分子梳平台

近日，广东省药品检验平台上线了蛇类PCR快速鉴定方法，标志着中药分子快速检测方法正走出实验室，逐步走向实践应用，是一重大的标志性突破。　　该蛇类PCR快速鉴定方法由中国中医科学院中药资源中心开发，相关PCR快速鉴定试剂盒由博奥晶典生产。随着中药分子鉴定技术的不断走向成熟，未来除中药材和饮片外，还将广泛运用于中药材种子种苗的鉴定 同时，分子技术快速鉴定中药品种数量也将不断增加，这一创新的技术方法可望为更多的机构、单位采用。　　广东药检系统中的中药快速检验方法　　中药快速检验是破解中药监管难题的突破口　　近年来，中药的质量问题引起多方关注，甚至“中医将亡于中药”的说法甚嚣尘上，也从另一方面反映出中药的品种、品质的确存在一些问题，很多人诟病对中药的监管不力。然而，中药监管实践中存在的一系列实际困难，集中体现在“抽样难”和“时效性差”等方面，大大的影响了监管的效率与实际效果。而如果能在监管现场或附近进行快速检验，则是破解中药监管难题的重要突破口。　　中药分子鉴定技术已进入成熟期　　传统中药材及饮片的鉴别仅限于对药品性状上的鉴别以及化合物的含量测定。中药材从原料制成饮片，经多种制剂工艺，其本身的性状已难以辨别。中药真伪鉴定几千年来一直都是依靠专业人士人工鉴别，需要多年的经验积累专业壁垒高，普及程度低。　　与传统中药鉴别方法相比，中药分子鉴别具有准确性高、重现性好等特点，且不受样品形态的限制，原药材、饮片、粉末乃至含有生药原型的中成药(丸剂、散剂等)均可应用，由于其所需检样量少，对珍稀药材的鉴定更具应用价值。　　近年来，分子生物学技术和方法不断更新并得到广泛应用，其理论和实验技术不断渗透到中药鉴定领域，根据药材DNA进行鉴别为传统的中药材鉴定行业提供了新的技术和方法 以其独具的准确性和可靠性弥补了传统重要鉴定中的许多不足，展现了其他方式难以比拟的优势。　　中药分子鉴定不仅要准，还要快　　作为传统鉴别技术的有益补充，中药分子鉴别不仅要在实验室中使用，而且被要求进一步运用于野外、药材市场、药房和生产企业等各个环节。　　为了寻求在中药分子检测方面技术突破和推进产业应用，北京博奥晶典生物技术有限公司和中国中医科学院中药资源中心形成了战略合作，充分发挥双方在研发、技术和产业化能力等方面优势，共同推进中药快速分子检测技术的发展。　　中药快速PCR鉴定方法结合DNA快速提取、快速PCR技术和荧光染料技术对中药DNA进行快速检测。 其中蛇类PCR快检试剂盒(PCR法)是专业用于蛇类快速分子检测的产品，可以完成快速DNA提取、快速PCR扩增和荧光检测，实现中药材分子鉴别的现场应用，为中药行业中药材鉴定的发展提供了新的技术和新方法。　　已经推向市场的中药饮片分子鉴定试剂盒　　展望　　未来，中药快速PCR鉴定方法的开发和标准的制定将重点关注动物类药材、多来源药材、名贵药材的物种鉴别。除中药材和饮片外，还将广泛运用于中药材种子种苗的鉴定，为中药材生产流通全过程的质量监督管理和保障中药材质量安全提供技术支撑。　　随着中药分子鉴定技术的不断走向成熟，未来，应用于实践环节的中药品种数量将不断增加，随着对这一技术认知水平的不断提升，未来可望有更多的机构、单位采用这一创新的技术方法。

