混合均匀度近红外分析

[align=center][b][url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]分析技术用于美洛西林钠舒巴坦钠药物混合过程在线混合均匀度终点监测[/b][/align][align=left][b]摘要: [/b]利用[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]技术，对美洛西林钠、舒巴坦钠混合过程进行了在线监测。在研究中，分别建立了基于MBSD法的定性分析模型和基于舒巴坦钠百分含量的定量分析模型，通过3个平行实验的在线混合过程，结果显示MBSD法和舒巴坦钠百分含量测定法均能有效的监测其混合过程，有效的证明了[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱分析技术用于舒巴坦钠、美洛西林钠混合在线监测的可行性。[/align][b]关键词[/b]：[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]；分析模型；混合均匀度；在线监测自从2004年美国食品与药品监督管理局提出“过程分析技术”以来，全球的药品生产企业正在向着更高技术含量的生产方式和质量控制方式进军。近红外（Near infrared，[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]）光谱分析技术因其快速，无损的特点成为“过程分析技术”的重要组成部分，是制药企业进行产品中间体质量控制的重要方法之一。传统的检测方法为高效液相色谱法，紫外可见分光光度法等需要停止混合操作时才能取样检测，并且等待检测结果所需的时间也比较长，工作效率比较低，而[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱可以进行在线检测，连续记录不同混合时间内混合物的光谱图，建立数学模型对采集数据进行分析，从而判断各组分之间是否已经达到质量均一，工作效率大幅度的提高。本研究利用 [url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url] 光谱分析技术在线监测美洛西林钠舒巴坦钠的药物混合过程，从而实现混合终点的准确判断。[b]1 材料1.1试剂[/b]美洛西林钠（13102041，山东瑞阳制药有限公司）舒巴坦钠（SS201310-26，江西东风制药有限公司）[b]1.2仪器和软件[/b]AntarisII型傅里叶变换[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱仪[/color][/url]（美国ThermoFisher公司），附有积分球采样模块；RESULT采样软件；电子分析天平（Sartorius BT224S，德国）；TQ数据处理软件；表面皿；药匙；自制搅拌器。[b]2 方法2.1样品的准备[/b]精密称取舒巴坦钠固体原料药10.00g，美洛西林钠固体原料药40.00g，以备进行在线混合光谱的采集。平行制备3批样品，进行混合光谱的采集。[b]2.2模型的建立[/b]目前，[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱分析技术用于混合过程在线监测的方法可分为活性药物成分（API）定量分析模型监测和基于移动块标准偏差（MBSD）的定性分析模型监测。前者为基于API药物含量的定量监测模型，当达到混合终点时，API的含量趋于一定值，可以依据模型监测的含量是否达到理论值并趋于稳定进行混合终点的监测；后者为基于光谱的标准偏差的定性监测模型。MBSD法的基本原理为：连续采集的若干张光谱间的标准偏差变化率趋于稳定并小于限定的一阈值时可认为达到了混合终点。其具体的计算步骤为：首先确定用于计算光谱标准偏差的光谱的条数n（即移动块的宽度），当[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱分析仪器采集到n张光谱后计算n张光谱的峰面积（或最大峰高、平均峰高等）的标准差，当采集到n+1张光谱时将第一张光谱移除，计算最近n张光谱的标准差，如此类推，最终得到随时间变化的光谱的标准偏差，根据标准差的变化进行混合终点的监测。本研究中建立了舒巴坦钠含量的定量分析模型和基于MBSD法的定性分析模型同时对用于混合终点的判断。[b]2.3在线混合光谱的采集[/b]将称取的美洛西林钠、舒巴坦钠原料药样品放入表面皿中，然后将表面皿放在Antaris II型傅里叶变换[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱仪[/color][/url]积分球采样模块的上面，采用积分球漫反射采样方式进行光谱的采集。在运行在线混合工作流的同时采用自制的搅拌器进行样品的混合，采集得到混合过程的原始光谱，同时监测混合过程。波长范围10000-4000cm[sup]-1[/sup]，每张光谱扫描次数4，混合过程中每间隔5s进行一张光谱的采集，光谱分辨率为8.0cm[sup]-1[/sup]，每4个小时进行背景光谱的采集。每张[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱由1557个变量点组成。[b]2.4定量定性分析模型用于终点判断数据分析[/b]将在线混合过程进行监测，得到在线混合过程数据进行分析，以便了解混合全过程信息以及混合过程的监测。