农药中间体

苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称，苦味胺可通过苦味酸和尿素（摩尔比1:3）在173℃@36hr 条件下合成得到，但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前，文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会，在微反应器中，极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间，在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物，对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线（scheme2）。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化，分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量（Table1）：Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果，选择硝酸用量2.5e.q.，温度80℃，停留时间2.5min，此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产，15min可以得到6.27gTNAN，相当于25g/hr的产量，分离收率90%，纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比，釜式75min仅能达到25%收率，而连续流2.5min就可以达到90%的收率（Table2）：Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化，NH3 用量5.e.q.，温度70℃，停留时间30s，苦味胺纯度100%（Table3）：Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备（10ml盘管）自身参数的限制，选择了60℃和1min的停留时间，15分钟可以拿到6.68g产品，相当于26g/hr的产能，纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结：&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺，产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和，可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028 Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心： 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台；提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等，实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求，欢迎联系我们！

欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号，点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中，2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段，化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求迅速增加。项目团队认识到，该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势，从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中，安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段，流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1）溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，可以将反应体系中的物质完全溶解，并得到了很高的转化率。而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2）工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠，如果过早加入叠氮化钠，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h，完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1）间歇式工艺缺陷间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2）对铜催化剂和配体的筛选研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被完全消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。3）停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发，在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积，避免固体叠氮化合物的分离，并确保精确控制反应参数，特别是反应温度和试剂的比例，改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后，连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门，仅对工艺进行了少量的修改，便用于制备千克规模的5b。参考文献：Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317

关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南的通知各有关单位：　　为贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》，满足我国科学研究对试剂需求日益增长的需要，科技部在认真总结前期工作的经验、成果并广泛征求各有关部门(单位)、地方对科研用试剂提出的需求的基础上，决定启动“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”。通过本项目的实施，将进一步完善产学研相结合的机制，在政府的引导下构建更加完善的科研用试剂产学研用联盟 发挥和提升我国科研用试剂的自主创新及产业化的能力，进一步推动我国科研用试剂行业的稳步发展，为科研提供更有力的支撑。　　为充分调动各方的积极性，促进科技资源优化配置，公平、公开、公正地选择课题承担单位，科技部对本项目的课题采取公开申报，择优委托的方式选择课题承担单位，现将项目课题申报指南发给你们，请按照指南要求，做好组织申报工作。　　联系人：王建伦 010-58881698　　　　　　wangjl@most.cn　　附件：“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南　　科技部科研条件与财务司　　二〇〇九年六月二十三日

在 BBC 纪录片《蓝色星球》第二季中，担任解说员的“世界自然纪录片之父”大卫爱登堡（David Attenborough）为了探究二氧化碳对海洋的危害，拜访了一位科学家。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）后者把稀释的酸倒向水中，结果贝壳开始“消失”。贝壳由碳酸钙构成，而酸会溶解它们。构成珊瑚礁的材质，和贝壳是一样的。科学家认为，在 21 世纪之前，珊瑚礁有可能会消失。背后的“罪魁祸首”便是二氧化碳，它们溶解在海水中会变成碳酸。空气中的二氧化碳越多，海水酸性就越强，“死去”的珊瑚礁就越多。有证据显示，燃烧矿物燃料是造成二氧化碳浓度上升的主要原因。因此，全球许多国家都在致力于碳中和。实现“双碳”目标（2030 年前碳达峰、2060 年前碳中和）是中国为应对全球气候变化做出的重大战略决策和庄严承诺，也是构建人类命运共同体和促进人与自然和谐共生的必然选择。其中的战略路径选择之一，是实现碳化工与碳利用产业结构重构，比如利用风能、水能、太阳能等可再生能源，将CO2电催化成为高附加值的化工产品和化学燃料。目前，在用于CO2还原反应的各类催化剂中，铜（Cu）基材料是最具潜力的催化剂，因为其能直接将CO2电催化还原为多种高碳氧和碳氢化合物。此外，人们还可通过调整铜催化剂的形貌、晶面、孔径、颗粒间距离、次表面原子和晶界等参数，来实现特定的催化反应活性和选择性。因此，在实际的电化学反应条件下，原位研究铜表面上CO2的电催化反应、及其反应中间体是非常重要的，这有助于我们更深入地了解 CO2电催化反应机理，并借此设计出更合理、高效的催化剂。尽管目前许多原位表征测试技术，比如表面增强拉曼光谱（SERS，Surface-Enhanced Raman Scattering）、表面增强红外吸收光谱（SEIRAS，Surface-enhanced infrared absorption spectroscopy）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR，Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared）、X射线吸收光谱、和X射线光电子光谱等，在研究CO2电催化还原反应中取得了快速的发展。但是，如何全面识别其众多表面反应中间体、理解其表面吸附物种之间的相互作用，仍然是一个巨大的挑战。基于此，南京工业大学材料化学工程国家重点实验室邵锋团队及其合作者针对上述挑战，结合运用电化学-壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱 （EC-SHINERS，electrochemical shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy）技术、以及从头算分子动力学（ab initio molecular dynamics，AIMD）模拟，对铜表面的一氧化碳电催化反应过程进行系统而深入的研究，首次用全光谱（40-4000cm-1）观测了多种关键反应中间体，指认了中间体的特征拉曼峰，提出了表面吸附物种相互作用机理，并通过同位素标记实验进一步获得证实。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）概括来说，本研究主要关注CO2电催化还原反应中间体和机理的基础研究，以期指导新型高效铜催化剂的设计与制备。▲图 | EC-SHINERS 技术示意图、（FDTD，Finite-difference Time-domain）以及 AIMD 模拟示意图（来源：PNAS）近日，相关论文以《原位光谱电化学探测铜单晶表面一氧化碳氧化还原过程》（In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces）为题，发表在 PNAS 上[1]。邵锋教授（南京工业大学）担任第一兼通讯作者，李景国博士（瑞典乌普萨拉大学）和兰晶岗博士（瑞士洛桑联邦理工大学）担任共同通讯作者。▲图 | 相关论文（来源：PNAS）邵锋表示：“（投稿期间）印象最深的一个插曲，是在我们的返回第一轮审稿意见大概两个月后，编辑给我发来邮件说其中的一个审稿人失去联系了，准备再重新找一个新的审稿人开启新一轮的审稿。”而当时正是俄乌冲突发生最激烈的时候，并且欧美也开始了各类制裁和限制俄国和俄裔人士的风潮。课题组担心其中之一的审稿人可能是俄国或俄裔科学家，因此，或多或少会受到了一点影响，也耽误了审稿的进程。“因此我们的论文从投稿到接收，确实经历耗时很久。虽然虚惊一场，好在最后还是得到了编辑的肯定，最终论文被接收了！”邵锋说。同时审稿人表示，论文的光谱实验部分非常令人兴奋，包含大量有价值的信息，对研究反应机理非常有帮助。此外，理论计算部分质量也很高，预测了各种可能中间体的特征振动图谱，并能与实验结果很好地吻合。其还称，这是一项非常扎实的工作，进行了大量的控制实验和对比实验，同时结合了 AIMD 计算，故论文的论证路线和数据分析令人信服。此外，审稿人也提出了非常重要的建议：即对于特征拉曼峰的归属指认，如何排除其他接近的拉曼峰的重叠与干扰？例如，课题组首次观测并指认了 1220 和 1370cm-1 处的拉曼峰，为 CO-CO 耦合后迅速夺取表面水分子的质子而形成的*HOCCOH 中间体的特征峰。然而，这些峰的位置与反应过程中共存的 *HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– 等表面中间体的拉曼峰十分接近。因此，该团队需要进行严格的对比实验，来排除可能的重叠与干扰。通过控制实验和理论计算相结合，课题组对这些中间体的特征拉曼峰进行了明确归属，并由此提出了相应的电催化反应机理和路径。研究中的第一步是对原位检测技术的选择。鉴于其具有明确的表面状态以及光电性质，铜单晶表面被用作电催化反应基底。常用的 SERS 技术很难应用于单晶界面研究，而基于红外的光谱技术又难以提供低波数范围（800cm-1 ）的电化学界面研究。而改进的 SHINERS 技术突破了这些瓶颈，可应用于铜单晶表面的全光谱电化学研究（40-4000cm-1 ），并表现出极高的表面检测灵敏度和重现性。该技术的主要特色在于利用的超薄、致密、惰性的壳层（2~3nm 厚的 SiO2 或 Al2O3）来隔绝金属纳米颗粒（Au 或 Ag 等）与被检测基底，由此避免纳米粒子上吸附的杂质分子、以及纳米粒子与基底间的电荷转移带来的干扰，从而提供更加真实、准确的拉曼检测信号。▲图 | 不同条件下的原位 EC-SHINERS 光谱图（来源：PNAS）第二步是理论模拟方法的选择。一般而言，基于密度泛函理论 （DFT，density functional theory） 的静态计算，并不适合电化学表面吸附物的振动谱图分析，这是因为溶剂和反应中间体之间的动态相互作用（如氢键），会强烈影响相关界面吸附物的振动模式。值得注意的是，基于 DFT 的 AIMD 计算可以顾及整个电化学界面，并以量子力学的形式来模拟每个时间步长下的界面电子结构和动力学，使得研究者们可以将理论模拟与真实电化学反应联系起来。在本研究中，该团队的 AIMD 计算明确考虑了非简谐振动模式、分子内/分子间的耦合以及溶剂的动力学，最终成功预测了表面反应中间体的振动态密度（VDOS，Vibrational Density of State），为模拟反应动力学提供了一个非常有前景的工具。▲图 | AIMD 模拟的不同反应中间体的振动图谱（来源：PNAS）第三步是反应中间体的识别。为深入了解一氧化碳在铜单晶表面的氧化还原反应过程，课题组将电化学 SHINES 技术与 AIMD 计算相结合，识别了众多共存的中间体及其竞争反应途径。例如，一氧化碳吸附、CO-CO 耦合、一氧化碳氧化和氢化反应，以及界面处的 Cu-Oad/Cu-OHad 等表面吸附物种，并通过对照实验和同位素标记实验进一步证实。期间，为获得准确的反应中间体指认，该团队尽可能以更广泛的角度，来考虑不同的反应路径的复杂性，其中包括：1. 不同反应电压（+0.2 至-0.8 V）；2. 不同反应氛围（CO 与 Ar 饱和溶液）；3. 不同反应阳离子（CsOH、KOH 与 LiOH）；4. 不同反应晶面（Cu(100）、（111）与（110）晶面5. 不同反应 pH 值（CsOH、CsHCO3 与 CsCl 溶液）；6. 不同同位素标记（13CO 与 D2O 溶液）；7. 不同中间体的稳定性（*OCCO、 *HOCCO, 和*HOCCOH物种）。8. 不同特征峰的重叠（*HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– ）等。值得注意的是，课题组的 AIMD 的计算还表明，溶剂水分子不太可能与铜表面吸附的一氧化碳形成氢键，这意味着 *CO 在较低的过电位下，难以直接从溶剂水分子里得到质子进而形成 *COH/*CHO。与此同时，之前文献报道的 *OCCO 和 *HOCCO 作为 C-C 耦合的关键中间体，它们在铜表面依旧拥有较高的反应活性而发生进一步的反应，最终形成 *HOCCOH 中间体。其中，吸附于铜表面的水分子可以作为质子源参与反应，同时还能留下 Cu-OHad 这一表面吸附物种。下一步，该团队计划开展基于新材料的 CO2捕获富集、催化转化与产物分离耦合的过程研究，以提高传统反应过程的资源和能源利用率为目标，助力“双碳”目标的高质量实现。参考资料：1.Shao, F., Wong, J. K., Low, Q. H., Iannuzzi, M., Li, J., & Lan, J. (2022). In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2118166119.

第69届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2012年11月7日至9日在厦门国际会展中心隆重举行。本届展览交易会的主题是“药品安全之源，品牌优质之选”，旨在关注药品安全,打造创新制药品牌，引领中国制药工业发展大势。 本次交易会吸引了大批国内外众多知名厂商参与。 北京创新通恒科技有限公司作为国内能提供工业化核酸药物合成仪及大型工业级制备纯化系统的企业，组织了公司精干技术人员和市场人员参加了本次交易会。创新通恒十多年来一直专注色谱产品领域的研发及生产，不断攻坚克难，满足客户不同需求。本届展览交易会上我公司展出的产品受到了广大参观者的关注和好评。 “因为专注，所以专业”创新通恒一定能为广大客户提供优质的产品和服务，为用户创造价值。 交易会开幕式 客商正在参观创新通恒展品 创新通恒市场人员与客商进行交流 创新通恒技术人员解答客商的问题

2017年3月23日到25日，第10届中国（长春）国际医药原料、中间体、包装设备展览会在长春国际会展中心顺利举办，德祥携手众多进口实验室仪器供应商在展会上亮相。 作为制药行业的展会，我司代理的德国Hettich离心机，德国Heidoph旋蒸、美国SP scientific、冻干机、德国Pharmatest等仪器作为代表参展，在展会期间，我们产品的质量和性能受到客户的高度认可，客户也对他们目前遇到的技术问题与我们工作人员进行沟通，我们的技术人员也一一给予了满意的答复。 德祥，作为进口实验室仪器的代理商，将一如既往为广大新老客户提供*的产品和完善的服务，欢迎来电咨询，了解更多资讯和产品详情！ 电话：4009-000-900

药物成品之前的都是中间体。根据产品特点及工艺情况，综合确定关键中间体，关键中间体需要制定质量标准，并检验控制。对于注射剂而言，关键中间体一般是指在配液罐中完成调配的药液。对于注射剂产品，一般会将性状、含量、pH值列为中间体检查项，参考成品的质量标准，将含量和pH值的限度收一收。但光是这样做就有些粗糙了，我们应该根据剂型的特点，产品的特点，有目的地设定中间体检查项，更好地做好产品的质量控制。一、性状对于无色溶液，一般简单地规定“无色澄明液体”即可。但对于有色溶液，特别是灭菌后颜色会加深的产品，建议中间体增加溶液颜色检查项。这样一旦成品颜色比正常情况要深，便于分析是配液工序还是灭菌工序发生的异常。有些冻干产品，随着药液储存时间的延长，溶液颜色也逐渐加深，而一旦冻干开始，颜色即不再变化。这类产品更应建立溶液颜色检查项，并以此检查项确定配液灌装工序的储存时限。基于中间体检查需要简单、快速的特点，一般对比色号即可，不建议使用溶液颜色测定仪。二、含量可以认为，制剂成品的含量控制限度即是药物可以在人体内起效的限度，低于这个限度，药效降低。而制定中间体含量标准的目的就是要保证含量在药品有效期内符合其质量标准。对于非常稳定的品种而言，假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，那么中间体含量限度定在95.0%-105.0%即可；假如成品的含量限度是95.0%-105.0%，中间体含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期内基本不会发生变化，中控范围只需能够包容检测方法产生的系统误差。对于储存期间含量逐渐下降的品种，中控含量限度除了要包容方法的误差外，还要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，含量在效期内预期降低6%，检测误差不会超过2%，则中控限度应定为98.0%-102.0%。对于冻干产品，由于其标示量和水针不同，影响产品含量的还包括装量。灌装机总是有精度误差的，因此在制定中控含量标准时，还应考虑这一因素。下面用一张图表示某冻干产品制定中控含量限度的思路。 对于其他特殊情况，如采用半透性包材包装的注射剂，也应根据其特点制定做相应的调整。此外，由于尚未灌装的药液不存在标示量这一概念，注射剂的中控含量采用浓度表示（如4.8-5.2mg/ml）较为规范。为了方便理解，企业可以在内部文件中注明浓度对应的百分比。如4.8-5.2mg/ml（96.0-104.0%）。三、pH值大多数的注射剂都对pH值非常敏感，一般不能将成品的pH值标准简单收紧作为中控pH值范围。如硫酸阿托品注射液，中国药典规定pH3.5-5.5，但pH低于4时水解速度明显下降；又如氨茶碱注射液，USP规定pH8.0-9.0，但事实上pH低于8.5原料根本无法溶解。因此，一般以药物最适的pH值范围作为中控范围，同时注意不要触及成品pH值的上下限。四、渗透压摩尔浓度因为渗透压的检测方法非常简单快捷，所以建议成品有渗透压检测项的也在中间体制定，有时投料出现偏差能及时发现。所有的输液产品都会规定渗透压检查项，水针品种用法中包含有静脉推注给药方式的要进行渗透压检测。需要注意的是，有的产品，虽然给药方式是静脉推注，但并不等渗。如地西泮注射液和托拉塞米注射液，限于API溶解性或稳定性的原因，处方中加入了较大量的有机溶剂，形成高渗溶液。这类产品建议也增加渗透压检查项，对产品质量形成更有效的控制。五、有关物质一般终端灭菌的注射剂不需在中间体进行有关物质检测。对于极不稳定的某些产品，如易水解的冻干制剂，可在中控中加有关物质项。并以此验证配液和灌装的试产。六、抗氧剂按照要求，制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂的含量测试，以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中，能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 依据上述理念，亚硫酸盐这类属于还原剂的抗氧剂的含量还是非常有必要定在中控标准中的，因为配液及药液在配液罐放置过程中，亚硫酸盐即在被消耗。而依地酸二钠的含量不会发生变化，因此无需进行控制。EMA在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》（Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product）中也指出抗氧剂应提供药品生产过程中的控制方法，但不适用于增效剂，如依地酸二钠。七、微生物负载对于注射剂的微生物负载，国内的GMP有很明确的规定，即：对于除菌过滤前非最终灭菌产品微生物的限度标准一般为：10CFU/100ml对于最终灭菌的无菌产品微生物的限度标准一般为：100CFU/100ml但对于微生物负载的取样位置，各企业却有不同的做法。有的企业会在配液罐中取，有的企业会在药液过0.45μm滤芯后取。后一种做法的依据是：GMP中规定最后一步除菌过滤前，料液的微生物含量应不大于 10CFU/100ml。但其实这样做是有些违背GMP理念的。在欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中，有如下描述：In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.翻译如下：大多数情况下不超过10 CFU/100 ml（TAMC）的限度对于生物负载测试是可接受的。如果仅作为预防措施添加预过滤器而不是因为未过滤溶液具有更高的生物负载，则此限度也适用于预过滤器，并且从GMP的角度强烈推荐。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料，则预过滤前的生物负载限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在这种情况下，应该证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到不超过10CFU/100ml的生物负载。生物负载应在100ml的样品中进行测试，以确保该方法的灵敏度。其他在特定浓度控制生物负载的测试方案应该是合理的。 显然，欧盟是建议在配液罐中取样进行微生物负载检测的。GMP的一个核心理念即是“可控”。要知道即使药液微生物负载很大了，经过预过滤滤芯后也会有几个数量级的下降。数据虽然好看了，但焉知预过滤前未知的微生物负载会不会导致细菌内毒素的失控？有的营养性药物，浓度大，确实适合微生物生长，但如果确知微生物的种类，在可控的前提下进行预过滤，是可以接受的。八、细菌内毒素建议在配液罐中取药液进行检测，与中控含量检测同步进行。九、可见异物、不溶性微粒这两个检查项可以取药液过滤后的样品，取滤芯后或灌装初始样品，各企业可以按照自己的习惯进行管理。不溶性微粒的中控标准制定必然是1ml药液含有多少微粒，而制剂成品的标准是每支样品中含有多少微粒。应注意换算关系，确保中控标准严于成品标准。

