生命科学机

展会概况2023中国生命科学大会暨中国生命科学博览会（简称CLSE），会议规格高、规模大、学术引领性更强与产业结合更紧密，形成更为广泛的国际影响力，将成为党中央“实施健康中国战略”的号召和“一带一路”倡议下的，中国乃至世界生命科学界最高规格、影响力最深远的品牌盛会。会议安排:展出时间：2023 年 5 月 20-22 日 展出地点：广州琶洲保利世贸博览馆 亚速旺展位号6号馆 B02-1本次CLSE展会，亚速旺(上海)商贸有限公司将携多款明星产品联袂而至，亮相广州保利世贸博览馆 。全方位、多角度展示公司在生命科学领域的最新产品及技术。 亚速旺始终致力于行业的发展与创新，并持续为客户提供高端生命科学仪器产品以及一体化解决方案。诚挚邀请您拨冗出席2023 CLSE期待与您相遇！

2022年亚布力企业家论坛尹烨发表演讲：生命科学领域的"光刻机"必须牢牢掌握在国人手里，原文标题：《华大智造：中国生命科学“光刻机”破局之路》本世纪初，《Science》借创刊125周年时机，挑选了125个挑战全球科学界的重要基础问题。其中涉及生命科学的问题占比最高，约为46%。个中逻辑不言自明：尽管人类约已在地球上存在200万年，但对生命文明的认知，仍是极其有限的刻度。事实上，通向生命科学的前沿探索，本就向无坦途，唯有忧患。新冠疫情对于人类的大考，是最新注脚。这也在很大程度上，主导着人们认知范式的延伸——过去数年，在众所周知的事件牵引下，我们的注意力持续聚焦在IT （信息技术） 领域的光刻机上；倏忽之间，在突如其来的全人类劫难面前，BT （生物技术） 领域的基因测序仪，已经成为另一个并行的前沿焦点。广义上看，光刻机与基因测序仪，在科技树的序列上拥有类似的格局。一个基于硅基，一个基于碳基，是迄今求解人类文明“从哪里来，到哪里去”命题的两枚关键钥匙：前者是对外改造物理世界的精尖设备；后者是对内解锁生命科学的核心工具。相较光刻机受制于人的知难而进，在基因测序仪领域，从“人类基因组计划的1%”开始，历经20载，中国已经打破国外垄断，实现对这一工具的自主可控，是目前“唯二”的掌握全产业链 （技术、装备、市场应用等） 的国家。正是20年“唯二”的隐忍破局之旅，使得我们基于国产平台，第一时间破译新冠病毒全基因组序列、破译国内首例变异毒株，以及成为全球新冠检测试剂与相关设备最大的供给者。尽管疫情侵扰还在持续，但一个基本常识在于，基于基因测序仪核心技术与医药学科的共振支撑，我们已经打破因对病毒先天无知而带来的空前恐惧，固有波折，但治理基石已经稳固。以上谨是基因测序仪之于生命科学重大现实价值的一则近景。广域看去，它正从从最初的一项大国工程，渗透进入全民医疗健康管理领域每个神经末梢，并持续牵引基础科学不断演进。以此为序，在更广袤视野下审读中国基因测序产业及关键参与者的真实现状，意义紧迫且深远。01解锁生命科学，进入基因时代我们仍从最近发生的事件说起。4月13日，《Nature》刊载了生命科学领域一项最新重要成果：由中国科研机构主导，多国科研团队共同参与下，成功绘制了全球首个非人灵长类动物全细胞图谱——猕猴全细胞图谱。这一科研成果的意义在于，猕猴与人的基因相似度高达93%，猕猴全细胞图谱的绘制完成，将为探究生命进化和人类疾病机制、缩短药物研发周期提供一张“高清地图”。这张“地图”的绘制过程里，各国研究人员对猕猴的45个组织或器官的约114万个细胞进行单细胞测序分析，整个测序过程，基于一家中国公司——华大智造自主开发的单细胞建库和测序平台。