[b]2.5混合终点分析[/b]当得到混合终点时分别采集混合后的样品6处的原始[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱，利用舒巴坦钠的定量分析模型预测混合终点时不同样品点处的舒巴坦钠的含量，判别是否混合均匀。[b]3 实验结果3.1分析模型的建立[/b]本研究中分别建立了在线混合过程的舒巴坦钠定量监测模型和基于移动块标准偏差的定性监测模型。[b]3.1.1 定性分析模型的建立[/b]目前混合均匀度在线监测常用的方法为MBSD法，本研究中MBSD法定性建模的参数为：选择的3个光谱区间包括全光谱、5275.6-4806.3cm[sup]-1[/sup]（称为Region1）及7096.76-6344.66cm[sup]-1[/sup]（称为Region2）；用于计算光谱偏差的光谱的条数为5（即移动块的宽度为5）。[b]3.1.2 定量分析模型的建立[/b]本研究中所建立的定量分析模型用于监测混合过程中舒巴坦钠的百分含量的变化，因为本实验中舒巴坦钠和美洛西林钠两者间的混合比为4:1，当达到混合终点时，舒巴坦钠的百分含量应该在20%左右。其模型的具体参数见上一章中得到的舒巴坦钠百分含量的定量分析模型。[b]3.2混合在线过程数据分析[/b]本研究中平行进行了3次混合过程的在线监测，分别对3次实验结果进行分析，以充分了解混合监测过程。[b]3.2.1 第一批实验结果分析3.2.1.1 原始光谱图[/b]图1给出了混合过程中采集得到的208张原始光谱，由图中可知，处于下面的光谱较稀疏，可能属于混合刚开始的阶段，光谱会有较大的差异；处于上面的光谱较密集，其原因为随着混合的不断进行，光谱间差异越来越小，所以光谱较集中。[align=center][img=,498,274]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141912_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图1 第一批混合过程原始光谱[/align][align=center] [/align][b]3.2.1.2 在线混合过程结果分析[/b]图2为定性分析模型中得到的3个光谱区间的峰面图，其中M1为全光谱建模的峰面积变化，M2为Region 1（5275.6-4806.3cm-1）的峰面积变化，M2为Region 2（7096.76-6344.66cm-1）的峰面积变化，由峰面积的变化图可知，混合过程的前100s其变化较为明显，M1不断升高，M2和M3（7096.76-6344.66cm-1）不断下降，之后峰面积值趋于稳定。[align=center][img=,525,234]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141913_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图2 光谱区间峰面积图[/align]图3为舒巴坦钠含量及标准偏差变化图，由图中显示在混合的初期阶段，尤其是前100s左右，四个表征混合均匀度的参数均有着较大的变化趋势，在200-300s间四个参数有稍微较小的波动，此后随着混合过程的不断进行，表征混合均匀度的四个参数变化范围均变小，模型给出的舒巴坦钠的百分含量在20%左右，舒巴坦钠和美洛西林钠混合较为均匀，达到了混合终点。由图可知前100s是混合的主要阶段，此阶段舒巴坦钠的百分含量和标准偏差均有着明显的变化。[align=center][img=,538,292]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141914_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图 3 含量和标准偏差变化图[/align][align=center]（a舒巴坦钠百分含量变化 b全光谱峰面积标准差 c Region1峰面积标准差 d Region2峰面积标准差）[/align][align=left] 当达到混合终点时分别采集表面皿下6个点的[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱，根据建立的模型测定其舒巴坦钠的百分含量，看混合是否均匀。表2给出了用所建模型得到的6个点的舒巴坦钠的百分含量值，6个点舒巴坦钠的百分含量值在20%左右，说明混合较为均一，但是最大的值达到了22.41%，可能是由于混合装置过于简陋，加上是人为搅拌进行混合，不能达到很好的混合，部分地方没有进行很好的混合。从实验的可行性方面，初步证实了[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]技术用于美洛西林钠舒巴坦钠混合的可行性。[/align][align=center]表1混合后不同点舒巴坦钠百分含量值[/align][align=center] [img=,570,70]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141915_01_1626619_3.png[/img][/align][b]3.2.2 第二批实验结果分析3.2.2.1 原始光谱图[/b]图4给出了第二批混合过程中采集得到的203张原始光谱，其混合过程原始光谱的特征和第一批混合过程较为相似，混合初期光谱变化较为明显，随着混合的进行，光谱差异变小，光谱较为密集。