德国新帕泰克公司将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会（62nd API）! 德国新帕泰克公司将参加于2009年05月12-14日在西安曲江国际会展中心（西安市雁展路1号）举办的&ldquo 第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会&rdquo ，The 62nd API China 2009 Xi&rsquo an。 公司展位号B1309，届时公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS 和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！期待与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场提供样品粒度检测。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

公司将参加于2008年11月05-07日在苏州国际博览中心(苏州工业园区现代大道博览广场.)举办的“第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会 The 61st API CHINA&INTERPHEX CHINA”。 公司展位号3A522，公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！ 随着对原料药出口要求的不断提高，粒径分布已经成为原料药出口过程中一个很关键的参数指标。德国新帕泰克专注于医药行业的粒度检测需要，在全球尤其欧美拥有大量的医药客户，专利的干法激光粒度仪HELOS/RODOS能为您提供快速、方便的原料药粒度检测技术，功能强大，完全符合FDA的各项要求! 届时中国区首席代表耿建芳博士等将与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场测试样品。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

在初夏的美丽羊城-广州，丹东百特携百特激光粒度仪Bettersizer 2600，纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，智能粉体特性仪 BT-1001，图像颗粒分析仪BT-1600参加了为期三天的第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会。此次展会吸引了生物制药行业上下游众多企业，同时丹东百特也为制药行业提供了全方位的颗粒检测解决方案。会议开展于广交会展馆，拥有9.2、9.3、10.2、10.3、11.2五个展区，分别展示了制药设备、干燥设备、包装设备、检测设备及原料药和辅药材料，吸引了数以万计的观众前来交流学习。期间，到访百特展位的观众络绎不绝，对于粒度检测比较陌生的观众，百特销售经理从激光粒度仪的原理、测试方法、报告解读以及售后保养等方面为每位观众进行详细全面的介绍。对于前来交流的的老客户，百特销售经理更是细心的询问仪器目前的使用状态是否良好，若出现疑问，销售经理和工程师在现场立刻解决问题，保证每位客户在百特展台的交流都有所收获。耐心的仪器讲解、一丝不苟的做事态度赢得了每一位观众的好评。针对生物制药行业，丹东百特深入研究行业标准，产品均符合ISO13320-2016，21CFR Part 11等制药标准及审计追踪。对于药物颗粒检测，Bettersizer 2600 同时可以具备干湿法分散器及微量耐腐蚀样品池进样方式。正反傅里叶光路设计使得粒度检测范围达到0.02μm-2600μm，重复性和准确性都能达到国际水平。对于纳米颗粒检测，例如蛋白质、脂质体、纳米悬浮液，丹东百特研发的第四代纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，采用高性能APD和准确的温控系统能够准确测量颗粒的粒度和电位变化。BT-1600图像颗粒分析仪是颗粒检测的眼睛，它能够拍摄到清晰的颗粒照片并通过百特自主研发的高速率分析软件进行颗粒的多项指标分析，例如：长径比、圆形度、单体颗粒和颗粒群等。智能粉体特性仪能够测量粉末的14项粉体特性指标，能够充分表征粉末的物理特性。丹东百特仪器有限公司秉着“诚信经营，以客户为本”的经营方针，为广大制药用户提供全方位的颗粒检测方案，展会还在进行中，百特团队在广交会展馆9.2A06展位期待着您的光临。

p　　strong仪器信息网讯/strong 2019年5月8-10日，制药及制药设备行业盛会——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会（以下简称“API China”）在杭州国际博览中心盛大召开。1200余家医药原料、辅料配料、医药包装、制药设备及检测仪器企业参展，超过5万名全球药品、保健品与化妆品领域专注研发与生产的精英人士汇聚于此，共同分享大健康产业蓬勃发展带来的巨大市场机遇，探讨中国制药行业未来的发展，为观众打造一场规模盛大、产业链齐全的制药工业展会。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/698835a3-34ce-4bb4-8460-709d2db1275e.jpg" title="观众入场.JPG" alt="观众入场.JPG"//pp style="text-align: center "观众入场/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/2c545a59-36c3-426c-b0df-73dbb1c52986.jpg" title="现场.JPG" alt="现场.JPG"//pp style="text-align: center "展馆内景/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9decb2af-c7d2-4017-af58-cef6551293c9.jpg" title="现场3.JPG" alt="现场3.JPG"//pp style="text-align: center "展馆外景/pp　　API China是中国制药领域规模较大、历史悠久的展会，也是海内外数万家药品与保健品生产企业采购原料药、中间体、药用辅料、医药包材、制药设备的“一站式”的平台。展会当天，穿梭于各展馆之中，可以看到现场人头攒动，展商和参展观众热情高涨，气氛十分热烈。/pp　　除了展览之外，本次展会还给展商以及参展观众提供了一个与前沿技术接触、和专家学者交流的机会。当一致性评价、两票制、智能化、信息化、自动化等政策和趋势向制药工业袭来时，很多企业或许无法采取及时有效的应对措施。本次展会特针对于国内各种制药“新政”举办了三十余场高质量会议论坛，邀请了来自NMPA、CDE、核查中心、中检院、药典委、省市药检所等相关政府部门领导及国内外优秀的制药企业、CRO公司、原辅料企业的百余位嘉宾，为制药行业同仁带来最务实的分析、指导和建议。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/0578332c-f636-4dea-9904-fa05e4eea44c.jpg" title="高峰论坛.JPG" alt="高峰论坛.JPG"//pp style="text-align: center "2019中欧医药产业发展论坛/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1d8d1384-9206-4814-933b-a12bdf29abec.jpg" title="仪器论坛.JPG" alt="仪器论坛.JPG"//pp style="text-align: center "“工欲善其事，必先利其器——论现代仪器技术在药品研发与质控中的应用”论坛/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9d0fe1b5-8f42-471c-b061-58bc2cb1a55e.jpg" title="一致性.JPG" alt="一致性.JPG"//pp style="text-align: center "API China 巡回交流会（杭州）注射剂一致性评价技术和法规研讨会/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong部分实验室仪器设备参展商：/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/909e4ccd-dc69-4316-8f16-ecff5fd194b3.jpg" title="永合创新.JPG" alt="永合创新.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong永合创信/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5699fd34-8a39-4c8e-81af-46217216bedf.jpg" title="永岐实验.JPG" alt="永岐实验.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong永生仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/3a5e374c-939a-438e-a34e-dd221ea99dbe.jpg" title="苏盈仪器.JPG" alt="苏盈仪器.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong苏盈仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d1685a44-34c3-4c55-ae7f-ce4241547797.jpg" title="真理光学.JPG" alt="真理光学.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong真理光学/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/799f973d-70ba-472e-a4b9-dc1404612bc7.jpg" title="长城.JPG" alt="长城.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong郑州长城/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83938542-3488-4bf2-a322-ed06e4bf6966.jpg" title="岩征仪器.JPG" alt="岩征仪器.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong岩征仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/26c575da-30bd-4fde-8bb4-c9015961288f.jpg" title="马尔文.JPG" alt="马尔文.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong马尔文帕纳科/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/586bb406-01bb-4eb8-bbe5-e22b1d368003.jpg" title="庚yu .JPG" alt="庚yu .JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong庚雨仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/aa61d815-7eea-43ce-a924-b7253669736f.jpg" title="欧世盛.JPG" alt="欧世盛.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong欧世盛/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9a4de8d0-be36-4822-8d7b-65df63b0dea2.jpg" title="上海雅称.JPG" alt="上海雅称.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong上海雅程/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7c223040-8f13-45a6-8af4-f80178701006.jpg" title="仪器信息网.JPG" alt="仪器信息网.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong仪器信息网/strong/span/ppbr//p

一 、背景介绍粮食生产离不开农药，就像人民健康离不开医药一样。有人说药品可以用生物制药的方式获得，农药也可以。可惜，生物制药在医药和农药中只占很小一部分，大多数的医药和农药还是小分子药物，主要靠化学合成的方法获得。创新农药制备方式，把化学合成变得简单、高效、绿色可持续是广大农药人共同的目标。今天，我们就以一些小分子农药的结构着手，看看哪些过程的创新能重塑农药的新形象。二、农药小分子结构分析从这些农药产品的结构中不难发现，它们都是由多个反应单元组成。这些反应包含了很多危险反应类型，例如硝化、加氢、重氮化、氧化、卤化、磺化等等。由于这些危险反应的强放热、不稳定、低收率、三废多、难放大等特点，让安全监管部门和环保人士充满敬畏。三、连续流可行性方案微通道连续流技术的出现，在某种程度上为这些危化反应提供了很好的解决方案。连续流的应用日益增多，以烷基苯的一系列衍生反应为例，其中烷基苯硝化、再加氢、接着重氮化，三步反应都有着极高的可行性，康宁反应器已经成功进行了工业化生产。烷基苯的磺化、卤化、烷基化以及衍生物的氧化，用连续流方式也是可行的。四、农药产品中危化反应案例分享1. 麦草畏中间体在传统釜式工艺中，关键二硝杂质含量高，影响产品质量。为了控制二硝，釜式工艺滴加混酸时间很长，导致产能不高，设备多，生产失控风险比较高。采用微通道连续流工艺，可以很好地解决釜式工艺的难题。关键二硝杂质含量比釜式工艺降低很多，失控风险降低；工厂设备占地减少90%，过程自动化控制，提高了亩均效益，实现了安全生产。2. 虱螨脲虱螨脲及其关键中间体合成中，有一步是苯环上硝基的加氢还原。对于苯硝基加氢还原反应，微通道反应器可以提供强效传质，降低反应压力，提高反应速度。微通道反应器较短的反应接触时间，可以提高催化剂钯碳Pd/C的套用率，减少脱氯和水解等杂质。从上表中可以看出，催化剂套用八次，产品收率、纯度都保持稳定。同时，该过程很好地控制了杂质和脱氯的含量。参考文献：CN108191613 《农药合成与技术》ISBN:978-7-122-21298-6 在对农药产品剖析后发现，微反应连续流技术适用于农药中间体的生产：- 康宁反应器优良的传质和换热，使得反应体系温度稳定、不产生热点；- 在保证原料转化的情况下，微反应连续流技术提高了该产品的收率；- 微通道反应器反应体积小、持液量低、传质传热效果好，确保了反应过程的安全性；- 康宁可以帮助新用户或现有用户进行工艺优化，提供工艺包开发服务。

微反应技术作为二十一世纪的一项颠覆性合成技术，在农药原药合成中的应用越来越广泛，今天就给大家介绍几个实用的案例。案例一：异丁草胺的连续合成异丁草胺(24353-58-0)的适用作物：玉米、马铃薯、甜菜、花生、大豆等。防治对象：一年生禾本科杂草和多种阔叶杂草，对稗草、马唐、狗尾草、稷属效果好。 使用传统反应釜合成异丁草胺，反应的时间比较长，而且物料的投加的摩尔当量比较大，工艺不环保，而采用微通道反应器，可以有效地避免这些缺陷，得到很好的结果。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比：使用连续流反应器之后，可以采用一锅法对该反应进行反应，中间体不需要进行后处理就可以进行下一步，有效降低了后处理的难度；传统釜式需要使用6倍当量的碱，极大增加了废水和废盐的量，不利于环境保护，而使用微通道反应器，只需要2.2当量，极大减少了废碱的量；收率大幅度提升，两步总收率达到95%，含量达到96%； 使用微通道停留时间短、混合好、无反混，在反应中氯乙酰氯分解的比较少。分解少了之后，产生的盐酸少了，碱的用量可以大幅度减低。原料的摩尔当量，包括碱和氯乙酰氯都可以降低，极大提升了反应的竞争力； 参考文献：CN104262188 A案例二：噁霉灵连续化合成 噁霉灵，是新一代新型农药杀菌剂，内吸性杀菌剂、土壤消毒剂。绿色、环保、低毒、无公害产品，适合作物果树、蔬菜、小麦、棉花、水稻、豆类、瓜类等。属新型抗重茬产品。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比：相较于传统的反应釜，连续流反应器依靠精准的控温、良好的换热和混合效率，不仅可以提高反应的效率，还能减少废液的排放，最重要的是可以保证安全。改成全连续合成后，产品收率由68%提高到86%，而主要副产物由22%减低到4%，且连续流工艺容易进行工业放大。参考文献：DOI10.1021 / acs.oprd.9b00047案例三：唑草胺关键中间体唑草胺是一个禾本科杂草除草剂，对稗草、异性莎草和其他一年生杂草药效尤佳。它可以与其他除草剂复配，作为一次性除草剂用于水稻田；其单剂主要用于草坪除草。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比：研究结果显示，在两步连续的情况下，总反应停留时间为50秒，反应温度分别为10°C和25°C，反应收率可达85%，产物纯度98%。连续流工艺和釜式工艺相比，不仅提高了转化率、缩短了反应时间和产品的纯度也有所提高，而且很好地避免了副反应的产生，更重要的是大大提高了工艺的安全性。参考文献：DOI 10.1021/acs.oprd.8b00362案例四：杀虫剂和杀菌剂苯并噁唑-3-酮杀虫剂和杀菌剂苯并噁唑-3-酮化合物是结构新颖的杂环化合物，具有抗真菌活性，近年来开始受到了人们的广泛关注，在医药方面得到了广泛的应用。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比硝化结果：氢化结果：环化结果：使用连续流反应器收率得到大幅度的提升，三步的总收率从67%提升至83%，具有极大的经济效益。该工艺可以做成全连续，不仅反应可以连续，而且后处理也可以连续，极大节省了人工成本；康宁经销的Zaiput高效液液分离器不但可以用来连续萃取，还可以用来置换溶剂进行下一步的反应。该工艺过程中涉及有危险的硝化工艺、催化加氢工艺，尤其是硝化反应会生成不稳定的二硝基化合物，在传统间歇生产工艺中，存在较大的安全隐患。使用连续流技术之后，从根本上降低了安全风险，使整个过程连续化。连续流工艺中，原料现制现用，解决了不稳定中间体储存和运输问题。工艺中可以降低原料消耗，并提高产品质量。参考文献：DOI:10.1021 / acs. oprd. 6b00409

