脉管组织器

研究内容：近红外二区（NIR-II）窗口的荧光成像在研究血管结构和血管生成方面引起了人们的极大兴趣，为早期疾病的精确诊断提供了有价值的信息。然而，由于荧光团的强光子散射和低荧光亮度，对深层组织中的小血管成像仍然具有挑战性。本文描述了作者在荧光探针设计和图像算法开发方面的共同努力。首先，使用聚合物共混策略来调节大型刚性NIR-II半导体聚合物的链堆积行为，以产生紧凑明亮的聚合物点（Pdots），这是小血管体内荧光成像的先决条件。进一步开发了一种稳健的Hessian矩阵方法来增强血管结构的图像对比度，特别是小血管和弱荧光血管。与原始图像相比，在全身小鼠成像中获得的增强的血管图像在信噪比（SBR）方面表现出超过一个数量级的改善。利用明亮的Pdots和Hessian矩阵方法，作者最终进行了颅骨NIR-II荧光成像，并在携带脑肿瘤的小鼠和大鼠模型中获得了高对比度的脑血管系统。Pdots探针开发和成像算法增强的研究为深层组织的NIR-II荧光血管成像提供了一种很有前景的方法。图1.（a）NIR-II半导体聚合物的分子结构。（b）由纯NIR-II半导体聚合物制备的聚集体或线状聚合物纳米结构的TEM图像。（c）通过将短刚性半导体聚合物与NIR-II半导体聚合物共混得到小球形Pdots的TEM图像。首先，作者研究了由两组氟取代的半导体聚合物制备的NIR-II Pdots的大小和形态，单纯的NIR-II聚合物纳米颗粒是通过再沉淀法制备的，透射电子显微镜(TEM)观察纳米粒子呈现大尺寸和线状形态。通过混合NIR-II聚合物和CN-PPV获得的Pdots的大小和形态发生了显著变化。从TEM图像可以看出，所有六种类型的混合Pdots均表现出小尺寸和球形形态，与纯CN-PPV Pdots相似。CN- PPV聚合物在Pdots形成过程中具有协同效应，迫使大的刚性聚合物主链折叠并扭曲NIR-II聚合物的链堆积，从而形成小尺寸的球形形态。这表明混合具有小共轭长度的传统半导体聚合物是制备小尺寸球形NIR-II Pdots的可靠策略。图2. m-PBTQ4F Pdots与不同比例的(a)PSMA聚合物、(b) PS-PEG-COOH聚合物和(c) CN-PPV聚合物混合的TEM图像。实验证实，只有共轭聚合物，才能有效调节NIR-II半导体聚合物的链堆积行为，产生小球形的Pdots。作者研究了不同质量分数的NIR-II聚合物m-PBTQ4F分别与PSMA、PS-PEG-COOH和CN-PPV共混制得的纳米粒子的形态变化。对于PSMA和PS-PEG-COOH，所得到的大多数纳米颗粒都呈短丝状形态。虽然通过共混(1：1比例)可以减小粒子的尺寸，但粒子的尺寸分布很大，在透射电子显微镜中仍观察到部分椭圆形的纳米粒子。相反，当m-PBTQ4F与CN-PPV混合时，随着CN-PPV分数的增加，观察到了向单分散球形Pdots的明显形态演变。这些结果表明，共混刚性共轭聚合物可以有效调节NIR-II半导体聚合物的链堆积，得到致密的球形Pdots，而柔性两亲聚合物没有类似的效果。图3. (a)聚乙二醇化CN-PPV Pdots、m-PBTQ4F Pdots和 (b) 聚乙二醇化m-PBTQ4F/CN-PPV混合Pdots的吸收和发射光谱。(c)聚乙二醇化m-PBTQ4F/CN-PPV Pdots的流体动力学直径和TEM图像。(d)在808 nm连续辐射下ICG和Pdots在相同质量浓度的水中的光稳定性。为了使Pdots具有更长的血液循环时间，将m-PBTQ4F和CN-PPV聚合物组成的小尺寸Pdots进一步用两亲性PS-PEG-COOH官能化。观察三种类型Pdots的吸收和发射光谱，发现混合Pdots的吸收光谱与纯m-PBTQ4F和CN-PPV Pdots的吸收光谱一致。