配方标准

2月10日，国家药监局、国家中医药局、国家卫生健康委、国家医保局等四部门共同发布了《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（以下简称《公告》）,以规范中药配方颗粒的生产,引导产业健康发展,更好地满足中医临床需求。这是促进中医药传承创新发展的重要举措，对提升人民群众对中药的获得感具有重要意义。　　作为国家药典委评审专家，我一直关注中药配方颗粒产业发展，参与了中药配方颗粒国家标准的制定。中药配方颗粒国家标准制定过程充分吸纳了试点经验，充分借鉴了行业、企业的意见和建议。评审专家与企业面对面，在充分总结试点积累的科研和生产数据基础上，进行讨论、规范、提升，一方面真正发挥了企业的主体责任，另一方面也促进了企业对标准研究及理解水平的提高。　　这次与《公告》同步发布的还有《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》（以下简称：《技术要求》）。《技术要求》是在总结前期标准制定经验的基础上起草的，从基本要求、原辅料、标准汤剂、生产工艺、标准制定、稳定性和标准复核等几个方面规范了标准研究制定的过程。归纳起来有三大特点。　　一是考虑到中药配方颗粒经水煎煮失去饮片原形的特点，通过要求采用特征/指纹图谱分析技术，强化了在统一标准中对中药配方颗粒质量真伪优劣的专属性要求。这就要求企业要有配套的中药材种植基地，并且都要制定中药材、中药饮片的企业内控标准，从源头上确保投料中药材的质量可靠性。　　二是通过制定标准汤剂的标准，架起中药配方颗粒与汤剂的桥梁，形成中药配方颗粒的物质基准，从而保证了中药配方颗粒临床使用的安全有效，而不是一味地追求某一化学标示物。这次在使用辅料最小化的原则下，规范和统一了生产过程的浸膏得率，进而统一了不同生产企业的制成总量及规格，为临床使用的量化配伍提供了方便。　　三是《技术要求》覆盖原料药材、中药饮片、标准汤剂及制备过程、中药配方颗粒成品，体现中药全过程质量控制的特点及方向。尤其是重视了农药残留、重金属、真菌毒素等安全性方面的评价指标，既抓住了中药质量真伪鉴别和足量投料的关键点，亦体现了中药复杂体系质量控制的特点。（作者：国家中药制药工程技术研究中心 沈平孃

一、制定修订婴幼儿配方食品系列标准的目的是什么？母乳是婴儿最理想的食物，但当少数乳母因患有疾病、乳汁分泌不足或无乳汁分泌等原因不能进行母乳喂养时，需要通过配方食品提供婴幼儿生长发育所需营养物质。婴幼儿配方食品是无法实现母乳喂养婴幼儿的重要的，甚至是唯一的营养物质来源。制定修订并实施婴幼儿配方食品系列标准，是保障婴幼儿配方食品安全性、营养充足性的重要手段，是指导和规范食品生产企业科学生产的技术要求，也是监管部门开展监督执法的重要依据。目前，我国婴幼儿配方食品系列标准包括《婴儿配方食品》（GB 10765-2021，以下简称GB10765）、《较大婴儿配方食品》（GB 10766-2021，以下简称GB10766）、《幼儿配方食品》（GB 10767-2021，以下简称GB10767）和《特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB 25596-2010，以下简称GB25596）。本问答内容仅适用于GB 10765、GB 10766和GB 10767，不涉及GB 25596。二、婴幼儿配方食品系列标准的修订背景是什么？党中央、国务院高度重视婴幼儿配方食品的安全，在《中共中央 国务院关于深化改革加强食品安全工作的意见》、《国民营养计划（2017-2030年）》等文件中均明确提出要加强标准引领和创新驱动，加快修订完善婴幼儿配方乳粉食品安全国家标准。2010版婴幼儿配方食品系列标准自发布以来，在规范引导我国婴幼儿配方食品生产企业，保障婴幼儿配方食品安全等方面发挥了重要作用。近年来，随着各国对母乳成分、婴幼儿营养素需要量以及婴幼儿配方食品的研究不断深入，国际食品法典委员会、欧盟、澳新等国际组织和国家（地区）陆续开展婴幼儿配方食品标准的修订工作。为了更好地适应中国婴幼儿的营养健康需求，国家卫生健康委组织对现行婴幼儿配方食品系列标准进一步修订完善。三、婴幼儿配方食品系列标准的修订原则是什么？