作者：姜书凯 浙江省农药工业协会 2016年10月8～11日，浙江省农药工业协会由24个会员单位的33位董事长（总经理或副总等）组成的赴山东考察团，在王伟理事长的带领下，到山东省农药行业考察学习。这是我协会距2004年第一次到山东省考察学习12年之后，再次赴山东省向同行取经。本次活动在山东省农药工业协会的大力支持、张昊秘书长和侯常青副秘书长陪同下，到山东中农联合生物科技股份有限公司（简称“中农联合”）、山东滨农科技有限公司（简称“滨农科技”）、山东绿霸化工股份有限公司（简称“山东绿霸”）、海利尔药业股份有限公司（简称“海利尔药业”）等4家一流的农药企业以及山东省农药检定所实地参观交流。 10月8日下午，考察团全体团员在山东泰安市集中，由山东省农药工业协会名誉理事长、中农联合许辉总经理宴请了浙江考察团。10月9日上午，到范镇中农联合参观学习。中农联合隶属中农集团，公司主要原药产品有啶虫脒、吡虫啉、哒螨灵、霜霉威盐酸盐、噻虫啉、联苯菊酯、唑螨酯、腈菌唑、乙霉威等原药、农化中间体及百余种农药制剂，目前已建立了全球最大的新烟碱类杀虫剂和重要的杂环类杀螨剂生产基地，在2015年中国农药百强榜上排名第35位，农药收入10.33亿元。公司占地2,000亩，其中原药生产占地300余亩，制剂加工生产占地400余亩，还有1,300亩土地还在规划建设之中。其制剂加工区有大片的绿化区和大片的水域，湖中放养鸭子，湖边建有亭子，环境十分优美，达到了花园式企业的标准。粉剂加工车间设备先进，粉碎采用日本技术，计量采用德国技术，包装设备全封闭，已经完全消除了粉尘和气味，达到了国内一流水平。在绿树丛中还建有大型温室，培养了各种作物，供药效试验用。 中农联合的研发中心建在济南，仪器设备非常先进，令我们大开眼界。尤其是安全工程实验室花费了1,000多万元配备了从英国赫尔公司进口的“快速筛选量热仪（Tsu）”、“绝热加速量热仪（Phi-TECI）”、“全自动等温反应量热仪（Simular）”；从瑞士梅特勒-特利托公司进口的“差视扫描量热仪（DSC）”；从美国康宁公司进口的“G1微通道反应器”等一批先进仪器设备。应用这批仪器可以测出放热反应的温度突变起始点；反应失控的压力突变起始点；放热的最高温度和最大压力；能够获得放热反应的放热总量；放热反应的起始点；全过程温度和压力的变化；可以提高收率、减少杂质、优化反应时间，测量反应所释放的总能量，评估反应的危险性，使反应过程优化和安全。可以致力于“连续流”化学合成反应工艺方面的研究和开发，传质效率是普通反应釜的10～100倍，单位面积的换热效率是普通釜式反应釜的1,000倍以上，可以精确控制反应的温度；可以实现-60～+230℃温度范围内，压力小于18 bar的合成反应；实现大部分液液非均相及气液相条件下的反应，也可用于气液固三相反应；可以安全合成危险性物质，平稳控制强放热反应；可以在一个反应器中实现多步合成；研究出的工艺条件，可在大规模生产设备上无缝放大，同时确保反应安全性。 由于引进了这批仪器设备，使中农联合的科技人员在研发中如虎添翼，加快了研发新农药的进程，而且大大增加了试验的安全性，对公司今后的快速发展将起到至关重要的作用。 10月9日中午，山东省农药工业协会在济南宴请了考察团。下午考察团参观了山东省农药检定所，杨理健所长还与考察团进行了座谈。 10月9日傍晚，考察团赶赴滨州，山东省农药工业协会理事长、滨农科技董事长黄延昌宴请了考察团。滨农科技是我国最大的选择性除草剂生产企业，国内除草剂制剂市场占有率第一。公司现拥有除草剂、杀虫剂、杀菌剂三大类农药产品，能够合成农药原药30余个，加工制剂产品100多个，公司的酰胺类、三嗪类、二硝基苯胺类、有机磷类、苯氧羧酸类除草剂原药均已规模化和系列化生产，年合成能力在9万吨以上。滨农科技在2015年中国农药百强榜上排名第9位，农药收入23.72亿元，出口农药产品9亿多元人民币。 10月10日上午，参观滨农科技的主厂区，进厂区前，考察团在录像室观看了安全培训录像，接受了5分钟的安全教育。该主厂区占地面积1,000亩（另有副厂区600亩），由于厂区大、时间紧，考察团在企业陪同人员的讲解下，乘坐大巴绕行了整个厂区，实地参观了智能生测温室、检测中心，并在检测中心会议室进行了座谈交流。 10月10日中午，参观团抵达潍坊，山东绿霸董事长赵焱宴请了大家。山东绿霸是全球主要的吡啶生产企业之一，已形成吡啶—吡啶类中间体—农药原药—农药制剂的全产业生产链，老厂区吡啶产能18,000吨，农业部农药检定所登记在册的农药产品140多个，在2015年中国农药百强榜上排名第32位，农药收入12.89亿元。下午，考察团在赵焱董事长的陪同下，参观了山东绿霸新厂区。新厂区占地720亩，已经建成24,000吨/年吡啶项目（实际产能达30,000吨/年），生产工艺采用国际最先进的技术，物料在不锈钢反应釜反应完毕后，进入13个精馏塔进行分离提纯，吡啶质量可达99.99%。5,000立方米厌氧生化处理罐3个，焚烧炉投资3,000万元，日处理6,000立方米废气，消除了“三废”对环境的影响。正在建43,000吨/年的氯化吡啶装置，用33个精馏塔进行分离提纯。新厂区还准备建设20,000吨/年草铵膦项目。新厂区三大项目全部采用DCS控制，整个厂区工作人员将不超过200人。新厂区总投资预计为13亿～15亿元。 10月10日傍晚，考察团抵达青岛，海利尔药业总裁葛家成宴请了考察团。海利尔药业在青岛城阳、莱西姜山、潍坊滨海拥有3个大型生产基地，主要生产嘧菌酯、苯醚甲环唑、啶虫脒、呋虫胺、噻虫胺、噻虫嗪、吡虫啉、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、氟虫腈、烯啶虫胺等原药，在2015年中国农药百强榜上排名第37位，农药收入10.16亿元。10月11日上午，由海利尔药业制剂研究所所长司国栋陪同考察团到海利尔药业研发中心参观，研发大楼内有检测中心、制剂研发中心、原药研发中心及生测中心。生测中心内智能养虫室（饲养22种虫）、真菌培养室、人工气候箱、生测药效喷雾塔、盆栽试验精准喷雾等设备一应俱全，对新农药产品的研发起了极大的支撑作用。 浙江省农药工业协会二赴山东省同行考察学习时间短，但安排紧凑，到山东省最好的一批农药企业去取经，团员们都感到收获很大。 首先，大家感慨山东省地方政府对农药行业的全力支持，从我们考察的企业厂区占地面积动辄上千亩，便可以看出山东省地方政府的态度，相比之下，浙江省对本省的农药企业采取了限制政策，使我省农药企业被迫外迁，到苏北、山东、安徽、江西等省建厂；温州市甚至准备把当地农药企业赶尽杀绝，全部限期搬迁，温州市将没有农药企业的立足之地！ 其次，山东省农药企业发展理念超前，与12年前我协会首次到山东同行考察时，已经不可同日而语了！我们考察的4家企业，年农药收入全部在10亿元以上，滨农科技更是达到23亿以上；4家企业全部入选中国农药百强榜，并且排名均靠前。山东绿霸从农药上溯到中间体，其吡啶生产区大型的不锈钢罐、反应釜、精馏塔群，完全是石油化工企业的气势，传统小打小闹的农药企业的影子不复存在，对我们来说，有种令人震撼的感觉！ 三是，山东企业在科研投入上的大手笔，值得我们学习：中农联合花1,000多万元进口国外的先进仪器和设备，建立了“安全工程实验室”，从根本上改变了农药研发和放大中的安全风险，大大降低了事故发生的可能性，保证了科研人员的人身安全；同时使用先进的仪器设备，加快了开发新农药产品的进程，为企业进一步发展赢得了主动。 四是，注重环境保护，生化处理装置和焚烧炉已经普及，中农联合的粉剂加工采用了世界上最先进的设备，完全消除了粉尘，厂区已经建成花园式工厂；滨农科技诺大一个厂区，集中了30余个农药原药的生产，却闻不到农药气味，这也是山东省农药企业能得到地方政府大力支持的道理之一。 如果说2004年我们首次赴山东考察交流时，浙江省农药行业总体上还是超过山东的，那么这次赴山东考察，大家明显觉得浙江省农药行业已经大大落后于山东同行。根据王伟理事长的建议，我协会将于11月上旬组织一次研讨会，在研讨会上详细介绍山东省农药行业的发展情况，找出浙江省农药行业的不足之处，寻求我省农药行业如何发展的办法，这也是这次赴山东省考察所得到的成果之一。 AgroPages世界农化网独家稿件，转载请注明版权!在线阅读本文: http://cn.agropages.com/News/NewsDetail---12907.htm来源:Agropages.com网站:www.agropages.com联系:info@agropages.com关于AgroPages:AgroPages 是全球农化领域领先的网络媒体，我们为行业提供专业的市场调研，报告定制，媒体宣传，以及品牌推广等服务。

6月16日晚7点，由中国农药工业协会和康宁反应器技术有限公司联合举办的“绿色创新合成、分离技术在农药产业转型升级中的应用”技术交流会，将在中国农药工业协会官方微信公众号直播大厅举行。欢迎您关注“康宁反应器技术“公众号点击阅读原文了解详情并报名参会！背景硝磺草酮（通用名：mesotrione；商品名：Callisto）是先正达成功开发的HPPD抑制剂类除草剂中的领军产品。硝磺草酮结构式硝磺草酮的常规合成方法是1,3-环己二酮和2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯酯化后再重排反应制得。前人对该合成工艺做了很多优化工作，但大都是基于釜式基础上的改进。浙江工业大学的研究人员基于前人的研究基础上成功地开发了全连续酯化-重排合成硝磺草酮的工艺，并实现了丙酮氰醇的无害化处理，总收率为90.5% ，纯度 99% 。该工艺实现了多步安全连续化反应，提高了酯化反应速度（20s vs.釜式3h）和总收率（较釜式提高3.9%）。本文将为您简单介绍相关内容。研究过程一. 从反应机理出发，分解研究内容从下图的反应机理可以推测：初始物料1,3-环己二酮经历酯化、重排后得到最终产物。图1. 反应机理作者重现了釜式工艺，也验证并认可上述反应机理。基于此，研究人员分步研究了酯化反应和重排反应连续化的可行性。二. 溶剂研究前人研究的釜式工艺中，大多溶剂不能完全溶解反应物或中间体。为了避免由于体系存在固体堵塞反应通道，作者首先对溶剂做了优化，重点研究了烯醇酯在各种溶剂中的溶解度以及不同溶剂对重排反应的效果和影响。经研究发现烯醇酯在乙腈中的溶解较高，且乙腈条件下酯化和重排的分离产率较高，因此选择乙腈作为连续流反应溶剂。三. 酯化反应连续化研究1. 酯化反应阶段釜式工艺问题：不安全，反应放热剧烈，有安全风险；时间长，反应物未完全溶解在溶剂中，且需要缓慢加入三乙胺，反应时间长（3 h）；副反应，反应过程中产生不稳定中间体，易发生副反应；收率低，反应物转化率、收率较低。2. 连续流工艺，非常适合中间体不稳定的反应，具有以下优势：反应安全，传热效率提高，可以迅速移走反应过程中的热量，提高反应安全性；时间变短，精准控制物料，物料混合效率高，反应时间可大大缩短；减少副反应，可以精确控制反应温度，减少或消除副反应；收率提高，通过优化反应条件，使反应完全高效，提高收率。3. 连续酯化工艺流程图2.酯化连续流工艺如上图作者将2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯溶解在乙腈中配成一股物料，在乙腈中加入1,3- 环己二酮和三乙胺配成另外一股物料，进行预冷/预热后，通过一个三通混合，注入管式反应器。在水浴中进行延迟循环后，将反应液收集在 -20 °C 的预冷容器中，用过量的乙腈搅拌淬灭反应。作者优化了反应条件，发现在酯化反应中停留时间是影响收率的关键因素，时间过长产物发生副反应的可能性增大，三乙胺需要过量。最终确定了反应温度为20℃，反应时间20 s。分离收率99%，纯度98.6%。四. 重排反应连续流工艺的研究1. 重排反应阶段釜式工艺的主要问题是酯化反应产物烯醇酯易发生副反应，由于釜式工艺温度很难精准控制导致副反应的发生。2. 连续流工艺可以精确控制反应条件，最大程度上减少副反应的发生。并且其相对密封的反应体系也有助于解决当前工业生产中的毒性试剂接触性安全问题。3. 连续重排反应工艺流程图3.重排连续流工艺如上图作者将烯醇酯、乙腈溶液和乙腈、三乙胺、丙酮氰醇溶液，经过管道进行预冷/预热后，通过T形接头注入管式反应器。在水浴中经过延迟反应，将反应液收集到-20 °C 的预冷容器中，用过量的乙腈搅拌淬灭反应。作者同样做了条件的优化，该重排过程中反应温度对收率的影响较大，最终选择反应温度为25 °C，停留时间为252min，收率为91.3% ，纯度为99.3% 五. 全连续工艺图4.全连续流程如图4所示，为了充分发挥连续流动反应的技术优势，研究人员设计了全连续流动酯化重排制备硝磺草酮的工艺。由于丙酮氰醇有毒性，需要进行处理以降低对环境的影响。研究者参考文献选用次氯酸钠和丙酮氰醇反应。次氯酸钠溶液，经预冷/预热管道泵入带有反应混合物的管式反应器，40 °C下反应30min。酯化-重排和丙酮氰醇淬灭3步反应温度分别为20 °C、25 °C 和40 °C，停留时间分别为20s，252min，30min。表1.釜式工艺和连续流工艺对比综上采用连续流工艺发现：酯化反应时间和总反应时间显著减少。纯度和分离收率都有所提高。此外，还增加了丙酮氰醇的无害化处理。研究结果研究人员开发了一种连续合成硝磺草酮的新工艺；该方法提高了反应效率，减少了酯化后处理操作，降低了成本，减少了连续流工艺中重排副产物；此外，采用连续流工艺可以强化传热，避免操作人员过多接触丙酮氰醇，提高了工艺安全性；该工艺酯化收率为99% ，重排反应收率为91.3% ，纯度分别为98.6% 和99.3% 。酯化连续重排合成硝磺草酮的分离收率为90.5% ，纯度 99%。参考文献：Journal of Flow Chemistry 12, 197–205 (2022)编者语全连续合成一直是近几年农药先进工艺研究非常热门的话题，但是实现全连续的工业化生产的例子却凤毛麟角。康宁反应器无缝放大的特性有利于连续化生产的快速实现。同时连续化生产技术是一项综合的科学技术，离不开连续化合成、分离、提纯等生产工艺技术、PAT分析技术、专业技术培训等各个方面的进步与发展。更离不开企业在相关技术的投入与支持。为了让更多的农药企业了解连续合成工艺和分离技术的应用与进展，6月16日晚7点我们特邀浙江工业大学化学工程设计研究所所长姚克俭教授与康宁AFR项目经理周太炎先生，在线畅谈农药绿色工艺研究和自动化分离技术等话题！欢迎您点击阅读原文或拨打400-812-1766联系康宁反应器技术了解详情。