图： 论文 截图 ； 来源： Nature官网以史为鉴，这项中国科研机构牵头主导的科研工作，如果没有我国生命科技核心工具的突破与进步，工作量之大，涉及成本之高，是不可能完成的任务：1990年，号称生命科学领域的“登月计划”——人类基因组计划启动，旨在测定组成人类染色体的30亿个碱基对的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱。当时，没人能准确测算人类基因组到底需要花多少钱才能测完，于是按1美元一对碱基的预算，决定总预算30亿美元。来自美、英、法、德、日和中国六国的2000多名科学家共同参与这一浩大工程，历时13年完成这一伟大计划。猕猴全细胞图谱的成本虽然没有公布，但根据媒体报道，华大智造的超高通量T10基因测序机型，结合基于浸没式测序技术的超高通量超低成本的测序系统，能够实现200美元的全基因组测序成本，可以推知，在中国基因测序仪“鲶鱼力量”下，基因测序技术服务成本已经降至平民级水平。经济学的一个基本常识是，单位成本是阻碍先进技术普及的最大绊脚石。一个接一个的案例可以证明，在基因测序领域，我们已经扫清了这个障碍。正是伴随着如是技术进步及关键工具的普及，全球基因组学在本世纪前30年，相继完成了三度进化：前十年，人类绘制出较全面的人类基因组图谱，相应研究成果以及派生出的技术进步进入快速发展时期；第二个十年，科学家们致力于解读测序生成的大量基因组信息，并将环境和生活方式等非遗传因素进行结合分析评估，开始导入精准医疗；当前正在行进的第三个十年，业界目标是尽可能通过基因组学技术，帮助人们治疗或消除某些疾病。特别是从全球新冠疫情蔓延开始，世界范围内的舆论声音，愈加关注基因组学研发进度；事实上如我们所知，它确实在全球抗疫过程中如病毒溯源、疫苗研发等发挥了关键作用抗击疫情之外，这一领域并行而来的节点式事件还包括——2020年诺贝尔化学奖 （CRISPR/Cas9基因编辑技术） 的授予，这让世界开始意识到人类已经临近“基因时代”的大门仅就今年以来，这一进程还在加速：除却前述猕猴全细胞图谱，今年3月《Nature》刊登的另一篇关于再生医学的重要科研成果显示，由中外包括深圳华大生命科学研究院、英国剑桥大学、吉林大学，以及孟加拉国拉杰沙希大学等多个研究团队共同参与，通过使用中国生命科技公司华大智造自主研发的高通量单细胞测序仪器得到诱导全能干细胞 （8CLC） ，这一发现可能为器官再生铺平道路。02技术之巅，产业之母科研与产业应用等各项成果的爆发是显性的，背后的进程与内涵却是鲜为人知的。表象之下，深究测序仪产业的内里，对于我们理解生命科学的内核与演进预期，则是重中之重。基因测序仪作为生命科技核心工具，具有绝对的准入壁垒，由技术壁垒/专利网+配套生态 （生物信息工具+基于同款测序仪获批的器械产品） +口碑积累 （科研支撑/论文+各领域应用/业内声誉） 共同构成。某种意义上，它既是生命科学领域的一重技术之巅，又是这一产业之母，价值意义不亚于现在的芯片制造和太空工程。【1】技术之巅目前，全世界只有两个国家 （美国、中国） 、三家公司——美国的illumina与Thermo Fisher，和中国的华大智造，能够量产临床级高通量测序仪。究其原因，测序仪是融合各行各业高精尖技术和设备的巅峰产品，其中包含机械、工程、电子、自动化、物理学的声光电、数学、化学、生物学、计算机科学等前沿科学知识，功能作用极其精密。本质上，测序仪的工作原理，是将生物体内的基因 （化学物质） ，转换为计算机能够识别的ATCG （碱基配对） 文本。但因为DNA链中的碱基小至纳米级别，并且碱基之间化学结构极其相似，所以需要将其转化为光信号或者电信号，进行数个级别的信号方法，结果就是准确性难保证，这中间需要解决多个科学问题。