此外，混合的Pdots在可见光和NIR-II区域显示出双发射峰。动态光散射(DLS)测量和TEM结果显示，混合的Pdots呈球形，流体动力学直径约为20 nm。以临床批准的染料ICG为对照，对Pdots的光稳定性进行了表征，在808 nm激光持续照射2 h下，Pdots的荧光保持接近原始强度的88%，而ICG在10 min内完全光漂白，表明Pdots具有优异的光稳定性。与不同浓度的Pdots孵育24小时后的细胞存活率测定显示，Pdots的细胞毒性最小，静态溶血试验结果显示，Pdots的溶血活性可忽略不计。此外，在注射Pdots的小鼠的主要器官的苏木精和伊红(H&E)染色图像中未观察到明显异常。总之，这些结果表明聚乙二醇化m-PBTQ4F/CN-PPV Pdots是具有高亮度、光稳定性和生物相容性的小尺寸探针，有望用于体内成像应用。图4. (a)用于血管图像分割的Hessian矩阵方法示意图。(b)俯卧位采集的小鼠NIR-II荧光图像与(c)横截面强度分布。(d)仰卧位采集的小鼠NIR-II荧光图像与(e)横截面强度分布。首先进行预处理以抑制图像中的背景信号并增强血管的几何特征。进一步估计一系列的尺度因子，构造了平滑的高斯核，然后与图像进行卷积，得到Hessian矩阵的元素。然后，考虑管状结构的具体情况，推导出Hessian矩阵的特征值，最终得到血管增强图像。作者通过使用Pdots探针和Hessian矩阵方法展示了活小鼠的高对比度全身血管成像。。在静脉注射Pdots探针的小鼠的NIR-II荧光图像中，虽然注射的Pdots属于最亮的荧光团，但原始图像中几乎无法将荧光信号较弱的小血管与周围背景区分开，经Hessian矩阵法处理后，原始图像中的许多小直径血管和模糊血管均得到明显增强。从仰卧位的同一只小鼠的原始图像和增强图像中，血管结构明显增强，而来自肝脏的信号受到抑制，因为该方法只能提取具有管状结构的目标。图像处理后两条小血管的SBR较原图像增强了约13倍，说明Hessian矩阵算法对于提高全身荧光血管成像中弱小荧光血管的SBR有很强的效果。图5. 颅骨和头皮完整的小鼠的脑脉管系统的体内NIR-II荧光图像。(a)野生型C57BL/6小鼠和ND2:SmoA1小鼠的脑脉管系统NIR-II荧光图像以及(b)放大图像。(c)使用血管分割和量化算法，对野生型和荷瘤小鼠的脑血管系统中的血管长度和血管分支进行定量比较。接下来，作者使用NIR-II Pdots和Hessian矩阵法探索了小鼠脑深部组织血管成像。对正常小鼠和携带脑肿瘤的转基因ND2:SmoA1小鼠进行了头皮和颅骨脑部成像。与野生型动物相比，由于肿瘤的发展，ND2:SmoA1小鼠显示出更扭曲和紊乱的脑脉管系统，从原始荧光图像中很难识别横窦和小直径血管的轮廓，经Hessian矩阵法图像处理后，原始图像中多条小血管明显增强，横窦结构清晰。为了评估肿瘤生长中的血管形态，还定量分析了血管长度和血管分支，这些在原始图像中是无法获得的，因为它们的图像对比度低。从增强图像中提取的血管长度和血管分支统计分析表明，转基因脑肿瘤小鼠的这两个参数均显著高于野生型小鼠。血管形态的定量评估为研究肿瘤血管生成和诊断肿瘤恶性提供了一种有效方法。图6. 切除肝脏中血管的离体成像。(a)注射NIR-II Pdots期间肝脏中血管树的原始和增强图像以及(b)放大图像。(c)切除肝脏的照片。(d)从Pdots注射整个过程的NIR-II图像中获得的血管长度和(e)血管分支。(f)沿(b)中白色虚线标记的位置强度分布。接下来，进一步证明了使用NIR-II Pdots和Hessian矩阵方法在体外可视化大鼠肝脏血管结构的可行性。由于肝组织的强散射和吸收以及肝血管的复杂结构，肝血管成像是一项复杂的任务。