2021年是“十四五”规划的开局之年，对农药行业高质量发展意义重大。原料成本上涨，“货紧价升”的当下，提高生产效率和竞争力，实现低碳减排和环境友好已成为企业关注的焦点。康宁反应器技术有限公司将于11月30日19:30-21:00召开线上分享会，分享这些年，康宁在农药行业的应用经验和工业化成果。“能耗双控”形势下，农药企业如何高质绿色发展” - 连续流本质安全、高效绿色农药生产工艺开发及工业化应用！诚挚邀请您参加此次线上直播会议！会上我们不仅为您邀请了重磅嘉宾，准备了干货满满的技术内容，还为参会的伙伴们设置了抽奖活动，有惊喜礼品等您来拿！点击下方二维码或阅读原文报名会议！“能耗双控”形势下，农药企业如何高质绿色发展？—连续流本质安全、高效绿色农药生产工艺开发及工业化应用分享会！一、会议背景以微通道反应器为代表的连续流技术具有在线持液量少，传质传热效率高，参数控制精确，工艺稳定，自动化程度高等优势。可以使"危险反应"在安全高效的可控模式下运行。连续流技术可以帮助企业提高工艺开发速度及生产效率，实现从小试工艺到生产的无缝放大。二、会议内容康宁反应器技术有限公司特邀山东省化工研究院副院长岳涛博士及康宁农药行业连续流专家周太炎经理分享：连续流技术如何解决危险工艺中的问题，在硝化、氯化、磺化重氮化、加氢、过氧化等反应中有哪些应用实践； 连续流技术在实现多相反应、不稳定中间体“即产即用”、高粘度产物连续生成中有哪些优势；连续流技术在农药原药绿色低碳环保工艺开发中有什么新的进展； 微通道反应技术如何快速从小试放大到工业化生产的。三、直播会议详情主题“能耗双控”形势下，农药企业如何高质绿色发展？—连续流本质安全、高效绿色农药生产工艺开发及工业化应用分享会时间2021年11月30日19:30～21:00会议联系人 ：王女士 15000731347（微信同号）徐小姐 17807500079（微信同号）议程安排Arrangement19:30-20:10｜微通道反应器技术在农药行业中的应用分享｜周太炎 康宁反应器技术 工程技术开发经理20:10-20:40｜题目待定｜ 岳涛 博士 山东省化工研究院副院长20:40-21:00｜问题与答疑嘉宾介绍Speaker岳涛 博士中国科学院化学研究所理学博士，研究员，全国石油和化工行业优秀科技工作者、山东省首批试点培育青年科技人才团队负责人、济南专业技术拔尖人才，现任山东省化工研究院副院长。岳老师自参加工作以来，一直致力于精细化工产品绿色合成技术的产学研一体化研究。利用现代有机合成技术改造老旧工艺，突破制约精细化工产业发展的瓶颈，相关技术授权国家专利40余件，发表学术论文30余篇，主持或承担国家及省部级重点科技攻关项目近20项，获山东省科技进步一等奖一项，山东省专利二等奖一项，中国石油和化学工业联合会三等奖一项。周太炎2012年获得常州大学有机化学硕士学位。从事研发岗位工作9年，专注于工艺优化及放大生产, 有5年以上车间生产技术服务与管理经验。周太炎曾任职于江苏辉丰农化股份有限公司、连云港市华通化学有限公司、盐城励创生物科技有限责任公司等农药和精细化工企业。历任技术研发经理、技术总监等高级技术负责人职位。具有丰富的工艺开发及工业化项目经验。曾多次全权负责多个农药原药及精细化工中间体的项目落地，包括从小试、中试、生产基地的改造、设备选型、安装直到开车。 2018年加入康宁反应器技术有限公司后，他主要从事间歇工艺转连续流工艺评估和化学反应连续流工艺技术设计、开发、验证、工业化评估。已完成超过100个项目的技术评估，其中大部分根据评估结果应用连续流技术取得成功。已完成超过30个项目的连续流工艺包的开发，并完成交付，实现10个以上的工业化项目。

国家高技术研究发展计划（863计划）新材料技术领域“农药废水低排放技术开发”重点项目课题申请指南一、指南说明农药废水是非常典型的难降解有机废水，处理难度大，对生态环境的危害严重，已成为环保治理的重点和难点。研究开发农药废水低排放技术对于农药工业可持续发展具有十分重要的意义。本项目拟通过农药骨干品种清洁生产技术开发和废水预处理技术、深度处理技术以及综合治理集成技术开发，为农药行业实现清洁生产、减少废水排放提供技术支撑，提升农药行业废水处理技术水平，满足农药行业节能减排的迫切需求，为农药行业实现可持续发展奠定基础。本项目拟支持草甘膦、百草枯、菊酯类农药、阿维菌素、吡虫啉、氯代吡啶类除草剂、毒死蜱等骨干农药品种清洁生产与废水低排放技术开发。项目国拨经费控制数5000万元，执行期为2008年12月到2010年12月。二、指南内容课题一、草甘膦废水低排放及母液回收利用技术开发研究目标：针对草甘膦原药生产中存在的废水排放量大的问题，开发草甘膦及其重要中间体亚氨基二乙腈和双甘膦的清洁生产工艺及废水低排放成套技术，并在20000吨/年以上草甘膦原药生产装置上进行集成应用。主要研究内容：通过反应器、催化剂等的创新提高亚氨基二乙腈的反应收率，研究开发亚氨基二乙腈母液回收利用及废水处理技术；优化双甘膦合成工艺，脱除双甘膦废水中的盐和甲醛，实现双甘膦废水循环利用；开发草甘膦母液的无害化、减量化技术；集成草甘膦废水综合处理技术并应用于20000吨/年以上规模的原药生产装置。主要考核指标：(1) 草甘膦吨产品废水产生量减少50%，降低到11吨以下。(2) 草甘膦吨产品末端废水排放量减少80％，不高于18吨（COD≤100mg/l）。(3) 草甘膦吨产品COD排放量不高于1.8公斤。(4) 草甘膦吨产品废水处理成本降低40%，不高于500元。说明：本课题国拨经费控制数1150万元，配套经费与国拨经费的比例应不低于1：1。本课题牵头申请单位必须是国内草甘膦原药生产企业，鼓励产学研合作。课题二、百草枯废水资源化成套技术开发研究目标：开发百草枯清洁生产工艺和废水资源化成套技术，应用在2000吨/年以上原药生产装置上。主要研究内容：通过催化剂及工艺条件的优化提高百草枯反应总收率，分离回收废水中残量百草枯、氰根离子和氨，实现中水回用和残液高效焚烧处理。主要考核指标：(1) 百草枯吨产品工艺废水产生量减少50%，不大于3吨。(2) 废水中氰根离子去除率≥95%。(3) 焚烧炉排放尾气符合国家GB18484-2001《危险废弃物焚烧污染物控制标准》一级排放标准，处理每吨废水耗燃料油100kg以下，焚烧炉使用寿命不低于10年。(4) 百草枯吨产品废水处理成本降低50%，不高于1500元。说明：本课题国拨经费控制数1000万元，配套经费与国拨经费的比例应不低于1：1。本课题牵头申请单位必须是国内百草枯原药生产企业，鼓励产学研合作。课题三、菊酯类农药废水综合治理技术开发研究目标：开发菊酯类农药的清洁生产工艺和废水综合治理技术，并在3000吨/年以上菊酯类农药生产装置上获得应用。主要研究内容：优化菊酯类农药反应工艺，回收废水中的有效成分，有效集成活性污泥生物系统及其它废水深度处理技术，应用于3000吨/年以上菊酯类农药生产装置上。主要考核指标：(1) 菊酯类农药吨产品废水产生量减少50%，不高于20吨。(2) 菊酯类农药吨产品末端废水排放量减少95%，不高于20吨。(3) 菊酯类农药吨产品COD排放量减少95％，不高于2公斤。(4) 菊酯类农药吨产品废水处理成本降低20%，不高于2600元。(5) 回收中间体异戊烯醇生产废水中的醋酸钠，回收率大于90％。(6) 环化工艺产生的废水中N,N-二甲基乙酰胺（DMA）回收率大于80％，环化废水处理后DMA含量小于0.5％。说明：本课题国拨经费控制数800万元，配套经费与国拨经费的比例应不低于1：1。课题牵头申请单位必须是国内菊酯类农药原药生产企业，鼓励产学研合作。课题四、阿维菌素新工艺及废水低排放技术开发研究目标：针对阿维菌素生产废水排放量大的问题，提高阿维菌素发酵效价，开发阿维菌素废水的催化氧化预处理技术、废水深度处理及回用技术，在80吨/年以上原药生产装置上进行集成应用。主要研究内容：开发阿维菌素菌种基因改造、诱变育种以及多尺度发酵等创新技术，提高提取收率，开发废水双膜处理及回用技术，开发废渣成肥应用技术。主要考核指标：(1) 阿维菌素吨产品废水产生量减少50%，不高于400吨。(2) 阿维菌素吨产品末端废水排放量减少50％，不高于360吨。(3) 阿维菌素吨产品COD排放量减少80％，不高于30公斤。(4) 阿维菌素吨产品废水处理成本降低45%，不高于5300元。(5) 阿维菌素的平均效价达7000μg/ml。(6) 发酵废渣灭活后制备的有机肥料达到国家相关标准。说明：本课题国拨经费控制数500万元，配套经费与国拨经费的比例不低于1：1。课题牵头申请单位必须是国内阿维菌素原药生产企业，鼓励产学研合作。课题五、吡虫啉创新工艺研究与废水治理技术开发研究目标：针对吡虫啉原药生产废水排放量大的问题，开发吡虫啉创新生产工艺和废水综合处理技术，在5000吨/年以上原药生产装置上进行集成应用。主要研究内容：优化催化剂和反应工艺条件，提高反应总收率，综合回收利用废水中的二甲基甲酰胺（DMF），集成废水催化氧化预处理技术和双膜生物反应器等深度处理技术，应用于5000吨/年以上原药生产装置。主要考核指标： (1) 吡虫啉吨产品废水产生量减少65%，不高于10吨。 (2) 吡虫啉吨产品末端废水排放量减少85％，不高于100吨。 (3) 吡虫啉吨产品COD排放量减少85％，不高于10公斤。 (4) 吡虫啉吨产品废水处理成本降低55%，不高于1200元。 (5) DMF综合回收利用率80%以上。说明：本课题国拨经费控制数600万元，配套经费与国拨经费的比例应不低于1：1。课题牵头申请单位必须是国内吡虫啉原药生产企业，鼓励产学研合作。课题六、氯代吡啶类除草剂废水综合治理与低排放技术研究目标：开发氯代吡啶类除草剂的创新生产工艺和废水综合处理技术，在2000吨/年以上原药生产装置上集成应用。主要研究内容：开发专用催化剂，改变反应溶剂，提高反应总收率；研究开发废水物理—化学相结合的综合处理技术，开发高氨氮废水中氨的回收利用技术。主要考核指标：(1) 氯代吡啶类除草剂吨产品废水产生量减少60%，不高于12吨。(2) 氯代吡啶类除草剂吨产品末端废水排放量减少70%，不高于30吨。(3) 氯代吡啶类除草剂吨产品COD排放量减少80％，不高于3公斤。(4) 氯代吡啶类除草剂吨产品废水处理成本降低50%，不高于3000元。说明：本课题国拨经费控制数500万元，配套经费与国拨经费的比例应不低于1：1。要求企业和研究单位联合申请，课题牵头申请单位必须是国内氯代吡啶类除草剂生产企业。课题七、毒死蜱清洁生产与废水低排放技术开发研究目标：开发毒死蜱的清洁生产工艺及废水综合处理技术，集成应用于5000吨/年以上原药生产装置。主要研究内容：研究提高原子利用率的新合成方法和高效催化剂，提高毒死蜱及其中间体乙基氯化物、三氯吡啶酚钠的反应收率，开发副产物单质硫的回收利用技术、废水综合治理技术和废水回用技术。主要考核指标：(1) 毒死蜱吨产品废水产生量减少50%，不高于30吨。(2) 毒死蜱吨产品末端废水排放量减少50％，不高于30吨。(3) 毒死蜱吨产品COD排放量减少80％，不高于3公斤。(4) 毒死蜱吨产品废水处理成本降低60%，不高于900元。(5) 回收的单质硫含量大于95%。说明：本课题国拨经费控制数450万元，配套经费与国拨经费的比例应不低于1：1。要求企业和研究单位联合申请，课题牵头申请单位必须是国内毒死蜱原药生产企业。三、注意事项1、本项目申请者应根据申请指南的规定和要求，按研究课题进行申请。2、课题申请者应根据申请指南提出的研究课题、主要研究内容和研究目标、主要考核指标等要求，编写《国家高技术研究发展计划（863计划）项目课题申请书》。3、课题必须由法人（单位）提出申请，申请单位与协作单位不得超过5家，并确定申请课题的依托单位和课题负责人。4、课题依托单位应符合的基本条件：在中华人民共和国境内登记注册一年以上、过去两年内在申请和承担国家科技计划项目中没有不良信用记录的企事业法人单位，包括：大学、科研机构等事业法人；中方控股的企业法人。5、课题负责人应符合的基本条件：（1）具有中华人民共和国国籍；（2）年龄在55岁（含）以下（按指南发布之日计算）；（3）具有高级职称或已获得博士学位；（4）每年（含跨年度连续）离职或出国的时间不超过6个月；（5）过去三年内在申请和承担国家科技计划项目中没有不良信用记录。6、课题负责人及主要参加人员不得违反以下限项申请的规定：为保证科研人员能够高质量地开展研究工作，国家科技计划实行限制申请及承担课题数量规定。每人同期只能主持1项国家主要科技计划（包括863计划、973计划、支撑计划）课题，作为主要参加人员同期参与承担的国家主要科技计划课题数（含负责主持的课题数）不得超过2项。申请者应按照上述要求进行申请，且在同一批发布的申请指南中只能申请1项863计划课题或项目。7、申请者提出的申请经费不得高于申请指南规定的经费控制额，并应按照申请指南的要求提供相应的配套经费，否则不予受理。8、申请者要遵守科学道德，以严谨的科学作风和实事求是的科学精神填写项目申请书，保证项目申请书的真实性，避免出现夸大和不准确的内容。同时，不得将研究内容相同或者近似的项目进行重复申请。863计划对申请者在申报过程中进行信用记录，对于故意在课题申请中提供虚假资料、信息的，一经查实，记入信用档案，并对单位在两年内取消其申报863计划资格、对个人在三年内取消其申报863计划资格。9、申请程序和要求：课题申请采取网上集中申报。申报通过“国家科技计划项目申报中心”进行，网址为program.most.gov.cn。有关申请的程序、要求和其他注意事项详见《“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）申请指南》。10、课题申请受理的截止日期为2008年12月12日17时。11、咨询联系人及联系方式联系人： 卞曙光 010-88372105 蒋志君 010-68338919电子邮件： jeanbsg@htrdc.com 863计划新材料技术领域办公室　 　 二〇〇八年十月二十三日

2020年10月20日，中国农药工业协会剂型工程中心主任戴权教授、辽宁农药工业协会秘书长王忠清教授等制剂专家一行六人，来到丹东百特仪器有限公司参观指导，百特总经理董青云、销售总监丛丽华、研发总监范继来、总经理助理兼办公室主任张丽娟等陪同农药协会专家参观，并进行亲切友好的会谈。中国农药协会成立于1982年，现有会员548个，包括农药原药、中间体、助剂、包装材料、包装机械、加工机械、施药机械和检测仪器等。会员单位的产值、产量和销售额占全行业85%以上，是全国4A级协会。现在，我国农药生产能力和产量已居世界前列，不仅满足国内农业生产的需要，还是最大的农药出口国，为中国的粮食蔬菜水果等农产品连年丰收，为农民的增产增收提供了保证。近四十年间，中国农药工业协会为中国农药的协调发展和技术进步做出了重要贡献。丹东百特仪器有限公司是中国最大的粒度仪器制造企业，产品质量技术达到世界先进水平。百特激光粒度仪和图像粒度仪，在全国420多家农药厂、农药研究机构、农业大学中有580多台，是农药原药、油悬浮剂、水悬浮剂、可湿性粉剂、水分散粒剂等剂型的粒度检测与控制的主要仪器，为中国农药实现安全高效、绿色环保的目标做出了积极贡献。在丹东考察期间，戴权主任、王忠清秘书长以及其他制剂专家，在董青云总经理的陪同下参观了百特展示厅、研发中心、仪器制造车间、质检部、实验室等部门。专家们对百特公司整洁的环境、有序的制造和检验工序、有效的质量控制手段大加赞赏，对百特仪器对中国农药质量与技术进步所做的突出贡献给予积极评价。在参观过程中，专家们被百特在线激光粒度仪所吸引。戴主任详细询问了百特在线激光粒度仪的测试范围、工作方式、技术指标以及在惠州银农科技有限公司等农药企业的应用情况。董青云总经理和丛丽华销售总监详细介绍了技术性能、工作方式以及在农药领域的推广应用情况。戴主任表示在线激光粒度仪将是农药生产过程自动化、现代化的关键技术和设备，并对这种仪器在技术和应用上提出了宝贵的意见和建议。暂短的参观考察活动结束了。双方加深了了解，增加了互信，为今后更有效的合作奠定了基础。百特将按照农药制剂专家提出的意见和建议不断完善仪器，研究应用，为中国农药在技术上达到世界先进水平贡献力量。