按照基因测序界的金标准，测序仪要围绕“更快、更大、更长、更准确、更廉价”五个维度进行迭代更新。迄今，已经演化出4个代际：一代测序仪（Sanger法）在精准度上表现最佳，但在通量、耗时、成本上表现最弱；二代测序仪（NGS）主要特点是高通量和低成本，但是精确度不如一代测序仪；三代测序仪（SMRT单分子实时测序）目前的成本较贵，但其特点是超长读长，单次序列准确率只在85%，但10X以上准确度能够达到99.9%；四代测序（纳米孔技术）有着最小的体积和更长的读长，并且运行速度快，理论上能够让单人测序下探至100美元大关，但是准确度只能介于92%-98%，且不支持重复测序。考虑到综合技术水准和市场需求，二代测序仪是目前主流的基因检测产品。公开资料显示，这一领域的巨头要属1998年成立的美国公司illumina，其市占份额一度超过70%；位列第二的则是另一家美国公司Thermo Fisher，市占率10%左右；而成立仅6年的中国测序仪厂商华大智造位列第三，当前市占率接近5%，是全球唯一具有与前述两家美国老牌测序仪公司同场竞争并发起挑战能力的公司。需要指出的是，过去几年，我们看到更多国内厂商，也在被不断曝出在测序仪领域取得进展的消息。但迄今为止，华大智造仍是国内唯一做出具有实战价值的国产测序仪的企业——也就是说，目前尚只有这家公司能做到与illumina技术代际接近，且具有成本优势。华大智造的唯一性，意味着整个产业准入壁垒之高及产业竞争紧迫性之巨。理解这种紧迫性，我们需要对更深一重事实有清醒认知测序行业上游的测序仪和试剂厂商基本掌控着整个测序产业的命脉，显然美国测序仪厂商几乎是以垄断者的地位存在，不仅illumina一家企业就可吃掉整个测序产业80%左右的利润；更严峻的问题还在于，一旦出现设备和试剂的价格调整，整个产业链都会受到巨大的影响。华大智造的出现，一定程度上化解了这样的险境。但基于“自主科研、自我创造、自身发展”的需要，也意味着我国亟需更多优秀自主测序仪企业的涌现，让整个行业能够良性竞争和健康持续发展。【2】产业之母基因测序仪是典型的“软硬一化式”平台型硬科技，是人与动植物生命数据的解码器。基于这一特性，就不难理解，为什么说它是为生命科学的科研与技术应用进步提供基础土壤的产业之母。从行业发展现状来看，逐步成熟的高通量基因测序应用领域或场景主要包括：新药研发与创新、无创产前基因检测、肿瘤诊断与精准治疗等。此外，在多组学研究、人群队列测序、微生物检测、肿瘤早期筛查、感染诊断、农业与动植物研究、消费者基因组等其他应用领域或场景尚处于行业发展初期或者起步阶段，仍拥有巨大发展潜力与成长性。随着高通量基因测序设备及试剂不断升级迭代，结合规模化效应，预计测序成本将进一步降低，基因测序将会更广泛地被应用于科学研究及临床医学等场景中。同时，随着基因诊断、个性化养老康复、慢病的早期筛查与防治、家用保健及疾病治疗、重大公共卫生事件的预判与防控等新需求不断涌现，基因测序相关高端医疗装备发展空间也日益拓展。具象理解基因测序仪的产业之母意义，我们可以还原到具体的产业应用切口上。以农研领域为例，众所周知，种子是我国粮食安全的关键；而基因测序仪与测序技术，则在我国发展分子育种、品种鉴定、和植物品种知识产权保护等具体应用层面，具有关键支撑作用。通过基因测序，一来可以促进育种原始创新，大大缩短育种周期，在减少人力和时间成本基础上，创造出更高产、更具抗病性及更长保质期和口感更好的作物；二来能够扩大植物新品种权的保护范围和保护环节，净化种业市场。而近年来种子市场中侵权现象多发，主要粮食作物品种同质化问题明显已经影响到育种原始创新。海南是我国重要的农作物种子繁育基地。