原始图像在高度混浊的肝组织中显示出非常弱的荧光信号，而Hessian-matrix增强图像显示出高得多的SBR，肝血管成像中SBR的20倍以上增强。这些结果验证了Hessian矩阵用于血管成像的有效性，并为研究肝脏疾病中血管结构的发展提供了工具。图7. (a)颅骨完整的SD大鼠的脑脉管系统的体内NIR-II荧光图像和Hessian基质增强图像与(b)横截面强度分布。(c)大鼠切除的脑组织的亮场和荧光图像。(d) H&E染色图像。(e)健康大鼠和荷瘤大鼠脑切片荧光图像。最后，作者探索了大鼠模型中原位成胶质细胞瘤的颅骨内脑血管成像。由于颅骨更厚且光子散射更强，因此将大鼠脑可视化比将小鼠脑可视化更具挑战性。图像经Hessian矩阵法处理后，原始图像中的小直径血管明显增强，脑血管结构更加清晰可见且增强图像中的SBR有明显改善，与小鼠脑和肝血管成像结果一致。此外，进行离体NIR-II荧光成像，在来自不同组的切除的脑器官的亮场和荧光图像中，模型组肿瘤部位可见亮荧光，而对照组和假组未检测到明显信号。该结果表明，由于渗透性和滞留性增强(EPR)效应，Pdots在脑肿瘤中有效蓄积。对照组和荷瘤组脑切片的H&E染色图像，证实了脑中肿瘤的发展。除了链式堆积调制时，CN-PPV聚合物的混合也赋予Pdots橙色发射，从而能够通过常规共焦成像对组织切片进行显微镜检查，脑切片的共焦荧光图像表明Pdots在脑肿瘤中明显积聚。总之，这些结果证明了使用NIR-II荧光Pdots和Hessian矩阵法进行的大鼠脑高对比度颅骨血管成像。总结：作者设计了荧光Pdots并且开发了一种图像算法，用于小动物的高对比度血管成像。作者提出了一种聚合物共混策略，该策略可以有效地调节大的刚性NIR-II半导体聚合物的链堆积行为，产生用于小血管体内荧光成像的致密明亮的Pdots。此外，作者开发了一种有效的Hessian矩阵方法来增强血管结构的图像对比度，特别是小的和弱荧光的血管。在全身小鼠成像中，与原始图像相比，增强的血管图像在SBR中表现出超过一个数量级的改善。进一步证明了使用NIR-II Pdots和Hessian矩阵法离体可视化大鼠肝脏血管结构的可行性。原始图像显示高度混浊的肝组织的血管网络非常模糊，而Hessian矩阵图像在肝血管成像中显示SBR增强20倍以上。利用明亮的Pdots和Hessian矩阵法，最终进行了颅骨内荧光成像，并在荷脑肿瘤的小鼠和大鼠模型中获得了高对比度的脑脉管系统。本研究将成像算法与NIR-II荧光Pdots相结合，显示出其在体内促进肿瘤血管生成及其他微循环相关疾病定量成像与研究的潜力。参考文献Chen, D. Qi, W. Liu, Y. Yang, Y. Shi, T. Wang, Y. Fang, X. Wang, Y. Xi, L. Wu, C., Near-Infrared II Semiconducting Polymer Dots: Chain Packing Modulation and High-Contrast Vascular Imaging in Deep Tissues. ACS Nano 2023, 17 (17), 17082-17094.⭐ ️ ⭐ ️ ⭐ ️ 近红外二区小动物活体荧光成像系统 - MARS NIR-II in vivo imaging system高灵敏度 - 采用Princeton Instruments深制冷相机，活体穿透深度高于15mm高分辨率 - 定制高分辨大光圈红外镜头，空间分辨率优于3um荧光寿命 - 分辨率优于 5us高速采集 - 速度优于1000fps （帧每秒）多模态系统 - 可扩展X射线辐照、荧光寿命、一区荧光成像、原位成像光谱，CT等显微镜 - 近红外二区高分辨显微系统，兼容成像型光谱仪 有不同型号的样机可以测试，请联系：艾中凯(博士)132 6299 1861⭐ ️ ⭐ ️ ⭐ ️ 恒光智影 上海恒光智影医疗科技有限公司，被评为“国家高新技术企业”，上海市“科技创新行动计划”科学仪器领域立项单位。 