个“助力农药产业安全升级、质效双增”——农药行业本质安全、连续自动化生产技术应用分享会2022年1月29日，中国农业农村部等8部门联合发布了《“十四五”全国农药产业发展规划》（以下简称《规划》）。该规划的发布引发了农药行业新一波转型升级热潮！处在变局中的农药人，您也许正面临如下挑战：国家安全和环保政策日趋严苛，必须改变生产方式或设备达到要求；落后的产线已不能满足现在的市场需求，需要进行工艺或生产技术升级；公司产品结构老化，需要尽快研发新品，更新换代，淘汰高毒、高风险的产品；竞争越来越激烈，需要将有市场潜力的新品以最快的速度实现生产，抢占市场；日益增长的土地、人员等成本投入，影响决策者对新建或扩建项目的决定。为了帮助您应对上述挑战，进一步推动先进工艺和生产技术在农药生产中的应用，帮助企业在变局和竞争中抢占先机，康宁反应器技术有限公司联合上海惠和化德生物科技有限公司，在中国国际贸易促进委员会的指导下，将于4月21日即今晚19:00-20:30在线上召开“助力农药产业安全升级、质效双增——农药行业本质安全、连续自动化生产技术应用分享会”。届时惠和化德创始人兼总经理马兵博士和康宁反应器技术项目经理周太炎先生将与大家一起在直播间分享以下主要议题：国内外农药发展趋势。农药原药和中间体的本质安全连续智能生产技术探讨。农药行业危险工艺改造、技术创新以及项目落地的挑战及策略。大量的农药产品连续化生产项目应用案例分享与解析。 现诚挚邀请您关注“康宁反应器技术"公众号或视频号报名直播！技术优势先进技术，助力发展以微通道反应器为代表的连续流生产技术具有在线持液量少、传质传热效率高、参数控制精确、工艺稳定、安全高效、自动化等优势。可以帮助企业提高工艺开发及生产效率、提升产品质量稳定性的同时降低成本。嘉宾介绍如果您错过了直播，可以关注“康宁反应器技术”公众号联系我们观看回放

《杂环类农药生产工业污染物排放标准》已经由环境保护部和国家质量监督检验检疫总局发布，将于2008年7月1日实施。此标准是我国第一个农药工业水污染物排放标准，其制定弥补了我国农药工业无行业型污染物排放标准的空白，对推动农药工业产业结构调整、促进技术进步具有重要作用。这一标准以杂环类农药工业清洁生产工艺及治理技术为依据，结合污染物的生态影响，规定了杂环类农药吡虫啉、三唑酮、多菌灵、百草枯、莠去津、氟虫腈原药生产过程中污染物排放的控制项目、排放限值，适用于杂环类农药吡虫啉、三唑酮、多菌灵、百草枯、莠去津、氟虫腈原药生产企业水污染物排放管理。日前，记者就这一标准的颁布实施采访了环境保护部科技标准司有关负责人。　　综合标准无法有效控制农业污染　　这位负责人介绍说，农药绝大部分是有毒物质，其中有些是剧毒物质，有些虽然急性毒性较低，但却具有慢性毒性或“三致”(致癌、致畸、致突变)效应，或具有环境激素效应。当前我国没有针对农药工业的排放标准，农药厂的“三废”排放只能遵守《大气污染物综合排放标准》和《污水综合排放标准》。由于是综合排放标准，就不可能针对各个行业的特点来制订。这就带来以下问题，首先，综合排放标准中的控制项目是针对一切排污单位，没有考虑到农药工业生产工艺特点及污染治理的实际状况，对有些标准值，即使企业采用了目前最好的处理技术仍然无法达到。这会造成两种情况:一种是企业为了达标而拼命稀释排放，另一种是企业索性不去治理，因为治理还是不达标。其次，综合排放标准未针对农药生产产生的农药中间体及最终产品的排放作出规定，而这些污染因子的毒性与危害性往往很大，如不加以控制，会对生态环境、食品安全和人体健康造成严重威胁。因此，有针对性地制订农药工业的污染物排放标准是十分必要的。农药工业污染物排放标准的制订，将在限制淘汰高污染及落后的生产工艺、促进低污染及先进的生产工艺及促使企业采用先进的污染治理措施方面发挥重要作用，从而使我国农药工业走上高效、低毒、低污染的发展轨道，这对于保护生态环境、保障人民的身体健康都具有十分重要的意义。　　控制水污染是关键　　这位负责人告诉记者，这次颁布的标准是农药工业污染物排放标准体系框架中的第一个。杂环类农药是指分子结构中含有杂环，归入不到其他9类农药中去的含杂环的农药。由于不同农药品种的结构不同，生产工艺流程不同，生产过程中排放的特征污染物就不同。如若不分农药品种，统一制定标准将不具有针对性。但农药品种很多，若对每一类农药中每一个品种都制订标准需要很长时间，这将无法满足当前我国环境保护管理工作的需要。因此，在每一类农药生产排放标准的制定中采取优先选择产量大或毒性高或对环境影响大的重点品种首先制订标准，目的就是将那些产量大、污染严重、对生态环境影响大的品种首先控制住，今后再不断进行补充与完善。根据这一原则，在杂环类农药中选择吡虫啉、氟虫腈、三唑酮、多菌灵、百草枯、莠去津6个农药品种首先制定标准。这6个品种中有杀虫剂(吡虫啉、氟虫腈)，有杀菌剂(三唑酮、多菌灵)，有除草剂(百草枯、莠去津)，都是目前国内大吨位、前景看好的农药品种，而且，在这些农药的生产过程中，如果不能很好地控制污染物排放，将会对环境造成严重影响。　　另一方面，在制定标准的过程中考虑到农药工业污染物排放的特点，水污染物排放是污染控制的关键所在，专家建议农药工业污染物排放标准以水污染物排放控制为重点，各类农药工业排放标准中的大气污染物排放控制部分，将集中制订一个农药工业大气污染物排放标准。因此，这一标准更名为《农药工业水污染物排放标准杂环类》　　创新之处:对生产过程提出了管理要求　　他着重介绍了本标准对杂环类农药(吡虫啉、三唑酮、多菌灵、百草枯、莠去津、氟虫腈)生产过程中水污染物排放限值作了规定。对个别农药(莠去津和氟虫腈)在车间(或处理装置污水排放口)设置了监控位置，规定了排放限值。对于新建企业和现有企业，规定了不同的标准值，新建企业严于现有企业，强调对新建企业的严格控制。　　同以往的标准不同的是，本标准除对污染物的排放限值做了规定外，对无法用具体的限值来要求的情况，如生产中对影响污水排放限值的生产过程提出了管理与操作方面的要求，促使企业加强自身的环境管理，防止污染的产生。需要注意的是，虽然这些规定不是以标准值的形式出现，但同样是标准的组成部分，与标准值具有同等的约束力，是企业必须遵守的，这点是本标准的创新之处。　　对标准的实施进行了规定　　这位负责人告诉记者，为了使标准能够切实地得到贯彻实施，本标准对标准的实施进行了规定，规定标准由县级以上人民政府环境保护行政主管部门负责监督实施。　　在任何时间、任何情况下，排污单位的排污行为均不得违反本标准的规定。环保部门在对排污单位进行监督性检查时，环保工作人员可以现场即时采样或监测的结果作为判定排污行为是否达标的依据。　　在发现企业耗水或排水量有异常变化的情况下，应核定企业的实际产品产量和排水量，按标准中的规定，换算水污染物基准水量排放浓度。当同一农药工业生产企业适用不同类别农药工业水污染物排放标准，且污水混合排放时，其水污染物排放浓度执行其中最严格的排放限值。

p　　农药工业作为精细化工行业的一个分支，排放的大气污染物多为有毒有害物质，除颗粒物，氯气、氯化氢等无机物外，还有种类繁多的挥发性有机物(VOCs)。/pp　　目前国内农药工业废气管理执行的是《大气污染物综合排放标准》(GB16297-1996)(以下简称大气综排)、《恶臭污染物排放标准》(GB 14554-93)(以下简称恶臭标准)。大气综排和恶臭标准面向所有排污单位，没有与农药生产工艺特点和污染治理情况相结合，行业针对性不强，涉及农药行业的有毒有害特征污染物控制指标较少，且两个标准制定年代较早，随着目前治理技术进步，污染物排放限值应适当加严。/pp　　日前，生态环境部办公厅对《农药工业大气污染物排放标准(征求意见稿)》征求意见，本标准为首次发布，规定了农药工业的大气污染物排放控制要求、监测和监督管理要求。/pp　　本标准适用于现有农药工业企业或生产设施的大气污染物排放管理，以及农药工业建设项目的环境影响评价、环境保护设施设计、竣工环境保护验收、排污许可证核发及其投产后的大气污染物排放管理，也适用于供农药生产的农药中间体企业及其生产设施的大气污染物排放管理。农药工业企业或生产设施排放的水污染物、恶臭物质、环境噪声适用相应的国家污染物排放标准，产生固体废物的鉴别、处理和处置适用相应的国家固体废物污染控制标准。/pp　　新建企业自2019 年1 月1 日起，现有企业自2020 年7 月1 日起，执行表1 规定的大气污染物排放限值及其他污染控制要求。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/114545e4-a846-42cb-abf7-ec9097f56355.jpg" title="1-1.jpg" alt="1-1.jpg"//pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/b370ecc4-f884-4d91-a291-fea56a6639be.jpg" title="1-2.jpg" alt="1-2.jpg"//pp　　重点地区的企业执行表2 规定的大气污染物特别排放限值及其他污染控制要求。执行的地域范围、时间，由国务院生态环境主管部门或省级人民政府规定。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/3ef3d93d-f654-4a1b-9fcc-2f2120cc2c4b.jpg" title="2-1.jpg" alt="2-1.jpg"//pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/82110d02-0a86-4586-95ab-d93f9d1d493a.jpg" title="2-2.jpg" alt="2-2.jpg"//pp　　VOCs 燃烧(焚烧、氧化)装置除满足表1、表2 的大气污染物排放要求外，还需对排放烟气中的二氧化硫、氮氧化物和二噁英类进行控制，达到表3 规定的限值。利用锅炉、工业炉窑、固废焚烧炉焚烧处理有机废气的，还应满足相应排放标准的控制要求。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/b6457fa8-dfc5-4996-864e-a7a5e290a569.jpg" title="3.jpg" alt="3.jpg"//pp　　企业厂区内VOCs 无组织排放监控点浓度限值应符合表4 规定。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/13a2868d-c03d-4740-8eba-6e5668d768d0.jpg" title="4.jpg" alt="4.jpg"//pp　　新建企业自2019 年1 月1 日起，现有企业自2020 年7 月1 日起，企业边界任何1 小时大气污染物平均浓度应符合表5 规定的限值。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/128b2816-2ae0-493d-be5a-5526030f2e3b.jpg" title="5.jpg" alt="5.jpg"//pp　　大气污染物的分析测定采用表6 中所列的方法标准。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/d830aeaa-eb8e-4ea3-a0ce-0dd19a8d82ea.jpg" title="6-1.jpg" alt="6-1.jpg"//pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/529c45d5-8066-4d1f-a8fd-e96800f2c78a.jpg" title="6-2.jpg" alt="6-2.jpg"//pp　　更多相关仪器请见专场》》》a href="https://www.instrument.com.cn/list/main/05.shtml" target="_blank" style="color: rgb(255, 0, 0) text-decoration: underline "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong环境监测仪器/strong/span/aspan style="color: rgb(255, 0, 0) "strong//strong/spana href="https://www.instrument.com.cn/list/sort/25.shtml" target="_blank" style="color: rgb(255, 0, 0) text-decoration: underline "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong气体检测仪/strong/span/a/p

近日，富勒姆洗瓶机顺利入驻山东中农联合生物科技股份有限公司，富勒姆洗瓶机凭借其优越的产品性能、强大的技术支持、完善的服务体系成功中标一台FL200P实验室洗瓶机。山东中农联合生物科技股份有限公司(简称中农联合)成立于2006年，是集研发、生产、销售于一体的现代化国家定点农药企业，隶属于中国农资集团。是专业从事农药中间体、原药、制剂产品的研发、生产和销售的全产业链农药生产企业，主要产品有吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺、哒螨灵等农药原药、中间体及杀虫剂、杀菌剂、除草剂产品。全自动玻璃器皿清洗机FL200P7.1寸LCD液晶触摸真彩显示屏，美观大方通用型1/4清洗架，随意调节 任意更换首创无缝焊接技术，杜绝细菌滋生安装调试、人员培训，设备已顺利验收并投入使用，为提升中心检测水平和器皿清洗效率提供了技术支撑和设备保障。