每年冬春季节，数以千计的科学家、技术员从全国各地聚集到这里育种、制种。2021年5月，崖州湾种子实验室正式成立，该实验室的联合测序中心，装备了华大智造全系列的基因测序仪、高通量自动化样本制备系统和基因数据中心一体机等设备。依托该联合测序中心，科研人员可自动触发序列拼接及计算，开展作物生物基因测序、基因组结构解析、基因功能挖掘与分析工作，并以此为基础建立作物种质资源生物基因信息数据库，开展基因样本与数据信息的社会化共享。据统计，我国大面积推广的杂交水稻、杂交玉米和瓜菜等作物品种，80%以上都经过了南繁加代选育，南繁为保障国家粮食安全做出了巨大贡献。再回归到产业成长性来看，全球基因测序仪及耗材市场在过去数年间保持了两位数的增长。另据Markets and Markets的报告，随着应用场景的拓宽，预计2019-2025年高通量测序耗材市场规模复合年均增长率将达到21.5%，且相关测序平台的市场规模的复合年均增长率可达15.8%。03历史选择华大，智造逆境而生再让我们从产业宏观视角拉回到微观视角，具体审读中国基因测序设备关键参与者的真实现状。梳理中国基因测序仪产业，无法绕过华大智造这家公司。作为我国自主测序仪唯一具有实战价值的“独苗”，它是打破关键装备制造领域长期被海外企业卡脖子的成功样本之一。同时如我们所知，其母公司华大集团，则是当前国内唯一具备覆盖整个基因测序产业能力的公司。前文已经提及，全球基因测序仪的霸主是美国illumina公司，占据全球市场7成左右份额，世界范围内装机量达到1.1万台。相较而言，华大智造最近两年已经抢回30%的国内市场份额，但从全球来看，双方差距明显。这是差距，却也是中国测序仪产业质变的关键一步。【1】不破不立2018年贸易战阴云期间，国内多家基因检测公司均表达了自己的担忧，由于对illumina测序仪及配套试剂的依赖，一旦受到贸易波及，其进口价格发生波动，会对自身营收乃至行业未来发展产生重大不利影响。这并非是杞人忧天，早在2012年illumina曾对华大集团采取过类似措施。而之所以出现这样的情况，在于中国科研发展水平的飞速提升，国别之间在科研维度的较量最终都会传导至产业层面的反制或封锁。早在2010年华大集团从illumina购买了128台二代测序仪，使其成为全球基因测序能力最大的科研机构。至2012年，在非人类 （尤其是农作物） 的基因科学研究领域，中国的数据量已经占到全球70%，而华大占据这70%的70%。对此，美国业界逐渐对这家公司形成新重警惕性认知——正如美国前副总统戈尔在其书《未来》里面便曾着重提到，2012年华大贡献了全球50%的基因组数据。为了摆脱illumina的钳制，以及应对可能发生的威胁，华大转而谋求深耕自身测序技术，最优方案就是直接收购成熟标的。而时代赠予华大的历史机遇就在于，一家曾经有实力与illumina竞争的公司由于金融危机和业务单一等原因已深陷财务泥潭，Complete Genomics （CG） 被迫将自己挂牌出售。“不破不立”意志驱动之下，华大一方面出价1.176亿美元向CG发出收购要约，另一方面不得不向资本敞开大门，创始人汪建以无限责任的方式用华大科技42%股权换取包括红杉、软银在内的多家投资公司共计14亿元人民币的收购资金。2013年，华大成功收购CG并获取核心专利技术后，在深圳组建了自己的测序仪研发团队，通过国产技术转化，交付拥有完全自主知识产权的高通量桌面型基因测序仪，并在2016年4月，正式组建成立华大智造。