[align=center][img=,488,280]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141915_02_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图4 第二批混合过程原始光谱[/align][align=left] [b]3.2.2.2 在线混合过程结果分析[/b][/align]图5为各个光谱波段峰面积的变化图，由图中显示开始的100s内峰面积有着较大的变化幅度，随着混合的不断进行，峰面积的变化趋势不断减小并逐渐趋于稳定。[align=center][img=,516,307]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141916_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图5 光谱区间峰面积图[/align][align=center]（a 全光谱峰面积 bRegion 1峰面积 cRegion 2峰面积）[/align]图6为舒巴坦钠含量及标准偏差变化图，由图可知在混合的初期阶段大约0-100 s时，舒巴坦钠百分含量值及峰面积的标准偏差值有着明显的变化，全光谱峰面积的标准偏差（Full Range STD）在200-400 s间有较为明显的波段，此后随着混合过程的不断进行，四个参数变化范围均变小，模型给出的舒巴坦钠的百分含量在20%左右。由此可知前100 s是混合的主要阶段，此阶段舒巴坦钠的百分含量和标准偏差均有着明显的变化。[align=center][img=,551,327]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141917_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图6 含量和标准偏差变化图[/align][align=center]（a 舒巴坦钠百分含量 b 全光谱峰面积标准偏差 c Region 1峰面积标准偏差 d Region 2峰面积标准偏差）[/align]当达到混合终点时，采集表面皿底部6处的[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱，检测混合过程是否达到均一，表2列出来了6处的舒巴坦钠的百分含量值，由表2可知达到混合结束后得到的6处的舒巴坦钠的百分含量均在20%左右，说明混合较为均匀。同时，由于实验条件的限制加上搅拌时人为因素的影响等，各点之间含量也着较大的差异。[align=center]表2 舒巴坦钠百分含量[/align][align=center] [img=,566,84]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141918_01_1626619_3.png[/img][/align][b]3.2.3 第三批实验结果分析3.2.3.1 原始光谱图[/b]图7给出了混合过程中采集得到的207张原始光谱，由图中可知，得到的原始光谱图与第一批和第二批有着相似的结果，即混合的初期光谱差异大，因此光谱较为稀疏（偏下方的光谱），随着混合的进行，光谱间差异变小，光谱变得密集（偏上方的光谱）。[align=center][img=,505,262]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141919_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图7 第三批混合过程原始光谱[/align][b]3.2.3.2 在线混合过程结果分析[/b]图8给出了混合过程中3个光谱区间峰面积的变化趋势值，由图中可知0-100s间三个光谱区间的峰面积有着明显的变化，100-200s间峰面积有着明显的变化，但是变化幅度没有前100s大，200s以后峰面积变化趋势变小。说明前200s是混合的主要阶段，峰面积变化较为明显。[align=center][img=,519,343]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141919_02_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图 8 光谱区间峰面积图[/align][align=center]（a 全光谱峰面积 bRegion 1峰面积 cRegion 2峰面积）[/align]图9为舒巴坦钠百分含量及光谱峰面积的标准偏差随时间变化的趋势图，其变化趋势和峰面积的变化趋势相似，前100s变化幅度较大，100-200s间也有较为明显的变化，但是变化幅度不是很明显，200s后舒巴坦钠的百分含量和峰面积的标准偏差均趋于稳定，说明此时光谱差异变小，混合趋于均匀。[align=center][img=,529,352]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141920_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图9 含量和标准偏差变化图[/align][align=center]（a舒巴坦钠百分含量变化 b全光谱峰面积标准差 c Region1峰面积标准差 d Region2峰面积标准差）[/align]表3为达到混合终点时采集表面皿底部的[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱得到的不同点的舒巴坦钠的百分含量值，由表中显示6个点的舒巴坦钠的百分含量值在20%左右，但是6个点之间舒巴坦钠百分含量间存在较大的差异，测得的最小值为17.80%，其原因可能是一方面由于实验条件的限制混合不够均匀，一方面用于舒巴坦钠含量测定的[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]定量分析模型也有一定的偏差，可能引起含量检测的差异存在。