农药是重要的生产资料，广泛用于农业、林业、卫生等领域控制有害生物，为保障粮食安全、农产品质量安全、生态环境安全发挥重要作用。为推进农药产业高质量发展，农业农村部会同国家发展改革委、科技部、工业和信息化部、生态环境部、市场监管总局、国家粮食和物资储备局、国家林草局制定了《“十四五”全国农药产业发展规划》（以下简称《规划》），提出将建设一批农药创新工程中心、部级农药应用创新重点实验室；推动校企共建协同创新实验室（基地），提升我国农药产业原始创新、协同创新和集成创新能力；分区建设一批农药安全风险监测点，配套完善相关设施设备；全面推进农药标准体系建设，以农药评价、产品质量、安全使用、残留限量、环境风险为重点，加强技术标准研制。强化标准引领，鼓励行业协会制定团体标准，健全农药标准体系。《“十四五”全国农药产业发展规划》农药是重要的农业生产资料，广泛用于农业、林业、卫生等领域控制有害生物，为保障粮食安全、农产品质量安全、生态环境安全发挥重要作用。“十四五”时期，是全面推进乡村振兴、加快农业农村现代化的关键五年，是促进农药产业转型升级、实现农业高质量发展的重要五年。依据《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》《“十四五”推进农业农村现代化规划》，特制定本规划。第一章 规划背景第一节 发展现状经过70年的发展，我国农药产业从无到有、从小到大、从弱到强，取得了长足发展，已成为农药生产、使用、出口大国。“十三五”期间，我国农药产业发展成效显著，农药创制能力不断增强，产品结构明显优化，在保供给、保安全、保生态方面发挥了不可替代的作用。生产能力不断增强。经过多年的发展，逐步形成农药原药、制剂、中间体等全链条生产体系。2020年全国农药生产企业1705家，其中规模以上企业693家，全国农药总产量170.5万吨（折百，下同），产值近3000亿元，利税超过200亿元，从业人员100万余人。农药产品满足国内需求的同时，还出口到188个国家和地区，2020年出口量126.9万吨，出口额117亿美元。我国有11家企业进入全球农药行业20强，综合实力和国际竞争力逐步增强。品种产品结构逐步优化。2020年全国农药品种数量714个，比2010年增加97个。目前生产中使用的高毒剧毒化学农药（不含杀鼠剂）品种10个，比2010年减少13个，使用量占比由5%降到1%以下。截至2020年底，农药登记产品总数41885个，比2010年增加12688个。其中，登记的杀虫剂占比由53.2%降到43.5%，杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂由21.9%、21.1%和2.1%分别提高到26.0%、26.7%和2.8%。经营使用逐步规范。农药经营门店布局趋于合理，质量追溯体系初步建立，限用农药定点经营和购销台账管理全面推行。截至2020年底，全国农药经营单位32.5万家，其中23.3万家纳入农药监管信息平台。开展“双随机一公开”监督抽查，农药质量合格率逐年提高。“十三五”时期，农药抽检合格率由84.2%提高到96.2%。农药科学安全使用水平逐步提高，蔬菜水果茶叶等农产品农药残留抽检合格率稳定在97%以上。研发创新取得新进展。目前我国农药基本形成仿制与自主创新相结合的格局，改变了过去进口与仿制为主的局面。化学合成、生物发酵等新工艺、新技术取得突破，研发创制了毒氟磷、乙唑螨腈、环吡氟草酮、双唑草酮等50多种具有自主知识产权的新农药，现有的农药品种90%以上实现国产化。第二节 面临挑战“十四五”期间农业绿色发展、生态文明建设对农药产业发展提出了新要求，农药产业存在一些薄弱环节和明显短板，持续推进农药产业绿色高质量发展还面临着一些问题和挑战。生产企业小而散，淘汰落后产能任务重。我国农药企业多、规模小，产业集中度低，一半以上的企业没有进入化工园区，规模以下企业数量占60%，部分企业处于环保敏感区域。淘汰高污染高能耗产能任务重，部分企业从东部向中西部迁移，给当地生态环境带来不确定性风险。品种结构老化，更新换代任务重。现有登记农药品种中，登记使用15年以上的占70%左右，农药产品同质化严重、抗药性上升、药效降低、用药量增加，残留和环境风险加大，亟需加快农药更新换代，淘汰高毒高风险农药。创新能力薄弱，转型升级任务重。农药源头创新、核心工艺、关键中间体合成技术等与发达国家存在较大差距，农药创新投入不足，缺乏持续性的研发创新平台和机制，原始创新能力与农药生产大国地位不匹配。能耗双控、生态环境保护、安全生产等给农药产业发展提出了新要求，转型升级压力大。支撑能力不足，农药监管任务重。多年来农药行业管理人员队伍、设施设备等支撑能力不足，监管体制机制不顺。“十三五”期间建设了10个省级农药风险监测中心，与实际需求差距较大，多数省份和重点县缺乏必要的检验检测和信息化管理条件。第三节 发展机遇“十四五”时期，全面推进乡村振兴，加快农业农村现代化，农药产业在保障粮食等重要农产品有效供给和农业绿色发展的支撑作用越来越突出，任务越来越繁重。确保国家粮食安全需要农药稳定供给。“十四五”时期草地贪夜蛾、水稻“两迁”害虫、小麦条锈病和赤霉病等重大病虫害呈多发重发态势，防控任务重，需要持续稳定的农药生产供应。加之林草、卫生等领域需求增加，农药市场空间进一步扩大。绿色发展推动农药产业转型升级。进入新发展阶段，人民对美好生活的向往需要提供安全多样的农产品，对农药产业绿色高质量发展提出了更高要求，为转型升级带来了外部动力。营商环境优化助力企业做大做强。深入推进“放管服”改革，知识产权保护力度持续增强，市场化法治化营商环境利于激发企业市场活力和发展内生动力，加快自主创新，推进兼并重组，提高市场竞争力。高水平对外开放促进企业“走出去”。以国内大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局日趋明显，共建“一带一路”和国际合作的深入推进，为我国农药企业开拓国际市场，促进优势产品出口，开展服务贸易，扩大产业境外布局提供了良好发展机遇。综上所述，“十四五”时期是加快农药产业转型升级的战略机遇期，必须加强前瞻性思考和系统性谋划，立足农业绿色发展和重大病虫防控需要，创新思路、完善政策、强化支撑，着力构建现代农药产业体系，不断提高农药国内供给能力和国际竞争力。第二章 总体要求第一节 指导思想以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻落实党的十九大和十九届历次全会精神，立足新发展阶段、贯彻新发展理念、构建新发展格局、推动高质量发展，坚持节约资源和保护环境的基本国策，以构建绿色低碳发展的现代农药产业体系为重点，加强顶层设计，优化产业布局，调整产品结构，完善政策扶持，强化科技创新，补齐发展短板，推进农药产业转型升级，不断提高农药产业质量效益和市场竞争力，为确保粮食安全、农产品质量安全和生态环境安全提供有力支撑。第二节 基本原则——坚持安全发展。统筹发展和安全，严把市场准入关，强化市场监管，推进科学安全用药，保障农业生产安全、农产品质量安全和生态环境安全。督促农药生产、经营、使用者落实安全生产主体责任，提高安全生产水平。——坚持绿色发展。把绿色发展理念贯穿农药产业发展各环节，支持生物农药等绿色农药研发登记，推广绿色生产技术，推进减量增效使用和包装废弃物回收处置，形成资源节约、环境友好的农药生产方式和使用模式。——坚持高质量发展。优化生产布局，开发推广高效低毒农药替代高毒高风险农药，推进绿色化、智能化、连续化生产，着力打造农药产业升级版，培育大企业，创响大品牌。——坚持创新发展。加强科技创新，创制新农药、开发新工艺、应用新技术。推进管理体制机制创新，搭建数字化管理平台，全面推行行政审批网上便民化服务，完善质量安全追溯体系。第三节 发展目标到2025年，农药产业体系更趋完善，产业结构更趋合理，对农业生产的支撑作用持续增强，绿色发展和高质量发展水平不断提升。——生产集约化。推进农药生产企业兼并重组、转型升级、做大做强，培育一批竞争力强的大中型生产企业。到2025年，着力培育10家产值超50亿元企业、50家超10亿元企业、100家超5亿元企业，园区内农药生产企业产值提高10个百分点。——经营规范化。重点在粮食、蔬菜、水果、茶叶优势产区，打造农药标准化经营服务门店1万家，大力推行开方卖药、台账记录、追溯管理等规范化经营服务。到2025年，力争50%的农药经营门店实行标准化经营服务。——使用专业化。加强农药科学安全使用技术普及，大力推广生物防治、理化诱控、科学用药等绿色防控技术，着力发展专业化统防统治服务，不断提高农药利用效率。到2025年，三大粮食作物统防统治覆盖率达到45%，持续推进化学农药减量使用。——管理现代化。构建国家农药数字监管平台，完善信息化、智能化监管服务。健全管理制度，改善工作手段，形成上下一体、运行高效、支撑有力的现代化管理体系，全面提升农药监管服务能力和水平。专栏 1 “十四五”农药产业发展主要指标主要指标2020年2025年指标属性生产企业数量（个）17051600指导性规模以上企业农药业务收入（亿元）2280.62500预期性农药经营单位（万家）32.530指导性农药产品登记数量（个）4188545000指导性农药产量（万吨，折百）170.5170预期性农药使用量（万吨，折百）总量46.846预期性种植业生产领域24.824指导性卫生、林业、草原等其他领域2222预期性第三章 重点任务“十四五”时期，围绕农药产业发展的新目标，着力构建现代农药生产体系、经营服务体系、安全使用体系、监督管理体系、研发创新体系。第一节 构建现代农药生产体系（一）优化生产布局。根据国家级、省级化工园区（工业园区）总体布局，引导农药企业入驻符合产业定位、依法依规开展规划环评的合规园区，发挥园区区位优势和产业链优势，促进产业做优做强，加大退出高风险、高污染产能的力度，控制过剩产能。东部沿海地区，稳定化工园区农药发展，适度扩大优势园区规模，重点发展化学农药创制生产，淘汰落后产能。中西部地区，强化对入园农药项目的综合评估，严把生产许可关。优先发展生物农药产业和化学农药制剂加工，适度发展化学农药原药企业。在长江经济带、黄河流域、重点江河湖泊等环境敏感区，从严控制农药生产项目建设。专栏 2 发展农药产能重点园区（31个）华东江苏新沂市化工产业集聚区、如东县洋口化学工业园、淮安工业园区；安徽（淮北）新型煤化工合成材料基地；江西乐平工业园区、新干盐化工业城、永修云山经济开发区星火工业园；山东潍坊滨海化工产业园、商河化工产业园、汶上化工园区。（10个）华北河北石家庄循环化工园区、石家庄经济技术开发区赵县经济开发区东区（赵县生物产业园）；内蒙古阿拉善高新技术产业开发区、乌海高新技术产业开发区乌达产业园。（4个）华中河南驻马店市高新技术开发区化工产业园（驻马店市产业集聚区）；湖北荆门化工循环产业园、宜都化工园。（3个）华南广东韶关南雄高新技术产业开发区；广西贵港市覃塘区新材料科技园。（2个）东北辽宁葫芦岛经济开发区化工园区、阜新氟产业开发区；吉林化学工业循环经济示范园区、吉林经济技术开发区；黑龙江安达经济开发区、佳木斯市高新技术产业开发区。（6个）西北陕西榆神工业区清水工业园、蒲城县高新技术产业开发区；甘肃玉门经济开发区（玉门东建材化工工业园）、金昌市河西堡化工循环经济产业园；新疆生产建设兵团第七师胡杨河经济技术开发区。（5个）西南四川广安新桥工业园区。（1个）（二）提高产业集中度。根据资源禀赋、交通物流、科技发展等生产要素条件，坚持市场导向、创新驱动、政策扶持，着力打造一批农药产业集群，提高生产集约化水平。依托东部和环渤海地区先进技术和人才优势，培育一批高技术、高附加值的创新型、出口型企业。针对中西部生态要求和产业现状，重点培育一批生物农药优势企业和绿色农药制剂加工企业。鼓励企业兼并重组，全链条生产布局，推进农药企业集团化、品牌化、国际化发展，逐步改变农药企业多小散的格局。（三）调整产品结构。面向重大病虫防控和农药减量化要求，对标《产业结构调整指导目录》和《环境保护综合名录》最新要求，支持发展高效低风险新型化学农药，大力发展生物农药，逐步淘汰退出抗性强、药效差、风险高的老旧农药品种和剂型，严格管控具有环境持久性、生物累积性等特性的高毒高风险农药及助剂。充分利用新工艺、新技术，大力发展水基化、纳米化、超低容量、缓释等制剂，适应大中型施药器械和多元化用药需求。严格控制粉剂和有毒有害助剂的加工使用，逐步实现农药剂型的高效化、绿色化、无害化。专栏 3 农药产业发展指南优先发展生物农药：微生物农药（白僵菌、绿僵菌、枯草芽孢杆菌等）、农用抗生素（多杀霉素、春雷霉素等）、生物生化农药（性诱剂、植物诱抗剂等）、RNA及小肽类生物农药。化学农药：重点面向解决水稻螟虫、稻飞虱、小麦赤霉病、蔬菜小菜蛾、蓟马、烟粉虱、松材线虫病等重大病虫害防治品种偏少和抗药性替代等需求，加快发展第四代烟碱类、双酰胺类、小分子仿生类杀虫剂及新型高效低风险杀菌剂、除草剂等。适度发展杀虫剂：敌百虫、乐果、毒死蜱、三唑磷、吡虫啉、阿维菌素、氟虫腈、丁硫克百威、氟苯虫酰胺、氰戊菊酯、乙酰甲胺磷、啶虫脒、噻虫嗪、杀虫双等。杀菌剂：多菌灵、百菌清、福美双、福美锌、三唑醇、丙环唑、代森锰锌、石硫合剂、异菌脲等。除草剂：草甘膦、乙草胺、莠去津、丁草胺、2，4-滴、2甲4氯、莠灭净、麦草畏、甲草胺、敌草快、草铵膦、烯草酮等。植物生长调节剂：多效唑、复硝酚钠、丁酰肼等。杀鼠剂：敌鼠钠、敌鼠酮、杀鼠灵、杀鼠醚、溴敌隆、溴鼠灵、肉毒素等。逐步退出甲拌磷、甲基异柳磷、灭线磷、水胺硫磷、涕灭威、克百威、灭多威、氧乐果、磷化铝、氯化苦；禁止壬基酚用于农药助剂。（四）推行绿色清洁生产。按照生态优先、绿色低碳原则，鼓励企业加强技术创新和工艺改造，淘汰落后生产技术和工艺设备，促进农药生产清洁化、低碳化、循环化发展。大力推广微通道反应、高效催化、反应精馏成套技术，优化工艺设计和生产流程，鼓励设备更新，推动实现生产过程自动化、连续化、智能化，减少污染物及温室气体排放，降低能耗。建立健全农药绿色标准体系，完善生产管理制度，提升农药产品质量，加大污染治理力度，推动现有环境问题整改，促进农药绿色高质量发展。专栏 4 绿色生产技术1. 成套清洁生产技术开发。针对重大病虫草害、突发性病虫害、特色作物病虫害的防治需求，选择具有代表性的农药原药品种，研究开发一批农药清洁生产成套技术。2. 绿色生产技术。研究开发定向转化/拆分技术、高效“三废”治理技术、农药副产物资源化无害化技术、有毒有害物质（溶剂）替代技术、酶催化、反应精馏成套技术等，提高农药行业清洁生产技术支撑水平。3. 连续化生产技术。针对农药行业的硝化、氯化、氧化、加氢等危险工艺过程，研究开发和应用微通道反应等新型反应器装备及连续流工艺技术，提升反应过程安全性、提高收率、降本增效，实现生产过程清洁化、精准化、绿色化。4．制剂加工智能化。研究开发高效环保加工的共性关键技术，鼓励企业紧扣关键工序智能化、关键岗位机器人替代、生产过程智能优化控制、供应链优化，建设农药制剂加工的智能工厂/数字化车间。第二节 规范农药经营服务体系（一）优化经营网点布局。按照农药风险管控和供应便民的要求，分区域分层级优化农药批发市场和零售网点布局，严格控制限制使用农药经营网点数量，在农产品优势产区和产粮大县合理布局农药经营门店数量，满足病虫草鼠害防治需求。完善农药供应链条，在农药需求量大、交通物流便捷地区布局一批农药批发市场。大力发展农药经营社会化服务，促进农药经营由单纯的分散卖药行为向规模化、专业化和社会化的技物结合服务转变。到2025年，农药经营单位数量不超过30万家，限制使用农药定点经营门店数量控制在1.5万家以内，农药经营使用一体化企业达到2000家。（二）规范互联网农药经营。建立多部门协作配合的互联网经营农药监督管理体系，依法落实农药互联网经营平台管理责任，明确互联网经营者的法定义务和主体责任，制定互联网经营农药负面清单和网络经营行为规范，严格执行农药经营许可制度，实行线上线下一体化经营。推行农药网上实名购买、溯源管理。加强网络经营跨部门协同监管，严厉打击违法经营行为，防止互联网经营者违规销售农药造成安全隐患。（三）推进标准化门店建设。制定农药经营门店建设服务标准，在重点区域打造一批农药标准化经营服务门店，提升农药经营标准化管理水平及开方卖药、指导服务水平。完善农药经营台账，健全农药可追溯平台，实现农药溯源管理。到2025年，全国农药标准化经营服务门店1万家以上，力争农药标准化经营服务门店覆盖率达到50%，果菜茶重点区域基本实现全覆盖。专栏 5 农药标准化经营服务门店建设布局山东、河北、河南、广东4省，各1000家以上；江苏、浙江、安徽、江西、湖北、湖南、广西、四川、云南、陕西10省区，各500家以上；山西、辽宁、吉林、黑龙江、福建、海南、重庆、贵州8省市，各100家以上；北京、天津、上海、甘肃、青海、宁夏、内蒙古、新疆、新疆兵团9省区市（兵团），每省份不少于10家。第三节 完善农药安全使用体系（一）推进化学农药使用减量化。统筹病虫害防控需求和农药减量化要求，淘汰高毒低效化学农药，推广高效低毒低风险农药，推进病虫害生物防治替代化学防治。大力推广高效施药器械、智能化精准化施药技术、交替轮换用药等措施，提高农药利用率。推广应用生物防治、生态控制、理化诱控、科学用药等绿色防控措施，减少化学农药使用。建设大数据农药使用监测平台，指导农药科学精准使用。“十四五”时期，推进实施农药减量行动和绿色防控，示范引领化学农药使用减量化。专栏 6 农药使用减量化任务1. 化学农药减量指标。到2025年，通过淘汰或限制高毒低效化学农药，推广高效精准施药、绿色防控等措施，主要农作物化学农药利用率提高到43%以上。2. 建立绿色防控整建制推进县。到2025年，在全国蔬菜水果茶叶主产区建立绿色防控整建制推进县500个，示范带动引领绿色防控覆盖率达到55%。3. 建立农药使用监测评估体系。到2025年，分区域、分作物建设农药使用量评估监测站点200个，完善农作物农药使用量调查统计方法，科学开展农药使用调查监测评估。（二）推进农药使用专业化。扶持发展专业化防治服务组织，改善设施设备条件，着力提升粮食主产区、重大病虫源头区统防统治服务能力。加强植保专业队伍培训，在粮食、蔬菜、水果、茶叶等主产区及松材线虫病、美国白蛾、草原鼠害等主要发生区，逐步推行农药安全使用指导员制度，明确熟悉病虫害防治和农药安全使用的专家或技术员分区包干巡回指导，推进落实农药交替使用、安全使用、按照安全间隔期使用等措施，推广普及农药科学安全使用技术。力争“十四五”期间培训县级以上农药安全使用指导员1万人，新型生产经营主体及乡村农药安全使用指导员20万人，粮食主产区指导员覆盖率达到50%以上，鲜食农产品主产区达到80%以上。各部门按职责加强农药使用的专业化指导。专栏 7 农药使用专业化1. 统防统治任务指标。到2025年，三大粮食作物病虫害专业化统防统治覆盖率达到45%。2. 建立统防统治百强县。到2025年，全国建立统防统治百强县200个。3. 推广高效施药器械。重点推广植保无人机、自走式喷杆喷雾机、果园茶园风送自走式喷雾机，逐步淘汰背负式手动喷雾器、担架式喷枪等。（三）推进农药包装废弃物回收利用。制定农药包装废弃物回收和资源化利用规范，逐步建立农药包装废弃物回收处理体系。加强农药包装废弃物定点调查监测，开展县乡村三级回收试点，依托“无废城市”建设，探索不同区域有效回收模式和机制。建设一批农药包装废弃物集中回收储运站点，确定一批资源化利用单位，推进农药包装废弃物回收处置和资源化利用。引导农药企业改进包装工艺，鼓励采用环保和便于回收的包装材质，逐步淘汰铝箔袋包装，鼓励使用便于回收的大容量包装物。构建农药包装废弃物回收处理数字化平台，促进农药生产经营者和使用者落实回收责任。到2025年，力争农药包装废弃物回收率达80%以上。第四节 健全农药监督管理体系（一）强化信息化数字化。构建国家农药数字监管平台，完善行政审批、监督管理、质量追溯、诚信体系等功能模块。加强农药基础数据库、行业统计调度系统建设，推行农药行政审批电子化，推进部省信息平台互联互通、数据共享，提升农药监管服务信息化水平。（二）强化风险监测评估。构建完善农药风险监测评估制度，加强农药风险评价能力建设。分区建设一批农药安全风险监测点，配套完善相关设施设备。针对登记使用15年以上的农药品种，加强对使用效果、作物药害、抗性变化，以及农药残留、人畜中毒和环境影响等方面监测评价，推动低效、高风险农药逐步退出，防范使用安全风险，健全农药登记后使用环境风险监测和再评价机制。到2025年，完成一批高毒高风险农药品种再评价，构建高毒高风险农药风险评价和淘汰机制。（三）强化检验检测支撑。加强检验检测技术研究，完善相关技术标准和登记试验管理制度。加强试验单位的监督检查，规范农药登记试验，确保试验质量。积极推进农药登记试验管理体系与国际接轨，加强实验室国际合作，推动试验数据互认。（四）完善技术标准体系。强化顶层设计，全面推进农药标准体系建设。以农药评价、产品质量、安全使用、残留限量、环境风险为重点，加强技术标准研制。强化标准引领，鼓励行业协会制定团体标准，健全农药标准体系。积极参与国际标准制定，推动农药标准国际化。专栏 8 健全农药监督管理体系1. 提升风险监测能力。通过实施动植物保护能力提升工程，建设国家风险监测评估中心、区域风险监测中心（含站点）等项目，改扩建实验室等基础设施，更新仪器设备，建立数据平台，配备软硬件设备。完善抗药性监测体系。2. 优化农药登记试验单位布局。统筹考虑农田生态系统、森林生态系统和草原生态系统，优化试验单位区域布局和试验项目结构，满足不同类型农药登记试验的需要。第五节 建立农药研发创新体系（一）加强绿色农药研发。面向重大病虫草害防控需求，围绕农药原创分子靶标发现，分子设计、清洁化生产等，加强新型杀虫剂、杀菌剂、除草剂等低风险化学农药的原始创新，充分利用合成生物学技术，推进农药创制、更新换代。加大微生物农药、植物源农药的研发力度。鼓励纳米技术在农药剂型上的创新应用。不断优化改进农药生产工艺，积极引入微通道和连续流动等新工艺新技术，实现低碳节能清洁化生产。研究完善基于病虫害与农药应用相协调的数字化、智能化、精准化技术体系，提升农药创制效率和农药精准利用效率。（二）加强创制能力建设。优化协同创新路径，加大优势科研资源整合、加强新产品新技术新工艺研发，加快农药科技成果的孵化转化。推进产学研深度融合，建设一批农药创新工程中心、部级农药应用创新重点实验室；推动校企共建协同创新实验室（基地），提升我国农药产业原始创新、协同创新和集成创新能力；以解决农药产业重大关键难题为目标，将农药创新型人才培养纳入农业、科技、教育等相关人才培养计划，为农药产业发展提供人才支撑。（三）完善创新机制。加强农药产业关键核心技术攻关，改进科技项目管理方式，重大研发项目推行“揭榜挂帅”和“赛马”制度。推进产学研深度融合，强化协同创新，鼓励企业牵头组建农药领域科技创新联盟等创新联合体，鼓励企业加大研发投入。发挥大企业引领支撑作用，鼓励中小微企业创新创业，推动产业链上中下游、大中小企业融通创新。完善科技评价机制，以解决问题、成果产出为考核导向，强化农药领域创新基础研究和集成应用研究，为农药产业可持续发展提供科技支撑。专栏 9 推进农药研发创新1. 创制农药新品种新工艺。“十四五”时期，面向重大病虫草害等生物灾害防治需求，围绕农药原创分子靶标发现、分子设计、清洁化生产技术、绿色品种创制，研发创制具有自主知识产权的农药新品种5〜8个。2. 发展智能高效施药技术。研发基于3S技术、机器视觉系统、喷雾自变量等自动化施药装备及技术，开发航空植保配套制剂，大力推广对靶精准智能施药技术，提高农药利用率。3. 加强协同创新平台建设。鼓励企业开展新品种、新剂型、新工艺的研发创新，依托大学、科研机构及创新型企业，建立农药创新协同机制，培育一批农药技术创新中心。4. 培养农药创新型人才。加强农药研发学科建设，培养新型创新团队和高端创新人才，密切产学研结合，支持大学科研机构优秀人才参与农药创新。第四章 保障措施第一节 强化组织领导农药产业发展规划的实施是一个系统工程，涉及多部门、多层级、多单位，要形成部门协作、上下联动、多方配合的工作机制，合力推进规划实施。有关部门按照职责分工，密切合作，加强指导和协调，加大支持力度。各地要结合实际制定本地区规划、计划或实施方案，因地制宜确定发展目标和重点任务，强化规划指导，加大扶持措施，促进农药产业持续健康发展。第二节 强化政策扶持完善农药产业发展扶持政策，优化农药产业发展环境。引导农药生产企业向化工园区集中，在规划用地、能源配给、环保配套、融资贷款等方面给予政策扶持。鼓励企业开发、引进先进设备和工艺，提高绿色化、智能化、连续化生产水平，推进产业转型升级，加快淘汰高污染、高风险产能。完善农药登记审批制度，加快生物农药、高毒农药替代产品、特色小宗作物用药、林草专用药登记。加大高毒农药替代、病虫害统防统治、标准化经营服务门店建设的扶持力度。第三节 强化投入保障健全农药产业发展投入支持保障机制，拓宽投资渠道。通过动植物保护能力提升工程，加强农药风险监测中心等基础设施建设。加大对高毒农药替代产品推广应用、病虫害统防统治等的支持力度。将农药研发纳入国家科技计划项目，支持新农药、新剂型、新工艺研发创新。鼓励地方财政和社会资本加大投入力度，支持农药企业升级改造、转产转型、产品研发、清洁化生产和专业化应用。第四节 强化监管服务建立健全农药监管服务体系，理顺农药监管职能，建立一支懂政策、懂法规、懂业务的农药监管服务队伍，全面提升监管服务能力。完善农药管理制度，依法加强农药登记、生产、经营、使用等监督管理。推进落实农药登记与生产许可的衔接，建立健全农药诚信体系、追溯管理体系。加大监督抽查力度，严厉打击制售假劣农药行为，依法追究违规使用者的责任。第五节 强化生态保护按照生态环境保护法律法规、经济技术政策、产业政策和资源利用等要求，严守生态环境保护红线，各地区各有关部门结合农药产业发展中资源、生态、环境等因素，引导企业加强新增产能、新设生产企业的生态环境保护、资源利用、污染排放、风险防控等方面的评价管理，上下联动、部门合力推进规划落实，切实保护生态环境，夯实企业安全生产主体责任，促进农药产业高质量发展。