标准修订工作遵循以下原则：一是坚持《中华人民共和国食品安全法》立法宗旨，充分保证婴幼儿配方食品安全，保障婴幼儿营养和健康；二是全面贯彻落实“最严谨的标准”要求，充分考虑标准科学性、合理性和规范性；三是吸取国内外婴幼儿营养学最新研究成果，充分考虑我国婴幼儿生长发育特点和营养素需要量；四是科学借鉴国际组织和主要发达国家标准管理经验，综合考虑我国国情、生产企业工艺现状及市售产品营养素含量分布情况；五是坚持公开透明，深入调研，广泛收集行业、科研院所、监管部门、消费者等多方意见建议。四、婴幼儿配方食品系列标准修订的主要变化有哪些？一是与国际食品法典委员会标准修订趋势一致，将《较大婴儿和幼儿配方食品》（GB 10767-2010）分为2个标准，即GB 10766和GB 10767；二是为充分保证婴幼儿配方食品营养有效性，修订或增加了产品中营养素含量的最小值；三是为充分保障婴幼儿营养的安全性，修订或增加了产品中营养素含量的最大值；四是将2010版标准中部分可选择成分调整为必需成分；五是污染物、真菌毒素和致病菌限量要求统一引用相关基础标准，体现标准间协调性。五、如何界定婴幼儿配方食品？本次标准修订明确了婴儿、较大婴儿的乳基和豆基配方食品概念。两种不同基质的产品应分别以乳类及乳蛋白制品（乳基），或大豆及大豆蛋白制品（豆基）为主要蛋白来源，两者不可混合使用。对于幼儿配方食品，则可以单独或同时使用；当单独使用时，分别为乳基幼儿配方食品或豆基幼儿配方食品。无论乳基还是豆基产品，均指产品中蛋白质的主要来源应为乳类及乳蛋白制品，或大豆及大豆蛋白。此外，随着食品生产加工工艺的不断改进和消费者对产品多样化的需求，本次修订取消了2010版标准中对产品形态的要求。六、宏量营养素(即：蛋白质、碳水化合物和脂肪)指标的修订有哪些？根据最新的科学证据，参考国际标准的修订趋势，结合我国婴幼儿的营养素需要量，对宏量营养素进行修订：一是调整了较大婴儿和幼儿配方食品中蛋白质含量要求，并增加了较大婴儿配方食品中乳清蛋白含量要求；二是调整了较大婴儿配方食品中碳水化合物含量要求，与婴儿配方食品要求一致；三是增加了较大婴儿和幼儿配方食品中乳糖含量要求，并明确限制蔗糖在婴儿和较大婴儿配方食品中添加。通过修订进一步提高对产品中宏量营养素含量和质量要求。七、GB 10765和GB 10766中果糖和蔗糖的要求是什么？GB 10765和GB 10766中修订了对果糖和蔗糖的要求。新标准中规定，婴儿和较大婴儿配方食品不应使用果糖、蔗糖，以及果葡糖浆等含有果糖和/或蔗糖的原料作为主要碳水化合物来源。八、维生素和矿物质的修订有哪些？标准中维生素和矿物质含量值的修订主要包括：一是设定了部分指标的最小值，以保证营养素摄入的充足性；二是设定了部分指标的最大值，以保证营养素摄入的安全性；三是考虑豆基婴幼儿配方食品对铁、锌和磷吸收利用率的影响，增加了豆基产品中对铁、锌、磷含量的单独规定。九、由可选择成分调整为必需成分的修订有哪些？ 胆碱、硒和锰对婴幼儿生长发育具有重要作用，结合当前我国市场产品中上述营养素的实际添加情况，将婴儿和较大婴儿配方食品中的胆碱从可选择成分调整为必需成分，将较大婴儿配方食品中的锰和硒从可选择成分调整为必需成分。十、婴幼儿配方食品可用菌种的要求是什么？ 如果生产企业在婴幼儿配方食品中添加菌种，产品中的活菌数应≥106 CFU/g(mL)，菌种（菌株号）应符合原卫生部、原国家卫生计生委、国家卫生健康委发布的允许用于婴幼儿食品的菌种名单。十一、污染物、真菌毒素和致病菌限量要求是什么？新修订的标准中删除了其它食品安全国家标准基础标准中已涵盖的相关内容，如污染物、真菌毒素、致病菌限量指标等，相关技术要求应符合相应的食品安全国家标准《食品中污染物限量》（GB 2762）、《食品中真菌毒素限量》（GB 2761）以及《食品中致病菌限量》（GB 29921）的规定。《食品中致病菌限量》（GB 29921-2013）目前正在修订过程中，新版标准尚未发布前，婴幼儿配方食品系列标准中涉及的致病菌限量要求应符合《婴儿配方食品》（GB 10765-2010）和《较大婴儿和幼儿配方食品》（GB 10767-2010）的要求；待新版标准发布后则遵照执行。十二、在婴幼儿配方食品中使用既属于营养强化剂又属于新食品原料物质的要求是什么？婴幼儿配方食品中允许添加低聚半乳糖等既属于营养强化剂又属于新食品原料的物质。