进军核酸药领域今年7月16日，成都先导与成都国为生物医药有限公司 （以下简称“国为医药”）共同签署新药研发合作协议，以期针对国为医药关注的靶点发现一种全新的干扰核酸疗法。成都先导将利用其核酸药物开发平台为国为医药开发靶向特定致病基因的mRNA的小核酸新药分子。成都先导与国为医药在核酸药物发现领域的合作，这一合作印证了成都先导核酸药物研发平台的不断完善和走向转化。图3：成都先导与国为医药在签署新药研发合作协议 对于成都先导进军核酸药物领域，李进博士表示：我们观察到，特别是新冠疫情期间，核酸药和以核酸作为分子形态为基础的疫苗开发、新药开发甚至其它领域的应用，带来明显的治疗效果，核酸药物开发的效率非常高。因此对整个制药业来说，核酸药物不仅作为治疗手段，并且作为治疗靶点受到了非常多的关注。作为在这个领域不断探索新分子空间、新治疗手段的生命技术公司，成都先导自然要关注如何将我们构建的平台和研究基础，更有效地在核酸药物领域里应用起来。 成都先导的技术基础来自于DNA编码化合物库（DEL）技术，已经实现一万亿的DNA编码化合物库，除了一万多亿的小分子库，我们在试剂合成、质控、表征方面也积累超一万亿的小核酸分子库，核酸分子库此前是为了做标志的，但亦可以转过来应用于核酸药物，成为分子的试剂合成、优化的能力。所以成都先导积累了很好的基础。 除此之外，在核酸药研发的其它领域，成都先导的技术基础也可以得到有效的应用。因此，我们希望通过这种方式围绕我们的核心技术，不仅仅是在小分子应用方面，在得到快速发展的核酸药领域也能够做出新药研发的推进工作。这样不仅为我们的合作伙伴，也为我们自己未来的新药研发管线提供创造价值的机会。 对中国创新药的几点认识“十四五”开局之年，结合目前国内创新药快速发展的大环境，李进博士分享了对新药研发的认识以及未来趋势的看法：“最近几年中国医药行业经历着非常大的变化，这种变化与国家的政策导向相关。以前我们是仿制药大国，很多药物公司主要做仿制药。近年来国家提出科技强国、科技创新以及企业转型升级，这一系列的政策变化对生物药行业的影响非常明显。” 第一，总的趋势是围绕国家政策导向，在整个医药行业更强调创新，创造更有价值的创新药，向高质量发展的方向推进。 第二，由于国家政策导向，引起资本的大规模介入，使得早期生物医药的创新创业态势火热。另外，国家也建立了各种资本市场的通道，使生物医药公司能够在更大的资本平台上获得支持，支持自有产品和技术开发。最终，更多的创新平台、创新技术进入市场创造价值。在这样的环境下，主要是围绕如何快速地创造医疗领域需要的创新产品，给患者带来显著治疗效果、安全效果甚至治疗的可持续性等，这是结果导向。 第三，创新层次和范围是多元化的，那么药物的形态也越来越多。早期的重点是化学药，近几年除了小分子化学药物以外，各种各样的生物制药、单抗、双抗、细胞治疗、基因治疗、疫苗等，药物创新的方向变得越来越多。尤其是健康中国2030等大的指导方针和原则下，整个领域创新团队的组建可能从疾病治疗转向疾病防御，这方面也需更多同仁的努力。 第四，走向国际化。中国早期好多年都主要做仿制药，随着近几年创新药的投入和积极参与，不仅仅是创业者，包括高校和学术机构也逐渐参与进来，将他们的基础研究产业化，形成了庞大的创新浪潮，这些创新不仅走向中国，还将走向全球。 紧抓机遇：围绕两大核心 发展横向技术在中国创新药发展的大背景下，成都先导未来的发展也将以上述四大方向发展：主要围绕国家政策导向、从患者的切实需求出发，提升创新能力不断推陈出新，打造国际化能力。 李进博士强调：“对于成都先导而言，我们在未来的发展围绕以底层基础驱动来推动小分子核酸药物的创新，注重临床前发现或优化。” 第一，强化夯实提升两大主要核心技术平台，即DNA编码小分子化合物库的设计和筛选和Vernalis公司的分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD），通过不断强化两大领先技术平台，夯实成都先导的领先地位。 第二，扩大应用技术，将应用于更多的合作伙伴的新药研发项目，不断完善自有的新药项目，包括临床前项目和推动临床阶段的项目。 第三，继续扩大已经建立的全球和中国的合作伙伴，将上述几点结合不断发展。 