近日，为进一步规范和指导中药新药质量研究，促进中药产业高质量发展，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药质量研究技术指导原则（试行）》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。据公开资料显示，中药新药是指未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，对其进行质量研究是中药产业发展现代化和国际化的关键。《原则》的发布旨在为我国中药新药质量研究提供技术指导，且相关内容将根据科学研究和中医药发展情况继续完善。中药新药质量研究技术指导原则（试行）一、概述 中药新药的质量研究是在中医药理论的指导下，采用各种技术、方法和手段， 通过研究影响药品安全性和有效性的相关因素，确定药品关键质量属性的过程。质量研究的目的是确定质量控制指标和可接受范围，为药品生产过程控制和质量标准建立提供依据，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 基于中药多成份复杂体系的特点，中药新药的质量研究应以临床价值和需求为导向，遵循中医药理论，坚持传承和创新相结合，运用物理、化学或生物学等新技术、 新方法从多角度研究分析药品的质量特征。同时，质量研究还应体现质量源于设计、全过程质量控制和风险管理的理念，通过对药材/饮片、中间体（中间产物）、制剂的药用物质及关键质量属性在不同环节之间的量质传递研究， 以及药用物质与辅料、药包材相互影响的研究，不断提高中药的质量控制水平。 本技术指导原则旨在为中药新药的质量研究提供参考，相关内容将根据科学研究和中医药发展情况继续完善。二、基本原则（一） 遵循中医药理论指导 中药尤其是复方制剂的物质基础复杂，在进行质量研究时应尊重传统中医药理论与实践，根据不同药物的特点，采用各种研究技术和方法，有针对性地开展质量研究，反映中药整体质量。（二） 传统质量控制方法与现代质量研究方法并重 传统经验方法对中药的质量研究和质量控制具有重要意义，同时鼓励现代科学技术在中药质量研究中的应用。应根据药物自身特点，运用物理、化学或生物学等现代研究方法分析药品的质量特征，研究质量特征的表征方法、关键质量属性、质量评价方法和量质传递规律，有效地反映药品的质量。（三） 以药用物质基础为重要研究内容 在中药新药质量研究过程中，药用物质基础研究应以中医药理论和临床实践为指导，同时关注与安全性、有效性的关联研究。通过药用物质基础相关属性的研究为生产过程控制和质量标准制定提供科学依据。（四）以保证安全有效、 质量可控为目标 中药新药的质量控制方法和指标应能反映药品的安全、有效、稳定、可控。药材/饮片、中间体、制剂的药用物质及关键质量属性、量质传递规律以及药用物质与辅料、药包材相互影响是质量研究的主要内容，应围绕安全性和有效性选择适宜的研究方法和质量控制指标，以客观地表征中药质量特征，为中药质量控制提供科学依据。（五） 贯穿药品全生命周期 中药质量研究不仅应体现在原辅料质量、生产工艺及设备选择、过程控制与管理、制剂质量标准制定、风险控制与评估等药品生产全过程， 还应贯穿于药品全生命周期。应加强药品上市后质量研究，不断提升产品质量，构建符合中药特点的全过程和全生命周期的质量控制体系，保证中药新药质量的可控性和稳定均一。三、主要内容（一） 药材/饮片 药材/饮片作为制剂源头，其质量直接影响药品的质量，应加强药材/饮片生产全过程质量研究与控制， 鼓励应用现代信息技术建立药材/饮片的追溯体系。 中药新药用药材/饮片的质量控制应参考其系统研究结果， 并结合具体品种的药材/饮片及其与中间体、制剂的相关性研究结果，确定药材/饮片的质量控制指标及范围，以满足中药新药的质量设计要求。 应关注药材种植养殖、生产、加工、流通、贮藏过程中包括农药残留、 重金属及有害元素、真菌毒素等对药材安全性的影响。 如处方中含有动物药味，应关注引入病原体的可能性；同时，应关注动物药味中激素、抗菌素使用的问题，以及一些药材感染产毒真菌而发生的真菌毒素污染等，必要时建立专门的安全性控制方法； 处方若含雄黄、朱砂等矿物药时，还应建立合理的矿物纯度控制指标，并研究其可能在人体溶出被吸收的重金属及有害元素价态对安全性的影响；处方若含毒性药味，应关注其安全性和有效性，必要时制定合理的限量或含量范围。（二） 中间体 中间体研究是中药新药质量研究的重要内容之一，应结合制备工艺特点，研究中间体（如生药粉、浓缩液、浸膏等）的质量， 特别是直接用于药物制剂的中间体。根据药品的不同特点，研究其理化性质、化学成份、生物活性等以及与安全性、有效性相关的影响因素。1.理化性质 理化性质研究对于中间体的质量控制、后续的制剂研究等具有重要意义。 对于化学成份复杂、有效成份不明确的中药复方制剂，应关注中间体整体理化性质研究。对于液体和半固体 应根据后续制剂的需要和药用物质组成研究情况，从性状、相对密度、pH 值、澄明度、流动性、总固体等质量信息中确定影响药品质量的关键质量属性。对于直接入药的生药粉， 应重点关注其粒度、 粒径分布及混合均匀度等。对于浸膏粉， 应对流动性、 堆密度、 溶解性、吸湿性等进行研究，根据药物本身的性质和后续制剂的要求，确定其关键质量属性。2.化学成份 中药的化学成份复杂多样，应根据中药新药的特点，进行有重点的系统化学成份研究。2.1 复方制剂 复方制剂的质量研究应在中医药理论指导下，结合功能主治、既往使用情况开展系统的化学成份研究。 应重视处方药味化学成份文献研究，了解各种成份的化学类别、结构、含量以及分析测定方法等。 重点关注与中药安全性、有效性相关的化学成份，关注处方中君药、贵细药、毒剧药或用量较大药味的化学成份。 对确定的工艺所得的药用物质进行有针对性的研究，识别关键质量属性。2.2 从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂 由于此类提取物在制备过程中富集了与药效有关的化学成份，应重点系统研究提取物的组成、化学成份含量等，并通过单体成份含量、大类成份含量及指纹/特征图谱等多种方式予以充分表征。 还应对提取物中其他成份的种类等进行研究，以保证提取物药用物质基础的稳定均一。3.与安全性有关的因素3.1 内源性毒性成份 处方中若含有毒性药味时，应结合毒理学研究结果分析内源性毒性情况， 同时还应关注含有与已发现的毒性成份化学结构类似成份的药味，以及与已知毒性药味相同科属的药味。 对于含毒性成份明确的药味时， 应建立毒性成份的限量检查方法，明确安全限量或规定不得检出；若毒性成份又是有效成份时，则应根据文献报道和安全性、有效性研究结果制定毒性成份的含量范围（上下限）。 对于含毒性明确但毒性成份尚不明确的药味时， 应根据中医药理论和临床传统使用方法，研究确定其安全剂量范围，或开展毒性成份的确定性研究和药用物质毒理的深入研究，加强质量控制。3.2 外源性污染物 外源性污染物主要包括由药材/饮片中引入的农药残留（包括植物生长调节剂及其降解物）、重金属及有害元素、真菌毒素、二氧化硫等，还包括提取加工过程中引入的有机溶剂残留、树脂残留等以及贮藏过程中（如适用） 滋生的微生物。 此外， 还应关注可能来自设备及其组件的污染。 通过系统研究和分析中间体中所含外源性污染物的情况，对于可能由药材/饮片中引入农药残留、重金属及有害元素、真菌毒素的，应分析其在中间体中的保留情况，研究建立必要的检查方法。 若提取加工过程中有使用树脂及/或有机溶剂时，应研究分析其在中间体中的残留或富集情况，评估安全性风险，并制定合理的控制方法。4.生物活性 鼓励开展探索中药新药的生物活性测定研究。建议结合药理学或毒理学研究结果，建立生物活性测定方法以作为常规物理化学方法的替代或补充，提高中药新药的质量评价与功能主治（ 适应症）、安全性的关联性。（三）制剂 应根据中药新药特点，在药材/饮片、中间体、制剂生产过程以及稳定性等研究基础上，结合药用物质基础研究、安全性和有效性研究结果，开展制剂质量研究，重点关注以下方面：1.剂型 剂型是影响中药新药质量的重要因素之一。中药新药一般基于临床使用需求，综合考虑药物处方组成、药用物质的理化性质、 不同剂型的载药量、临床用药剂量、患者的顺应性等因素选择给药途径并确定剂型。 中药新药应根据不同剂型特点和要求，研究建立相应的质量控制项目以表征所选剂型的特点。 不同类型制剂一般要求可参照《中国药典》制剂通则的规定设定关键控制指标， 如口服固体制剂的崩解时限、栓剂的融变时限等。2.制剂处方、成型工艺 制剂处方的确定应参考中间体的理化性质、化学成份和生物活性的研究结果，还应结合剂型特点综合考虑中间体的性质、所选辅料的作用及原辅料间的相互作用，研究成型工艺过程对药用物质的影响和质量控制方法。 应关注药用物质在制剂过程中受到溶剂、辅料以及各种加工条件的影响， 特别是有效成份、易挥发性成份、热敏性成份、其他不稳定成份在干燥、灭菌过程中由于温度过高或受热时间过长造成的成份损失等质量影响。 应参考药用物质稳定性情况，确定制剂工艺关键控制点和控制目标，以保证药品质量稳定。3.微生物控制 药材/饮片及其制剂过程中可能会产生微生物污染（包括初级污染、次级污染），应结合处方药味、加工或工艺特点、给药途径、药品特性等情况综合考虑，研究采取适当的微生物控制措施或采用适当的去除微生物的方法（ 如热压处理、瞬时高温等）。去除微生物的方法应经过验证，并保证其对药用物质基础无明显影响。 对于制剂必须进行微生物检验，其微生物限度取决于剂型和给药途径。微生物限度检查应符合《中国药典》 的相关规定。4.其他 对从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物新药，建议根据剂型的要求开展溶出度研究，建立相应的溶出度检查方法；鼓励对其他类型创新药物根据自身的特点开展相关研究。对于在制剂中含量较少或在制剂处方中占比较少的药用物质，应关注其含量均匀度，并进行相关研究及验证。（四） 质量研究的关联性1.与安全性、有效性的关联性 中药新药的质量研究应以保证药品的安全性和有效性为目的，选择针对性的研究方法和质量控制指标，表征中药新药的质量特征。2.与工艺研究的关联性 不同制备工艺获得的药用物质及其性质不同，直接影响药品的安全性和有效性。质量研究应贯穿于工艺研究及生产质量控制的全过程， 确保生产出质量一致的产品。3.与稳定性研究的关联性 稳定性研究也是质量研究的重要内容。 稳定性研究的考察指标应能反映药品内在质量变化、反映质量研究的结果。 质量研究应关注制剂中挥发性、热敏性、易氧化等不稳定成份、有效成份的变化，特别应关注毒性成份的变化。应关注生药粉入药、有发酵过程等污染风险较高的药材/饮片及其制剂贮藏期间真菌毒素等污染的变化并进行控制。