恒光智影，致力于为生物医学、临床前和临床应用等相关领域的研究提供先进的、一体化的成像解决方案。 与基于可见光/近红外一区的传统荧光成像技术相比，我们的技术侧重于近红外二区范围并整合CT, X-ray，超声，光声成像技术。 可为肿瘤药理、神经药理、心血管药理、大分子药代动力学等一系列学科的科研人员提供清晰的成像效果，为用户提供前沿的生物医药与科学仪器服务。⭐ ️ ⭐ ️ ⭐ ️ 上海恒光智影医疗科技有限公司地址：上海市浦东新区张江高科碧波路456号 B403-3室网址：www.atmsii.com邮箱：ai@atmsii.com电话：132 6299 1861 （同微信）

为落实“十四五”期间国家科技创新的有关部署，国家重点研发计划启动实施“基础科研条件与重大科学仪器设备研发”重点专项。日前，该重点专项2023年度项目申报指南发布，指南部署围绕科学仪器、科研试剂、实验动物和科学数据等4个方向进行布局，涵盖53种高端通用科学仪器和48种核心关键部件。　　清单如下：　　高端通用科学仪器工程化及应用开发　　1 超高分辨静电离子阱傅里叶变换质谱仪　　2 超高分辨质谱分析仪　　3 高通量核酸质谱分析仪　　4 超高效液相色谱仪　　5 纳升液相色谱仪　　6 电子顺磁共振波谱分析仪　　7 低场核磁共振宽频测量仪　　8 磁共振直接神经电成像仪　　9 高通量生物分子相互作用仪　　10 高通量细胞多参数成像分析仪　　11 高通量核酸片段分析仪　　12 循环肿瘤细胞富集和染色全自动检测分析仪　　13 超高速离心机　　14 蛋白质层析纯化系统　　15 高灵敏度臭氧层消耗物质连续检测分析仪　　16 高灵敏高分辨红外激光光谱仪　　17 暗弱目标高分辨率紫外光谱仪　　18 超分辨扫描显微检测仪　　19 超高分辨激光汤姆孙散射光谱仪　　20 超宽带瞬态光谱分析仪　　21 空间微孔三维形貌非接触扫描测量仪　　22 高速高光谱荧光显微成像分析仪　　23 大视场双光子显微镜　　24 超分辨光声成像分析仪　　25 高时空分辨率光学和能谱显微CT双模态成像仪　　26 大口径复杂面形高精度测量仪　　27 高分辨率三维缺陷检测仪　　28 高能激光微光斑动态特性测量仪　　29 高能激光辐射光压功率计　　30 光纤频域反射测量仪　　31 超高分辨率光纤光谱分析仪　　32 场发射扫描电子显微镜　　33 正电子发射计算机断层成像与磁共振双模态成像分析仪　　34 X射线吸收精细结构波谱分析仪　　35 三维原子探针精密测量仪　　36 环境空气中放射性惰性气体探测仪　　37 高动态燃烧场温场与产物分子浓度场成像仪　　38 超声波显微镜　　39 磁致伸缩阵列超声导波检测仪　　40 远距离瞬态振型测量分析仪　　41 高应变率微纳米冲击力学测试仪　　42 远距离激光多普勒振动测试仪　　43 物质内部结构与元素耦合高精度中子分析仪　　44 X射线光电子能谱分析仪　　45 宽量程高真空测量仪　　46 高性能雷达信号模拟器　　47 宽带电磁信号全景接收与实时检测分析仪　　48 高性能太赫兹芯片测试仪　　49 超高速数据网络测试仪　　50 多通道星网链信道仿真模拟器　　51 智能网联终端多参数综合测试仪　　52 半导体器件动态伏安特性参数综合测试仪　　53 电磁多参数阵列测量仪　　核心关键部件开发与应用　　1 细聚焦氩离子源　　2 超短脉冲中子发生器　　3 大气压电喷雾与电弧等离子体离子源　　4 紫外-可见-红外宽谱光源　　5 中红外单频固体激光光源　　6 