李进博士总结道：“未来3-5年，除了围绕核心技术之外，不断注重横向技术的发展空间，例如开发蛋白降解技术，强化和优化小分子核酸药等，围绕这个平台提升竞争力。最近几年基于IT领域的AI、机器学习等也不断应用于药物发现与优化，我们也会不断吸收新的发展方向，结合我们的内部能力，把这些新技术融合在我们的分子发现、分子优化等整个技术平台上。” 最后，李进博士展望了成都先导未来3-5年的发展规划： 第一，继续夯实、完善、提升、强化新药发现与优化平台，不断深化和提升两大基础平台；同时横向发展开发一些新的技术应用，比如强化蛋白质降解、小分子核酸药技术，围绕上述平台提升竞争力、有效率。 第二，建立越来越完善的质量价值观和自主研发药物的管线，包括临床前、临床后、临床阶段。 第三，不断扩大全球合作伙伴。成都先导现有200余家合作伙伴，希望未来3-5年能够翻翻甚至更多，构建覆盖面更宽、更深厚的业务合作伙伴基础。 第四，作为上市公司，成都先导要加强资本对接能力，把资本用好，来促进企业更快更高效的发展。 参考知识：DEL+ FBDD+ SBDD2013 年，葛兰素史克开启可溶性环氧化物水解酶抑制剂 GSK2256294 首次临床试验研究，这也是首个由DNA编码化合物技术发现并进入临床试验的小分子化合物。随后，DNA 编码化合物技术逐渐成为新药筛选的焦点之一。 图4：DNA 编码化合物技术筛选原理 DNA 编码化合物技术筛选的原理和优势是什么？“很多疾病的靶点是蛋白，我们要做的是针对这个靶点找到一个新的分子来和它产生作用。假设一个化合物分子有 A、B、C 三个部分，这三个部分形成一个三维结构。用 DNA 序列将不同的分子打上‘标签’，再把这些标记后的分子与靶点进行混合，能与靶点匹配的分子就是我们要筛选的分子，通过读取 DNA 序列信息就能找到它们，这就是 DNA 编码化合物技术的筛选方式。DNA 编码化合物技术在分子的设计上是一般没有目的性的，所以可以进行大规模的化合物筛选。相较于传统高通量筛选技术是从几百万种不同的分子形状和属性中进行筛选，DNA 编码化合物技术可以从几千亿甚至上万亿的分子中进行筛选。选择范围变宽，但筛选成本和时间并没有增加，这本身就是一种进步。” DEL筛选技术有两个优势：第一，把以前难成药的靶点变成可成药的靶点，这意味着一些以前没有办法治疗的疾病可能有新的治疗机会。 第二，对于传统成药的靶点，这项技术可能会在更短的时间内更高效的找到新的分子，推动新药进入临床。我们 3-6 个月就能完成筛选，而传统筛选技术可能需要 9-18 个月。” 此外，DNA 编码化合物库技术还可以做一定程度的分子优化。 基于分子片段和结构的筛选方法（FBDD/SBDD）与 DNA 编码化合物技术 (DEL) 原理恰恰相反。DNA 编码化合物技术筛选的是一个完整的分子，但基于分子片段或结构的筛选方式利用的是分子的某一个片段或结构来进行筛选。靶点上有‘结合口袋’，空间上是一个凹凸的形状，像一个一个洞。利用 DNA 编码化合物技术筛选时，一整个分子与‘结合口袋’完全匹配才能结合在一起；而利用基于分子片段或结构的技术进行筛选时，只需要分子的一部分与‘结合口袋’能匹配就可以。当筛选出可以与靶点结合的分子片段时，可以在此片段基础上增加结构，一步一步延伸最终形成一个可以与靶点完全匹配的完整分子。” “DNA 编码化合物库是先把各种可以想象的形状都准备好，让这些不同形状一个个去匹配靶点，这样筛选出来的分子与靶点的亲和力会更高一些。但即使我们做到几千亿、上万亿的分子，它仍然代表不了所有可以穷尽的分子形状和空间形态。在这种情况下，从基础的小切块甚至是分子片段做起，再一步步累积成适合的分子，也是另一种方法。” “从药物发现角度来看，这三种技术都是互补的。