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灭菌柜验证的重要性一、国内制药企业对热力灭菌的现状随着我国制药工业的发展,国内一些药厂不断对企业进行技术改造,提高产品质量。新购买的热力灭菌设备都由生产厂家进行了验证,但是多数制药企业在做回顾性验证和再验证时,忽视了其重要性,一台设备经过验证并在使用一个阶段以后,旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。在药品生产过程中,由于各种主观及客观的原因,需要对设备的管理或操作规程作出变更。有些情况下,变更可能对产品质量造成重要的影响,因此,必需要进行回顾性验证和再验证。二、灭菌的概念一个细胞本身或在其寄住内,其新陈代谢、生长以及繁殖等主要生命活动一旦停止,就意味着死亡。与消毒的概念不同,灭菌工艺是指以适当的物理或化学手段,将一定数量活的微生物完全杀灭,并使其生命活动产生不可逆转的灭活过程。在制药工业实践中,无菌是指灭菌工艺使一批产品中非无菌品的概率符合药典通则规定无菌要求的状态,它的内涵远远超出了无菌检查的范围。从理论上说,无菌产品应当是没有任何微生物污染的产品。然而,一旦将无菌定义为绝对无微生物污染,那么,这种绝对的标准就无法用试验来认定或用科学的方法来验证,从而使标准架空,以至无法在工业界建立起可以应用的技术标准,因为技术标准的确立必须具备3个必要条件:科学性、安全性和可操作性。三、验证的原理和目的灭菌程序的验证是无菌保证的重要内容。USP24(1211)药品的灭菌和无菌保证中非常明确地阐明了灭菌程序验证的原则要求。使用未经验证的灭菌程序,就谈不上产品的无菌保证。要想使一个灭菌设备在受控的验证状态下运行,必须充分了解微生物学和工程学方面的基本原理;设备的设计、安装和运行都必须合理、恰当;必须通过科学的试验,用数据来证明设备的运行不但稳定,而且可靠。从早期的工艺设计到验证的实施和监控的所有文件记录,均应归档保存。 只有对与灭菌设备运行相关的电气、机械以及物理操作等全面了解后,才能着手该设备的验证。对上述资料的充分了解,是撰写验证方案和标准操作规程的先决条件。这对拟定校验和维修计划、制定再验证方案,确保设备运行始终处于受控状态下是十分有益的。空载热分布试验是通过一组经过校正的标准热电偶测定灭菌器腔室内各不同部位温度变化值,并根据所测定的温度变化值得到温度分布图和其热力学特征。在此试验中应用的热电偶至少在10支以上,热电偶在安装时不应与腔室内金属(如内壁、架子等)接触,在试验过程中至少有一支热电偶应位于设备自身控制系统的温度传感器附近。试验过程应采用与生产过程要求相同的操作运行条件,并应记录整个温度变化过程,即包括升温与降温过程。正常的干热灭菌系统在空载状态下其热分布应该均匀,腔室内各点温度值与设定值之间的误差均应在验证方案规定的范围之内。 装载的热穿透试验 将热电偶均匀放置在产品容器及腔室内,以确定灭菌相应装载方式下的冷点。某一灭菌程序的热穿透试验应在最大和最小装载方式下分别进行,以确定装载方式对被灭菌物品的热力学影响。此验证试验获得的数据包括:最高和最低温度(温度范围)、保温阶段各点的平均温度、最小及最大F0值以及保温时间。 四、验证的重要性灭菌设备对无菌保证的作用是至关重要的,对灭菌设备基本原理缺乏了解会给灭菌程序的验证及此后设备的正确使用、维护、保养等造成不稳定因素。忽视灭菌后防止二次污染的措施,会给成无菌保证带来风险,例如,大容量注射剂灭菌采用饮用水冷却,或纯化水冷却,这两种介质均无微生物污染监控措施;又如,小容量注射剂检漏用水对微生物污染也无监控措施。对于干热灭菌柜来说,不安装高效过滤器,或安装后从不定期检查完好性,这些均是无菌保证的不利因素。 干热灭菌往往和去热原联系一起。去热原的工艺条件比孢子杀灭程序要苛刻得多,通常相当于标准干热灭菌时间FH的数十倍。因此,如果干热去热原工艺能使细菌内毒素下降了3个对数单位,那么就没必要再进行生物指示剂的挑战性实验了。
验证实施的条件验证的实施1.灭菌器概况2.灭菌器的安装3.仪器仪表验证4.运行测试5.热分布测试6.热穿透试验
湿热灭菌柜灭菌物品放入高压饱和蒸汽,热水喷淋和其他手段微生物蛋白质核酸变性,和杀灭微生物的方法。该方法具有很强的杀菌能力,热杀菌是最有效,最广泛使用的消毒方法。药品,容器,介质,无菌衣,橡胶塞和其他在高温和高湿不改变或损坏的货物,可以采用的灭菌方法。 干热灭菌的物品放入干热灭菌柜,隧道消毒器等设备,利用热空气杀死微生物或消除热原方法。适用于高温而不是由湿热灭菌消毒灭菌的物品,如玻璃,金属容器,纤维制品,固相试剂,液体石蜡,可采用的灭菌方法。 能够干热灭菌的,基本都可以湿热灭菌,但是某些仪器,如离心管、枪头等塑料制品,必须湿热灭菌。消毒灭菌至关重要。 高温湿热由于蒸汽潜热大,穿透力强,容易使蛋白质变性或凝固,因此该法的灭菌效率比干热灭菌法高。其原因有三:①蛋白质凝固所需的温度与其含水量有关,含水量愈大,发生凝固所需的温度愈低。湿热灭菌的菌体蛋白质吸收水分,所以较同一温度的干热空气中易于凝固。②湿热灭菌过程中蒸汽放出大量潜热,加速提高湿度。因而湿热灭菌比干热所需温度低,如在同一温度下,则湿热灭菌所需时间比干热短。③湿热的穿透力比干热大,使其深部也能达到灭菌温度,故湿热比干热收效好一些。所以高温消毒并不是简单的看消毒温度,主要是看是否湿热消毒。另外,从使用角度看,湿热消毒一般控制在90°C就能达到很彻底的消毒效果,整个消毒过程中培养箱内的所有附件都不用取出,可以全部进行消毒;而干热消毒为了达到较好的效果,温度一般都在100°C以上,在这种温度下消毒培养箱内的传感器、HEPA过滤器等都要在消毒过程中取出,等消毒结束再装上,这样即麻烦,附件又不能同时消毒,而且增加二次污染的几率,再者要达到100°C以上的高温,培养箱的加热系统的电热丝必然要加粗,这会导致培养箱的温度控制难度增加,均一性变差。