[align=center]表3 混合后不同点舒巴坦钠百分含量值[/align][align=center] [img=,564,66]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141921_01_1626619_3.png[/img][/align][b]3.3小结[/b]通过3个混合平行实验的进行可知所建立的基于MBSD法的定性分析模型和基于舒巴坦钠百分含量的定量分析模型能够有效的监测舒巴坦钠、美洛西林钠的混合过程。由舒巴坦钠百分含量和标准偏差变化图可知两者的变化有着相关性，当舒巴坦钠的百分含量变化幅度大时，其标准偏差的变化幅度也较大，因此两者均可以用于混合过程的在线监测，证实了实验的可行性。[b]4 结论和讨论[/b]本研究采用AntarisII傅里叶变换[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱仪[/color][/url]对美洛西林钠、舒巴坦钠混合过程进行了在线监测。在研究中，分别建立了基于MBSD法的定性分析模型和基于舒巴坦钠百分含量的定量分析模型，然后Antaris II傅里叶变换[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱仪[/color][/url]漫反射采样方式采集混合过程中的光谱，实时监测混合过程的进行。通过3个平行实验的在线混合过程，结果显示MBSD法和舒巴坦钠百分含量测定法均能有效的监测其混合过程，有效的证明了[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱分析技术用于舒巴坦钠、美洛西林钠混合在线监测的可行性。此外，MBSD法因为无需进行一级数据的采集，方法较为简单且容易理解，目前常用于混合过程的在线监测。本研究中有效证实了[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]光谱分析技术在舒巴坦钠美洛西林钠样品在线混合过程中应用的可行性，在样品的在线混合监测中有着重要的应用价值和应用前景。该技术能够克服传统方法费时、繁琐等缺点，而且可以实现过程的实时在线监测，让生产者充分了解整个生产过程中的参数变化。 [b]参考文献[/b]陆婉珍, 褚小立. [url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]([url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url])和过程分析技术(PAT). 现代科学仪器, 2007(004):13-17.SieslerH, Ozaki Y, Kawata S, et al. Near-infrared spectroscopy: principles .Instruments, Applications, 2002:35-181.Bhushan,K.R.,et al.Detection of breastcancer microcalcifications using a dual-modality SPECT/[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url] fluorescent probe. J Am Chem Soc, 2008. 130(52):17648-17649.贾燕花. [url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]分析技术在化学药品生产过程控制应用初探. 北京协和医学院, 2011.Fevotte.G,et al.Applications of [url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]NIR[/color][/url]spectroscopy to monitoring and analyzing the solid state during industrialcrystallization processes . Int J Pharm, 2004, 273(1):159-169.张敏.盐酸林可霉素多晶型分子构象对其红外光谱行为的影响.中国抗生素杂志, 2005, 30(009):529-532.Blanco M,R Goz"01ez Ba,E.Bertran,Monitoring powder blending in pharmaceutical processes by use of nearinfrared spectroscopy . Talanta, 2002, 56(1):203-212,田科雄.不同装载系数和混合时间对添加剂预混料混合均匀度的影响.河北畜牧兽医, 2004, 20(9):52-53.孙栋. 基于[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]分析技术的几种固体粉末混合均匀度快速检测研究. 山东大学硕士学位论文, 2012年.