从对外依存，到自立门户，成立6年以来，在基因测序行业“超摩尔定律” （全世界基因组数据每隔7个月翻一番） 驱动下，华大智造逐渐成为全球最具成本竞争优势的基因测序仪公司——以其超高通量测序仪DNBSEQ-T7为例，其每Gb的测序成本降低至约5美元，实打实地帮助下游市场大幅推进了生命科技数字化进程。目前，华大智造已实现量产高中低通量全系列测序仪——DNBSEQ-T7、MGISEQ-2000、MGISEQ-200等，全覆盖产品体系完全对标illumina，甚至在部分技术维度上实现对后者的超越。华大智造“不破不立”的意义，不仅在产业竞争的后发追赶，更在突如其来的使命召唤之时，能够挺身而出，成为产业的担当——疫情是个试金石，凸显了我国拥有完备自主测序设备在面临公共卫生突发事件的比较优势。从2020年大年初二国家药品监督管理局通过应急审批通过首批新型冠状病毒检测产品起，华大智造的产品 （新型冠状病毒检测试剂盒和DNBSEQ-T7测序系统） 就一直处于疫情一线。据不完全统计，华大智造测序仪目前前后为广东东莞、四川宜宾、贵州省疾控、瑞丽市疾控中心、呼和浩特市疾控中心、聊城市疾控中心、阿拉善盟疾控中心、广西防城港等多地提供溯源力量。核心产品基因测序仪和自动化设备已经支持包括湖北、山西、北京、天津、南京、深圳在内的全国超过24个省级行政区，此外，华大智造所代表的“中国智造”走向全球，已支援瑞典、阿联酋、加拿大、塞尔维亚、澳大利亚为全球70余个国家的疫情防控提供工具支撑。【2】中国智造在一些产业研究者看来，相较华大智造这种 Biotech （生物科技） 领域的硬科技企业，长期致力于针对测序仪国产化面临的技术、商业化挑战干硬仗，国内盛行的 me-too 型/Fast-follow 型/License in 型Biotech远无法与之相提并论。基于这样的比较优势，当前的华大智造，正从一家后发基因测序仪公司，逐渐向一家具有国际影响力的生命科学技术工具平台型公司演进。华大智造在基因测序领域已形成以“DNBSEQ测序技术”、“规则阵列芯片技术”、“测序仪光机电系统技术”等为代表的多项源头性核心技术。这些核心技术，不仅从参数上达到国际先进水准，而且已经成为“中国智造”出海的样本。2019年澳大利亚加文医学研究所分别在华大智造MGISEQ-2000和illumina的NextSeq 500、NovaSeq 6000平台进行单细胞RNA测序对比，测试了测序平台在细胞类型识别、基因检测和特异性分子标签等方面的性能。结果显示，MGISEQ-2000在测序质量、细胞识别、特异分子标签均水平相当，且测序成本更具竞争力。无独有偶，2021年来自韩国的研究团队在Genes & Genomics杂志在线发表研究文章，分析比较了华大智造两款测序平台MGISEQ-2000、DNBSEQ-T7平台与illumina的NovaSeq 6000平台在全基因组测序层面的性能。结果证实，各测序平台在片段大小分布、基因覆盖率和表达变异检测方面的表现都很相似，表明了MGISEQ-2000和DNBSEQ-T7平台的性能表现已经达到国际领先水平。华大智造自主研发超高通量基因测序仪DNBSEQ—T7，一经推出便受到行业高度关注，在现场发布会上华大智造提出这么一句话“我们用五年完成超越，给世界多一个选择的权利。”图：华大智造高通量基因测序仪DNBSEQ—T7该测序仪一天可以完成60例个人全基因组测序，日产出数据高达6Tb，一年可完成十万人级别的基因组测序，使其成为全球日生产能力最强的基因测序仪。正是基于这样的技术优势，2019年底阿联酋启动 “全民基因组计划”，其中华大智造负责建设高通量测序平台，为该计划提供了核心设备支撑。图：阿布扎比卫生局与华大集团成员出席签约仪式04竞争未有尽时，风物长宜放眼量在任何一个全球性竞争的产业领域，一家后发公司的逆袭之旅，向来都不会一帆风顺。