电子-声子耦合超宽带激光器　　7 真空深紫外全固态激光光源　　8 200kV场发射电子枪　　9 高稳定X射线源　　10 微焦点金刚石复合靶X射线源　　11 多路宽范围高稳定度高压电源　　12 太赫兹宽频带辐射源　　13 太赫兹高功率辐射源　　14 可调谐太赫兹辐射源　　15 光纤耦合间接电子探测器　　16 一维线性阵列X射线探测器　　17 伽玛射线飞行时间阵列探测器　　18 低功耗低噪声超快半导体探测器　　19 新型3He替代中子探测器　　20 超高分辨全局曝光制冷高速相机　　21 高精度电子背散射衍射探测器　　22 脉冲电子捕获检测器　　23 氦放电离子化检测器　　24 耐高压水中溶解气体探测器　　25 高灵敏双通道脉冲火焰光度检测器　　26 超低噪声光谱探测器　　27 宽场扫描荧光显微焦面探测器　　28 分光干涉型厚度测量模块　　29 微型光学放大内窥探头　　30 低功耗高温超导量子干涉磁场探测器　　31 超高灵敏动态磁扭矩探测器　　32 宽场同轴三维测量模块　　33 高温高压声波换能器　　34 电容式微机械超声波换能阵列　　35 超声波多普勒三维流速探测器　　36 多种解离反应离子阱　　37 低漏磁离子泵　　38 低温显微物镜　　39 液氦温区低振动大冷量脉管制冷机　　40 光学数字微镜器件　　41 高精度可调谐光学滤波器　　42 极端环境下压电纳米探针台　　43 电化学流体通道电极　　44 高通量微流控精密移液器　　45 长寿命高温等离子体质谱接口锥　　46 生物全组织三维成像前处理装置　　47 固体样品直接进样器　　48 超光滑特种反射元件　　“基础科研条件与重大科学仪器设备研发”重点专项的总体目标是加强我国基础科研条件保障能力建设，着力提升科研试剂、实验动物、科学数据等科研手段以及方法工具自主研发与创新能力 围绕国家基础研究与科技创新重大战略需求，以关键核心部件国产化为突破口，重点支持高端科学仪器工程化研制与应用开发，研制可靠、耐用、好用、用户愿意用的高端科学仪器，切实提升我国科学仪器自主创新能力和装备水平，促进产业升级发展，支撑创新驱动发展战略实施。

国产ECMO产品获批上市——深圳汉诺医疗根据疫情防控工作需要，为确保新型冠状病毒肺炎重症患者治疗需要，2023年1月4日，国家药监局经审查，应急批准深圳汉诺医疗科技有限公司体外心肺支持辅助设备、一次性使用膜式氧合器套包注册申请，二者配合使用，用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治疗方法难以控制并有可预见的病情持续恶化或死亡风险的成人患者。作为国产首个ECMO设备和耗材套包，上述产品具有自主知识产权，性能指标基本达到国际同类产品水平。其中，体外心肺支持辅助设备由主机、泵驱动装置、紧急泵驱动装置、备用电池、流量气泡传感器等组成。一次性使用膜式氧合器套包由膜式氧合器及动静脉管路组件（含离心泵泵头），预充管路组件，配件包组件和氧气管路组成。ECMO产品作为常规治疗无效的危重型新型冠状病毒肺炎患者的挽救性治疗设备，是《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中明确的治疗措施，国产产品的上市对于满足临床急需，保障新冠疫情重症患者治疗，确保疫情防控“保健康、防重症”目标落实，将发挥重要作用。在该产品的注册申报过程中，国家药监局按照“统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批”的原则，成立应急审评工作组，专人负责、全程指导、发布技术审查指导原则，加大产品注册申报指导，加快审评审批进程，在保证安全、有效的基础上推动产品尽快上市，满足疫情防控工作急需。