针对一个靶点，如果通过 DNA 编码化合物技术筛选了整个库之后依旧没找到适合的分子，可以通过分子片段或结构再去寻找可以和这个靶点结合的片段或结构，在此基础上进行延伸，并重建一个库，快速找到更好的分子。” “从分子优化的角度来看，这三种技术也是互补的。基于分子片段和结构的筛选方式必须要获得结构化信息，就是这个分子片段是如何与靶点结合在一起的。这个信息对于下游的优化起到了非常强的指导作用，能帮助更好地设计下一代分子。” 岛津企业管理（中国）有限公司作为成都先导药物开发股份有限公司全方位的战略合作伙伴，目前已与成都先导在核酸化学合成的质量及表征方面开展了系列合作，我们期待在此基础上，不断巩固和完善双方的合作成果，让此技术服务于更广阔的客户。核酸药物研发平台（部分）

不久前的热播剧《功勋》中，再现了屠呦呦在筛选治疟新药青蒿素过程中历经的艰辛。新药研发是从底层巨量级的化合物筛选开始的，药物研发人员总是期望更快的筛选，这其中需要先进的方法和设备。成立于2012年的成都先导，在全球第一家实现了DNA编码小分子库万亿分子的实体规模，于去年4月成功登陆科创板，并与默克、白云山、国为医药等多家企业签约，通过发挥DEL/FBDD/SBDD核心技术平台的整合效应，加速新药研发。 今年5月，成都先导药物开发股份有限公司（以下简称“成都先导”）携手岛津企业管理（中国）有限公司（以下简称“岛津”）共建创新药物开发平台联合实验室，标志着成都先导和岛津的合作迈入新征程，共同推动和加速新药研发。近日，分析测试百科网采访了成都先导董事长兼CEO李进博士，他分享了成都先导的发展历程和核心研发平台，以及与岛津合作实现企业技术的优势互补，共同推动前沿研究的深化与应用。 本期人物介绍李进 博士成都先导药物开发股份有限公司董事长兼首席执行官 以下文字根据对成都先导董事长兼CEO李进博士的个人专访整理而成。 上篇：DEL/FBDD/SBDD核心技术协同构建新药发现底层能力 两大领先平台支持同行 开发自主新药成立于2012 年的成都先导，2020 年 4 月成为 “科创板西南第一股”，从早期的CRO，到今日新药研发的全国前50强，这同成都先导创始人、董事长兼CEO李进博士密不可分。他曾在世界 500 强企业阿斯利康担任高管 11 年，具有分子设计、分子合成与分子筛选 20 余年的专长和工作经验，拥有海外近 30 年新药研发及管理经验。同时，他也是四川大学特聘教授、英国皇家化学协会会士、荣誉科学博士。1988 年取得英国阿斯顿大学博士学位之后，他又于英国曼彻斯特大学医学院完成了博士后研究。 李进表示：经过8年多时间，成都先导打造了小分子药物核心技术平台——DNA编码化合物库（DEL），另外不仅有DNA编码库，还把DEL筛选结果进行优化产生新型临床前候选物以及IND申报的临床候选物。 自2020年4月登陆资本市场以来，成都先导进一步强化公司的核心技术平台，为新药的发现与优化领域提供更强劲的技术平台。比如去年10月在英国剑桥并购了Vernalis公司。Vernalis 是一家基于分子片段（FBDD）和三维信息结构（SBDD）技术的药物发现和新药项目开发的生物技术公司。该公司正基于分子片段、结构生物学、测定技术等方法针对肿瘤、神经退行性疾病、抗感染剂和炎症的靶点产生先导化合物和临床阶段候选物。 收购后，成都先导拥有两大技术平台：DNA编码化合物库（DEL）和FBDD/SBDD；除此之外还有优化的分子技术和研发能力。整体而言，成都先导打造了小分子药物、核酸药物的分子发现与分子优化技术平台。 李进表示：建立强劲的技术平台后，成都先导同广泛的伙伴合作，来推动和支持他们的新药研发。同时，成都先导也有一些自己的新药研发项目，包括临床前、进入临床阶段的20多个项目，其中有4个项目在临床阶段。 