毫无意外，在这场逆境求生、破局以及追赶过程里，华大智造遭遇了产业霸主illumina的专利战围剿。面对illumina的强硬，华大智造选择以战止战，联合行业伙伴，持续发起反诉。迄今双方互有胜负，且在关键战役中，经过数轮鏖战，华大智造一场持续六年的艰难卡位，已拨云见日。公开资料显示，自2019年开始，illumina先后在全球范围内对华大智造的产品进行大规模诉讼。其中，最具影响力的正面交锋发生在Illumina的主场——美国市场2019年10月，华大智造子公司CG先是在2019年10月向美国北加州地区法院起诉Illumina侵犯其专有的规则阵列载片技术，诉求illumina立即停止侵权行为并给予侵权赔偿；2021年1月，华大智造联合另外两家公司向美国旧金山所在的部分地方法院发起诉讼，起诉illumina违反了联邦反垄断法和加利福尼亚州的不正当竞争法。今年3月底，美国加州北部地区法院对illumina于2019年6月底和2020年初在美起诉华大智造及其他涉案实体专利侵权案做出一审判决。判决结果包括：部分胜诉外，illumina基因测序的一项核心专利——名为“修饰核苷酸”的美国专利号7，541，444专利被裁定无效。这便意味着，基于CoolMPS测序技术的华大智造相关产品，理论上2022年8月份后可进入美国市场。这一结果意义显著，不止在于有望敲开美国市场，更为华大智造日后的继续突围成长打下基础。以上，一家中国公司的曲折崛起，最终打破了海外技术垄断，将基因测序仪这一“技术之巅，产业之母”，掌握在自己的手中。但时至今日，这棵唯一具有实战能力的“独苗”，距其成立亦只有6年时间。平心而论，前路风景虽好，但脚下仍多有曲折，它与illumina的较量虽然取得一定进展，但这也仅仅是产业突围的开始。当前，以基因测序仪为起点，华大智造的业务线条逐渐延伸至实验室自动化设备、远程超声机器人以及超低温生物自动化样本库、BIT产品等多重产业场景之中，“不止于测序仪”的版图正在凸显，新的成长曲线正在酝酿。以实验室自动化设备为例，相较于全球头部公司Tecan （营收规模5-6亿瑞士法郎，增速7%上下） ，华大智造近来的实验室自动化则进入了一个爆发期，从2017年的500万元增长至2019年的近6000万元，并且于2021年前三季度达到近13亿元水平。随着未来竞争愈加残酷，征服生命科学这座高峰，需要引起更广泛的社会意识关注与重视，以及各方诸多资源的加码，包括财力、人才、政策等。毕竟，抗击疫情，攻克肿瘤，保住饭碗，都离不开包括基因测序仪在内的生命科技核心工具——而这，也正是“技术之巅，产业之母”更深刻内涵，需要整个产业乃至全社会共同正视。

阅读生命：从单项尖端技术走向系统集成 科学时报：从仪器研制与改造看生命科学行进轨迹 　　基因技术的突破使生命科学发展进入了知识爆炸时代，许多新概念和新技术让人眼花缭乱。几年前人们听到的是“基因组”、“蛋白质组”、“生物工程”等名词，现在科学家在谈论“生命模块”、“人工电路基因”、“纳米粒子智能导弹”……生命科学究竟沿着怎样的路线在前进?带着这个问题，记者最近走进了中科院生物物理所几个实验室。 　　“联通”产效率 　　2009年最后一个月的最后几天里，一个类似齿轮的灰色金属圆形物，摆放在中科院生物物理所研究员杨福全办公室的茶几上。这是他自己设计、委托企业加工完成的一件最新“作品”，工厂送来刚拆封，等着他验收。 　　“这是我新研制的逆流色谱仪的核心部分—— 一种新型逆流色谱柱。我准备把它用于膜蛋白质的富集和亚细胞器的分离，进而用于膜蛋白质组学研究。”