药品监督管理部门将加强该产品上市后监管，保护患者用械安全。了解ECMO——体外膜肺氧合体外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）主要用于对重症心肺功能衰竭患者提供持续的体外呼吸与循环，以维持患者生命。ECMO主要包括血管内插管、连接管、动力泵（人工心脏）、氧合器（人工肺）、供氧管、监测系统等部分。动力泵（人工心脏），提供动力驱动血液在管道中流动。临床上主要有两种类型的动力泵：滚压泵、离心泵。滚压泵不易移动，管理困难。急救首选离心泵，优势是安装移动方便，易于管理，血液破坏小。氧合器（人工肺），将输入的血液进行氧合，输出氧合后的动脉血。氧合器分为硅胶膜型与中空纤维型两种。硅胶膜型的生物相容性好，血浆渗漏少，血液成分破坏小，适合长时间使用。中空纤维型膜肺易排气，2-3日可见血浆渗漏，血液成分破坏相对大。ECMO三巨头皆为进口品牌：美敦力、索林、迈柯唯全世界ECMO的生产厂家仅有三家，皆为进口品牌，分别为美敦力、理诺珐（其ECMO 品牌为索林）以及迈柯唯。此前中国无一企业可生产，背后受技术门槛、临床使用、市场需求等多重因素制约！早在2020年2月27日，在国务院总理、中央应对新冠肺炎疫情工作领导小组组长李克强主持的领导小组会议上，指出要抓紧从全国调集ECMO，降低病亡率。高技术高门槛、产业链产能吃紧首先，ECMO系统的生产，具有颇高的技术门槛。ECMO由一整套设备体系组成，包括各类型原材料、电子元部件、高端材料等；ECMO设备厂家生产核心膜肺和泵、耗材等。膜肺是ECMO系统的核心部件，为进行气体交换的装置，至今已经发展出三代产品。目前市面上膜肺的材料有一代材料固体硅胶膜、二代材料微孔中空纤维膜以及三代材料固体中空纤维膜（PMP聚烯烃材料）。市场主要使用的第三代固体中空纤维膜，结合了第一代的材料固体硅胶膜和第二代材料微孔中空纤维膜优点，并克服了血浆渗漏的问题，有效延长了 ECMO 的临床使用时间。然而，PMP聚烯烃材料为3M公司旗下Membrana公司独家供应，因产能紧张，也导致下游ECMO企业产能受限。据业内人士称：PMP聚烯烃材料供应是垄断的，价格也是垄断的，所以奇货可居。设备昂贵，使用成本高——均价160万，开机费用5万元起步国内ECMO设备价格区间从100万元到300万元，均价为165万元，移动ECMO价格约300万元/台。昂贵的治疗费用，将患者拒之门外，实际治疗过程中，ECMO设备需要的耗材包每个报价也高达3万元到6万元，另外还需要持续检测、更换设备、用药等种种费用。据粗略估算，国内治疗费用开机从5万元起步。ECMO操作管理要求严格，至少4人以上专业临床团队ECMO对操作管理要求严格。一般需要有心脏外科或大血管外科、体外循环、心脏重症、呼吸重症、超声影像、检验等多个专业人员参与，一个 ECMO 运营团队至少4人及以上，要有专门的 ECMO负责人、协调员、仪器耗材管理员、信息管理员和医师，且均为专业重症和临床学科背景出身。由于ECMO救治患者极为危重，业界也建议ECMO中心最好设立在三级医院，且应具有相当水平的ICU。迈瑞医疗入股深圳汉诺医疗，助力打破进口ECMO垄断局面早在2022年2月，迈瑞医疗入股成为深圳汉诺医疗科技有限的新增股东，正式入局ECMO赛道。资料显示，深圳汉诺医疗科技有限公司该公司成立于2018年，由多位留德顶尖医疗技术专家创立，是一家从事三类高端医疗器械研发、生产及推广的高新技术企业。该公司专注于体外循环、体外生命支持类医疗设备和耗材，全链条产品的研发、制造、临床验证和全球销售，自主研制的体外膜肺氧合ECMO产品拥有完全自主知识产权与核心创新技术，该产品系列有望在短期内打破国外目前100%的市场垄断，实现中国在体外生命支持技术领域从零到一的国产化突破。