近日，国际权威学术期刊Angew. Chem. Int. Ed（《德国应用化学》）在线发表了高等研究院陈素明教授课题组在结构导向的质谱分析方面最新研究成果。论文题为“Elucidation of Underlying Reactivities of Alternating Current Electrosynthesis by Time-resolved Mapping ofShort-lived Reactive Intermediates”。武汉大学为论文唯一署名单位，高等研究院万琼琼副研究员为论文的第一作者，陈素明教授、易红研究员为论文共同通讯作者。该工作通过构建具有时间分辨能力的Operando电化学-质谱分析装置，实现了电化学过程中活性中间体以及自由基异构体的结构和动力学解析，揭示了电化学反应的内在机制（图1）。图1.时间分辨的Operando电化学-质谱分析装置与电化学芳胺功能化反应质谱是对分子进行定性和定量的有力工具，但在实际的复杂研究体系中，常规的质谱分析方法很难实现深层次的结构解析和定量分析。其中，化学反应瞬态中间过程的分析就是一个巨大的挑战。电化学合成是合成化学的新兴领域，但是电化学反应过程的机理研究一直受限于短寿命活性中间体的捕获和结构分析鉴定。为了解决电化学中间过程分析的难题，本研究开发了一种具有超快时间响应的原位电化学-质谱分析装置，可以在电合成工况条件下时间分辨地解析电化学反应过程中的短寿命活性中间体。由于该装置可以最大程度地模拟直流电合成和交流电合成反应，因此通过全面解析电化学芳胺功能化反应过程中活性中间体的结构和动力学，揭示了交流电合成相对于直流电合成具有独特反应性的内在机制。包括：减少中间体的过度氧化/还原，促进氧化-还原电生活性中间体的有效反应，尤其是控制多步电合成反应过程中氮中心自由基的动力学来减少竞争反应。这些发现对于深入理解交流电合成反应的机理提供了关键的信息。此外，本研究还发展了一种解析反应过程中氮中心自由基异构体的新型分析策略。由于中性的氮中心自由基和胺自由基阳离子在质谱分析时都会呈现出相同质量的质子化离子峰，因此难以在质谱中进行区分。研究巧妙利用中性自由基能形成碱金属加合峰的特性，并通过时间分辨的电化学-质谱分析装置测定中性自由基和自由基阳离子的寿命差异，从而准确地分辨出了反应过程中的氮中心自由基异构体。该方法不仅揭示了电化学芳胺功能化过程中隐藏的自由基反应历程，而且提供一种氮自由基异构体解析的通用方法，从而可以深入理解氮中心自由基的反应动力学。据悉，该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持，雷爱文教授课题组为该工作提供了电化学实验装置支持。

化学反应在自然界中无处不在。揭示化学反应及其相关过程的机制和基本规律，对认识化学反应的本质、创制新的物质有着不可替代的作用。质谱作为一种重要的分析检测技术，由于具有极高的原位性、特异性、灵敏度、操作性，在化学反应中间体的捕捉、化学反应机制的跟踪等方面大放异彩。从化学反应发生的物相来分，有气相反应、液相反应、固相反应、界面反应等 从化学反应发生的驱动力来分，有电化学反应、高电场反应、光化学反应、催化反应等 从化学反应发生的环境来分，有大气化学反应、生物化学反应、微液滴反应、气泡反应等。质谱技术在这些反应所涉及到的中间体捕获和机理探索研究中均已取得了很大的进展。　　然而，机遇和挑战并存，化学反应中间产物通常有着不稳定、寿命短等特点，对质谱的进样、电离、结构解析等过程提出了一定的挑战，也对质谱方法的开发提出了新的要求。　　为推动质谱技术在化学反应机制研究中的发展，集中报道相关领域的最新成果，促进广大质谱工作者的交流与合作，《质谱学报》计划组织一期“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　本刊邀请南开大学张新星研究员担任该专辑的执行主编。　　欢迎各位老师不吝赐稿!　　1. 征稿范围(包括但不限于)：　　(1)多种类型、多种环境化学反应中间产物的捕捉与测量 　　(2)化学反应新、奇、特中间体的发现 　　(3)化学反应中间产物质谱检测新方法的开发。　　2. 发表形式及时间：正刊(EI，中文核心)，2024年1月　　3. 稿件要求：　　(1)研究性和综述论文，接收英文稿件 　　(2)投稿论文必须为未在正式出版物上发表过，不存在涉密问题，不存在一稿多投现象，不存在学术不端问题。　　4. 投稿方式：　　请登录《质谱学报》网站(http://www.jcmss.com.cn)进行在线投 稿。投稿时请选择“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　5. 截稿日期：2023年8月底　　6. 投稿咨询：　　邮箱：jcmss401@163.com　　电话：010-69357734　　执行主编简介：　　张新星，南开大学化学学院研究员、博士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士，美国加州理工学院博士后。入选一系列国家和地方人才计划，获得中国化学会第二届菁青化学新锐奖、美国质谱学会ASMS新兴科学家称号、中国物理学会2021年度质谱青年奖。在气液界面质谱分析和相关质谱仪器开发，以及微液滴化学质谱分析领域取得了一系列成果，在PNAS，Angew. Chem.，JACS，Nat. Commun.等国际顶尖刊物发表SCI论文90余篇。

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

如果问大家，夏天最喜欢吃什么水果，百分之八十会说是西瓜，尤其是冰镇后的西瓜，清凉可口，降温解暑。西瓜皮厚，几乎不会存在农药残留问题，身边人也大多数每天听说吃西瓜中毒的事情，但是却有发生，《齐鲁晚报》曾报道这样一篇新闻：2015年4月，山东青岛17位市民食用西瓜后出现呕吐头晕，甚至造成一名孕妇胎儿不保，经青岛食药监部门调查，初步判定为西瓜农药残留超标，药量过多或集中撒布在种子及根部附近时，西瓜易出现药害，可能造成农药残留超标，误食也有可能造成食物中毒，农药残留的检测推荐使用农药残留速测仪，使用农药残留速测仪检测西瓜，靠谱！生活中，识别“毒西瓜”还有很多方法，比如：　　1、瓜皮上的黄绿条纹不均匀，切开后瓜瓤特别鲜艳，但瓜子却是白色的，吃起来没有甜味。　　2、施用了膨大剂的西瓜个儿大，一般可达6～10公斤。一般重量在4公斤左右西瓜是正常的。　　3、施用过激素的西瓜，由于喷洒农药和吸收不均匀，易出现歪瓜畸果，如两头不对称、中间凹陷、头尾膨大等，表面有色斑或色差大，这种歪瓜畸果不要买。正常的西瓜的外形应是球形或椭圆形的，且表面平整光滑。　　4、人们食用西瓜时，若发现口感不好，尤其是舌头有麻感时，应立即停止食用，不可心存侥幸。　　5.最后一点，也是非常重要非常专业性的一点，那就是使用农药残留检测仪进行专业的检测。　　托普云农的农药残留速测仪很多，其中NY-Ⅱ就非常受好评，该农药残留检测仪能够对有机磷、氨基甲酸脂类等农药残留物检测，有了它，大家就不会再买到毒西瓜了，有效保障百姓食品安全！

2023济南发酵展/2023生物发酵展/2023山东发酵展/2023济南生物制药展/2023生物技术展/2023食品设备展/2023食品加工展/2023济南细胞工程展/2023实验室设备展/2023生化仪器展/2023发酵饲料展/2023生物农药展/2023国际发酵展VIP/买家组成 展品涵盖食品、酒/饮料、乳制品、功能食品、食品添加剂、益生制品、医药（疫苗、抗生素、蛋白等）、细胞工程、基因工程、生物药、化药、中药、生物农药、生物肥料、发酵饲料、微生物、兽药、维生素、传统发酵、化工（精细化工、医药中间体等）、日化品、高校与科研机构、生物资源提取、生物能源等生产企业所需的各种生产、加工、检测设备及相关辅助设备。是业界公认的专业化、国际化、规模大、展品全、观众多，为生物发酵产业和相关行业搭建了一个技术交流、促进合作、扩大上下游贸易、提高品牌知名度的优选平台。官网：www.biozl.net 参展咨询：汪成

背景介绍三乙膦酸铝是一种有机磷类高效、广谱、内吸性低毒杀菌剂，可防治由单轴霉属、霜霉属、疫霉属引起各种病害的果树、蔬菜、花卉及经济作物。该药市场需求量较大。据文献及专利报道，合成三乙膦酸铝原药的方法是以三氯化磷、乙醇为原料，经酯化反应制得亚磷酸二乙酯（简称DEP）。DEP和氨水通过胺化反应生成亚磷酸二乙基铵盐，然后与硫酸铝进行复分解反应得到。目前市场报道产品总收率最高为95%，含量为98%。传统釜式工艺，具有诸多问题：【危险】由于酯化反应放热剧烈，易造成局部过热或系统飞温现象，存在反应失控风险；【杂质】在有水、强酸性及温度高的条件下，随着反应时间的延长，DEP极易分解，副产物多；【耗时】胺化反应工艺目前多采用滴加过量的氨水或DEP的间歇式生产方式，其造成原料的浪费且反应时间长达9h以上；【三废】原料的不充分反应造成三废排放量大，给环保处理造成困难，亦不利于绿色清洁化生产。以康宁反应器为代表的连续流微通道反应器，通过对传质与传热过程进行强化，大幅缩短了反应时间，提高了反应效率。同时显著提高了体系温度和浓度的均一性及可控性，极大缓解了局部过热或反应物浓度过大的问题，降低了副反应的发生，提升反应的本质安全性。本篇文章将为您介绍研究者重点利用康宁反应器技术在传质和传热方面的优势，开发出的条件温和、反应高效、转化率高、适宜工业化生产的绿色合成3步新工艺。研究过程一. 三乙膦酸铝的3步合成工艺图1.三乙膦酸铝合成路线连续流微通道反应器中合成中间体1图2. 中间体1的合成过程图【编者语】康宁反应器较釜式反应器具有百倍的传质提升和千倍的传热提升，反应物反应完全，并且可以快速将反应生成中间体1移出反应体系，极大降低其分解产生副产物的可能性。 2. 连续流微通道反应器中合成中间体2图3. 中间体2的合成过程图【编者语】康宁反应器可以实现对物料的精准控制，结合高效传质和传热特性，反应物可按照最佳反应比例实现高效反应，大大提高反应转化率的同时减少物料的浪费及三废的产生。 3. 三乙膦酸铝产品的合成向中间体2中滴加浓硫酸调节pH至5.5，加入0.17mol硫酸铝，于80℃保温反应1 h，降温至20℃以下抽滤，滤饼淋洗、干燥后得三乙膦酸铝为117.6g，纯度为98.8%，产品总收率为98.5%，较釜式提高3.5个百分点。二. 连续流工艺优化1. 反应停留时间的优化1.1 中间体1反应停留时间的优化A、B泵流速比设置为1:2，分别泵入微通道反应器进行反应，反应温度设为20℃，停留时间分别设为2、4、6、8、10 s，研究停留时间对中间体1含量的影响。图4. 停留时间对中间体1含量的影响从图4可以看出，在微通道反应器中，三氯化磷和无水乙醇的反应速率大幅提高，数秒内即可完成反应。随着反应停留时间的延长，中间体1的含量逐渐降低。优选反应停留时间为2s。1.2中间体2反应停留时间的优化C、D泵流速比设置为1:1.06，分别泵入微通道反应器进行反应，反应温度设为50℃，停留时间分别设为2、5、10、15、20 s，研究停留时间对中间体2转化率的影响。图5. 停留时间对中间体2含量的影响从图5可以看出，在微通道反应器中，中间体2在10s时转化率即可达到100%，合成时间从6～9 h缩短至秒级单位内，从生产效率和能耗角度考虑，中间体2的合成优选反应停留时间为10s。2. 反应温度的优化分别采用的1.1和1.2微通道反应系统和优化的反应停留时间，研究了反应温度对中间体1含量和中间体2转化率的影响。最终中间体1优选反应温度为20℃，中间体2选择反应温度为35℃。研究结果采用连续流微反应技术，在反应温度为20℃，反应停留时间2s时合成中间体1；反应温度为35℃，反应停留时间10s时合成中间体2，经复分解反应得到三乙膦酸铝，产品纯度和收率均达到98%以上。该连续流工艺与传统釜式工艺相比，速度更快，转化率更高，显著降低了副反应的发生，同时提升了安全性，符合绿色化工的发展方向。康宁反应器无缝放大的技术优势，有助于帮助企业快速实现工业化生产，减少中试的时间和资金成本。欢迎您关注“康宁反应器技术”公众号，了解连续流工艺开发及工业化实施详情！参考文献：现代农药 2021年第20卷第5期,17-18页