巧遇《科学时报》请他谈生物技术目前的发展态势，他顺便告诉记者。 　　“国际上目前有这样的仪器吗?”记者问。 　　“还没有，不过这个现在还需要保密。我还是给你看看另外一样东西。” 　　说话间，杨福全从柜子里拿出一个已经组装好的“作品”。“这是毛细管液相色谱—电喷雾质谱接口平台，是我们在中科院仪器研制和改造项目支持下，通过学习、消化和吸收，在国内设计加工的，使仪器能够适合于各种复杂程度的蛋白质样品分析。这个准备安装在新进的一套二维液相色谱—高分辨质谱系统上。” 　　据杨福全介绍，蛋白质组学是目前生命科学研究的热点之一。蛋白质组学技术发展很快，蛋白质组学研究竞争也异常激烈。有了基本硬件设备而又能让设备高效地工作，才能做出高水平工作。其中，现代色谱分离技术和生物质谱技术构成了蛋白质组学技术的主体。色谱—质谱系统连接的好坏直接影响整个系统的灵敏度和效率。这个接口平台就是针对商用仪器的不足而设计加工的，它与自制的毛细管液相色谱柱联合使用，不仅降低了整体设备的运行成本，更重要的是大大提高仪器系统的通量、灵敏度和效率。 　　2004年从美国国家卫生研究院(NIH)国立心、肺和血液研究所回国的杨福全博士，目前担任中科院生物物理研究所质谱首席技术专家，主要从事蛋白质组学新技术新方法的研究与应用。对现有仪器进行改造、研制生命科学研究领域中的新仪器设备是他目前重要的任务之一。 　　杨福全介绍，生物质谱技术和双向电泳、高效液相色谱(HPLC)、毛细管电泳等现代分离技术的结合，实现了多肽、蛋白质和核酸等生物大分子的高通量分析和鉴定 这些技术通过与荧光标记技术、稳定同位素标记等技术的结合，又实现了生物大分子高通量的定量分析，从而推动了蛋白质组学技术的发展，促进蛋白质组学技术在生命科学中的应用。 　　“实验室的仪器装备改造后，技术水平是否取得较大的提高?”记者追问。 　　杨福全并未直接回答记者的问题，而是打开不久前新当选的中科院院士、北京大学教授尚永丰给他写的一封电子邮件，上面写道：“过去两年我实验室的学生和工作人员在你实验室做了很多的质谱分析。这些分析对我们的研究起到了很大的作用，2009年我们发表的文章，包括在Cell、PNAS和The Embo Journal杂志上的文章，都用了你实验室的质谱分析结果。所以，在此我想向你和你实验室的相关人员表示真挚的感谢。我几次在不同的场合说过：国内好多单位都有质谱仪，但真正能用到科研上的不多。很高兴北京有你这一家，为我和其他实验室的研究工作提供了很好的技术支持。我们实验室主要从事基因表达调控的表观遗传机制研究，今后肯定还需要你的支持和帮助。希望我们找个时间聊聊，探讨一下合作研究的可能性。” 　　杨福全介绍，蛋白质组学技术目前的发展趋势主要包括3个方面：高分辨、高质量精度和快速的质谱仪器的开发 高效、高选择性的样品富集技术的开发 由生物质谱技术、现代分离技术和稳定同位素标记技术等技术集成的高通量的定量蛋白质组学技术开发。因为随着蛋白质组学技术在生命科学和蛋白质科学研究中的不断深入应用，全面系统分析细胞、组织或生物体中蛋白质量的动态变化规律或绝对量的分析，已成为蛋白质组学研究的必然趋势。 　　“衔接”出速度 　　中科院生物物理所研究员刘志杰从另一个角度解说了生命科学发展对新设备的需求。这位曾参与美国东南结构基因组研究中心工作的研究员2006年回国，一直致力于改进中国生命科学的研究设备。 　　他说，10年前，研究人员解析一个蛋白质三维结构大约需要1～2年时间，随着新技术、新方法的发展，截至2009年12月底，全世界已解析了7万多个蛋白质分子的三维结构。这些高效率的自动化方法，主要包括高通量克隆、高速度表达纯化、蛋白质自动化结晶、自动化衍射数据收集和结构解析等。