总体而言，成都先导是一个有底层新药发现技术平台的公司，通过不断完善技术平台来参与、支持合作伙伴的新药发现与研发，同时亦开发自己的新药项目。 深耕DNA编码化合物库 积累四大技术优势近几年，DNA编码化合物库技术（DEL）逐渐获得高度重视，而成都先导自创立之初就致力于DNA编码化合物库（DEL）设计及技术筛选平台，其首席科学家Barry A. Morgan更是DEL工业化技术的主要发明人。2021年10月15日，成都先导登上全国工商联医药业商会颁布的2020年度中国医药研发50强榜单。 图1：成都先导荣登2020年度中国医药研发50强榜单 李进表示：DNA编码化合物库（DEL）近几年得到工业领域的高度重视，相对其它公司，成都先导具有如下优势： 这些在DNA编码化合物库（DEL）技术领域的深耕，都是成都先导不断积累的丰厚的经验和优势，主要体现在以下4个方面。 第一，源于技术聚焦和巨大投资，成都先导是第一家实现DNA编码小分子实体库达到万亿级规模的业内领先公司。 第二，丰富DNA编码化合物库的内容，具有设计新颖、多样性、成药性高等优势。除了传统杂环小分子化合物之外，成都先导利用该技术建立蛋白降解库、共价键化合物库、大环化合物库，编码分子片段等应用在不同领域。 第三，大规模分子库涉及合成、试剂、流程等多方面，如何保证合成化合物库的质量是非常关键的因素。因此，成都先导通过高通量自动化的系统建设和应用确保分子库的整个流程的质量和效率的控制。 第四，成都先导建立了广泛的全球用户，将分子库用于诸多靶点的筛选，并获得了相当高的成功率，比如从靶点筛选到找到活性化合物的成功率达到70%-80%。成都先导在此过程中亦获得了大量反馈，这种实际应用反馈积累了一定的先发优势，使得成都先导的筛选技术，筛选结果数据分析等不断叠加，并在该领域中保持领先。 携手岛津优势互补 实现合作共赢2021年5月25日，成都先导携手岛津共建创新药物开发平台联合实验室，双方将按照研发需求、协同攻关、市场验证的理念，在新药技术开发、研究平台共建、人才培养交流和成果转化等各方面开展深入合作，打造技术协同、价值交互、合作共赢的创新性新药研发合作平台。图2：成都先导-岛津联合实验室揭牌 成都先导-岛津联合实验室致力于打造国内创新药物合作研发平台新典范，通过对精密分析仪器、前沿应用研发方案等系统化运用，提升创新药物研发能力与效率。 “岛津在高端仪器、精密分析仪器中有着非常悠久的历史，在行业里也有巨大的影响力，不论在科学技术的创新和新产品方面都是大家有目共睹的。成都先导早在创业初期就已经与岛津开展合作了，合作时间非常悠久，也有着深厚的合作关系。通过多年来同岛津在高精尖分析仪器方面的合作，我们了解到在整个公司的发展技术平台建设上，上述仪器能够发挥重大的作用。”李进博士回顾双方的合作时讲到。 对于成都先导和岛津建立联合实验室，李进表示：“这是双方长久合作的结晶。我们将继续通过尖端的分析仪器、分析技能、专业知识，结合岛津和先导在实际应用中积累的观察和经验，用新的技术解决前沿问题。联合实验室的成立将进一步提升DNA编码化合物（DEL）库的质量以及核酸药物研发相关的分析工作，促使我们研发产出更高质量的产品。” 岛津中国副董事长井上统雄表示，“成都先导-岛津联合实验室”的成立，是成都先导、岛津双方合作多年的期盼，标志着岛津和成都先导的合作进入了一个全新里程。岛津将用先进的技术能力、稳定的售后支持服务于联合实验室，为双方的进一步合作科研提供助力。 谈到对合作实验室未来的期望李进表示：分析团队、化学团队和岛津的相关团队将保持密切沟通，聚焦双方关心的问题，针对问题制定比较清晰的研究计划。有效地结合双方的科学知识、实验观察，真正地解决问题，从而有助于新方法的开发，产生新的结果，共助于双方的未来发展，实现合作共赢。