原文来源：影响大型恒温恒湿试验箱均匀度的因素 编辑：林频仪器　　[b]大型恒温恒湿试验箱[/b]具有制冷制热的功能，属于高端的试验仪器，试验箱在进行试验的时候，若温度均匀度超出了允许的偏差范围，那么试验所得的数据就会不靠谱。那么影响这款试验箱温度均匀度的因素有哪些?下面小编给大家叙述一番：[align=center][img=,310,350]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/11/201711070839_01_1037_3.jpg!w310x350.jpg[/img][/align]　　一、由于大型恒温恒湿试验箱内壁构造不一样，所以使内壁温度也无法均匀，从而影响工作室内的对流，导致温度均与度出现偏差。　　二、工作室的内壁前后存在六个面其传热系统不一样，有些存在穿线孔，检查孔等。致使局部出现散热，传热现象，导致试验箱的温度不均匀。　　三、试验箱和门的密封性不好，例如：密封条出现缝隙以及大门漏气等现象。都会影响工作室内温度均匀性。　　四、若试验样品体积太大，或者是试验样品放置在工作室内的位置不当，从而导致内部空气对流受到阻碍，也会产生很大温度均匀度偏差。　　五、大型恒温恒湿试验箱工作室内试验样品的摆放：若工作室内放了影响热对流的试验样品，必然会影响一定程度温度均匀性。

多数情况下是根据热老化试验箱性能参数来挑选，例如溫度范畴、均匀度、起伏度、提温速度和减温速度等是不是配对自身所需做到的试验标准。在其中均匀度是一定要去高度重视的一个主要参数，可是在应用热老化试验箱的过程中一直会产生均匀度过大的故障。那麼是什么危害了热老化试验箱均匀度？[align=center][img=,302,302]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2021/02/202102011415393354_9406_1037_3.jpg!w302x302.jpg[/img][/align]　　1、密闭性　　热老化试验箱体的密闭性不太好.例如大门口漏汽，进而危害热老化试验箱工作室的溫度匀称。　　2、样品容积过大　　假如检验溫度误差规定工作中房间内置放样品，当样品容积过大，或置放的方法或部位不适当，使气体热对流遇阻.也会造成很大的溫度误差。　　3、箱壁的导热　　因为热老化试验箱箱壁的导热，而造成高温箱漏热或低温箱漏冷等热损害，以便赔偿热损害必定会有排风温度差，高温箱的排风溫度高过箱里操作温度，低温箱的排风溫度则小于箱里操作温度。因为必定存有的排风温度差使工作中房间内造成了溫度不匀称。　　4、构造　　热老化试验箱的构造在挺大水平上危害工作中正中间溫度匀称。因为构造难以彻底对称性，进而对溫度匀称导致不好危害。大门口在前，空调室在箱后侧，上排风下回风。这类构造上下对称好，可容易做到左、右溫度匀称。

原文来源：温湿度试验箱之温度均匀度的影响因素 编辑：林频仪器　　[b]温湿度试验箱[/b]的温度指标有温度范围、温度均匀度以及温度波动度，在试验进行温度调整时往往有着众多因素来影响着温度均匀度的平衡状态，为了达到数据的最小误差，小编在此文中为用户总结了几点常见的影响因素： [img=,310,350]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/06/201706050917_01_1037_3.jpg[/img]　　1)热负载因素→如果试验箱工作室内放置了足够影响内部整体热对流的试验样品，就必然会在一定的程度上来影响内部温度的均匀性，比如说放置LED照明产品，其产品自身就存在着发光发热的情况，成为热负载，那么对于温度均匀度的就存在很大的影响 　　2)热传递→由于工作室的箱壁前后左右上下6个面的传热系数不同，因有的有穿线孔、检测孔、测试孔等小细节的设计会导致局部有散热、传热，使设备箱体有温度不均匀现象，而使箱壁幅射的对流传热也会不均匀，影响温度均匀 　　3)热辐射→设计上的问题导致试验箱在内部结构、空间的设计很难达到均匀的对称结构，温湿度试验箱而不对称的结构必然会导致内部温度均匀度产生偏差，这个层面它最主要的是反映在钣金设计与它的处理两方面，比如风道的设计、发热管的放置位置、风机功率的大小等原因