如果以营养强化为目的，其使用应符合《食品营养强化剂使用标准》（GB 14880）要求；如果作为食品原料，应符合新食品原料相关公告的规定。十三、标准的实施要求有哪些？婴幼儿配方食品系列标准实施过渡期设置参考了以往版本标准的规定，兼顾婴幼儿配方食品监管注册的实际需求，综合各方因素设为2年。婴幼儿配方食品系列标准属于强制性食品安全国家标准，在该系列标准实施日期前，允许并鼓励食品生产经营单位按照本标准执行。在该系列标准实施日期之后，食品生产经营单位、食品安全监管机构和检验机构应按照本标准执行。在实施日期前已生产的食品可在保质期内继续销售。

2月10日,国家药品监督管理局、国家中医药管理局等四部门联合发布《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（以下简称《公告》），结束中药配方颗粒试点工作。《公告》的发布标志着中药配方颗粒的生产和监管进入新的阶段。　　根据《公告》要求，符合条件的生产企业可报所在地省级药品监督管理部门备案后进行中药配方颗粒的生产。作为中药配方颗粒生产和质量监管的重要依据，中药配方颗粒质量标准成为备案资料中最关键的技术文件。《公告》要求，中药配方颗粒应执行国家标准，国家标准没有规定的，允许省级药品监督管理部门自行制定标准。目前国家药品监督管理局已经公示了160个品种的中药配方颗粒质量标准，即将转为中药配方颗粒国家标准，将为各生产企业配方颗粒的备案提供依据。但是160个品种之外的中药配方颗粒品种目前尚无国家标准，中药配方颗粒省级标准制定工作迫在眉睫。　　《公告》要求中药配方颗粒省级标准的制定应严格按照《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》执行。中药配方颗粒省级标准制定应重点关注以下几点：　　一是研究用样品的代表性。应在充分产地调研基础上收集含道地产地、主产地等不同产地的15批以上符合药品标准规定的同一基原药材样品，并依据药品标准或中药饮片炮制规范炮制成供研究用中药饮片样品。　　二是标准汤剂研究的标准性。标准汤剂是衡量中药配方颗粒与中药饮片汤剂“一致性”的物质基准。标准汤剂的标准性涵盖了投料饮片（药材）的道地性、煎煮工艺的一致性、质量控制的严谨性。因此，标准汤剂的制备应参照《医疗机构中药煎药室管理规范》采用传统汤剂的获得模式。标准汤剂是中药饮片经水煎煮提取、过滤固液分离、低温浓缩、冷冻干燥制得。通过15批标准汤剂的出膏率、有效成份（或指标成份）含量及含量转移率、特征图谱等数据，分析得出标准汤剂的三个基本质量指标，为中药配方颗粒的工艺研究和质量标准制定提供依据。　　三是工艺研究的合理性。中药配方颗粒制备工艺合理性的主要评价标准是上述标准汤剂的三个质量指标。因此，工艺研究中提取时间、提取次数、浓缩、干燥、制粒等工艺参数的确定均应以标准汤剂的质量指标为依据。处方量、制成总量及规格等也应与标准汤剂的质量指标相对应。中药材、中药饮片、标准汤剂、中间体、成品之间关键质量属性的量质传递应具有相关性。　　四是质量标准研究的科学性、严谨性。中药配方颗粒质量标准的制定应针对中药配方颗粒的特点，由于中药饮片经水煎煮制成颗粒后已失去了中药饮片的鉴别特征，因此应采用特征图谱或指纹图谱等专属性、整体性控制方法进行鉴别；含量测定应选择水溶性有效成份或专属指标成份作为测定指标并根据标准汤剂的含量及含量转移率范围制定合理含量上下限度。此外，为有效控制中药配方颗粒的安全性，应参照中药材、中药饮片质量标准中规定的重金属、农药残留、真菌毒素限量制定相应的检查项目，对于中药材、中药饮片标准中未规定上述安全性检查项目的品种应进行相应考察，根据考察结果确定是否有必要进行控制。　　五是质量标准复核的重要性。质量标准复核工作是考察标准重现性和可行性的重要环节，质量标准草案上升为正式标准之前均应进行质量标准复核，应组织省级药检部门或其他有资质的检验机构对制定的质量标准草案进行复核，以确保标准的可行性。　　中药配方颗粒省级标准制定工作是一项关系中药配方颗粒行业健康发展的重要工作，期待各省能群策群力，充分发挥中药配方颗粒原试点企业的经验和科研院校的科研优势，尽快制定出能有效控制中药配方颗粒质量的省级标准。（作者：河北省药品医疗器械检验研究院 冯丽