如果研究人员继续采用原有的老方式，美国于2000年启动的“结构基因组计划”根本不可能按时完成，甚至做不出其中的1/10。 　　目前，刘志杰在中科院生物物理研究所的蛋白质科学研究平台构建了一套高通量的从基因克隆到蛋白质结构解析的流水线。这一流水线由几个模块组成，每个模块都力争实现自动化。如第一个模块即是自动化克隆和小规模可溶性表达筛选，使用该模块可自动筛选出可溶性表达的蛋白质。 　　“如果使用传统方法，只能一个个地进行手工试验，不但费时费力还容易出错。现在可以一次筛选96个目标基因，很快了解哪些蛋白质在哪种条件下是可溶的。也就是说，过去需要几个月或几年完成的工作，如今一个人几天就能完成。”他说。 　　他介绍，现代分子生物学等相关学科的发展为蛋白质晶体学提供了许多先进的技术和方法，极大地提高了蛋白质晶体学的研究效率。由于蛋白质晶体学的研究对象在很大程度上是一个自然的选择过程，构象稳定和容易结晶的蛋白质成为研究人员进行结构分析的首选目标。这就意味着遗留下的蛋白质分子的结构解析难度将越来越大。同时，随着人类对生命现象认识的深入，对健康、环境和能源方面的关注，蛋白质晶体学的研究对象越来越多地定位于与人类疾病以及工农业密切相关的重要目标蛋白上。其中，很多目标蛋白来自真核生物的蛋白质复合体和膜蛋白，而真核生物的可溶蛋白质和膜蛋白的获得，是目前各国晶体学家面临的共同难题。 　　此外，生物大分子的结晶也是晶体学家们亟待解决的问题。虽然人们投入了大量精力研究蛋白质结晶的理论和实验方法，但由于蛋白质结晶过程的多参数、随机性过大，未知因素过多，目前蛋白质结晶在理论上没有取得任何突破性进展。人们所期待的根据蛋白质一级序列预测其结晶条件的情景还只是梦想。研究人员不得不继续采取“盲人摸象”的大规模筛选方法寻找蛋白质分子的结晶条件。因此，高纯度、高均一性和高稳定性的蛋白质样品的获得，以及蛋白质分子的结晶，成为目前限制蛋白质晶体学发展的主要瓶颈。 　　为筛选最佳的结晶条件，研制出自动化、高速度、高精确度制备出纳米级蛋白质和结晶溶液混合液滴的机器人，成为迫切需要解决的技术问题。因为结晶机器人用很少量的蛋白质样品就能筛选大量的结晶条件。目前，发达国家已开发出多款结晶机器人，能够一次筛选几百到上千个蛋白质的结晶条件 另一种结晶观测机器人甚至能根据时间拍摄结晶过程的照片，并自动放在网上，研究人员不论在家还是在其他地方都可以了解到实验的情况。如果没有这样的自动化设备，学生们就不得不呆在冷室里一个一个地观测了。 　　刘志杰告诉记者，他新构建的从基因到结构的流水线，各种零件都是现有的，但如何将它们整合在一起工作，大部分是他按照实验的需求自己设计而成的，其中一部分是他与美国的合作者共同探讨研究而成的。如果与美国同行的设备比，生物物理所这套设备的自动化程度更高。如，小规模细胞培养，美国合作者依然使用手工，而他的这套设备已实现了自动化。 　　全新的自动化装备给刘志杰研究小组带来了预期的喜悦。他的课题组使用这条流水线所开展的癌症研究取得突破性进展。其论文《通过N10取代的叶酸类似物抑制人源5，10-次甲基四氢叶酸合成酶的结构基础》于2009年9月被《癌症研究》以封面文章的形式给予报道，受到同行高度关注。 　　在此流水线基础上，刘志杰打算在2010年实施新的改进，对膜蛋白处理进行自动化改造。即在保持设备原有功能基础上，找出使膜蛋白可溶的条件。这种设备的改进，只要进入研究阶段，成果在国际上必定领先。因为，目前世界上尚未有这类设备。 　　据悉，中科院将建基于同步辐射线站的高通量衍射数据收集和解析模块。中科院生物物理所引进的“千人计划”研究员张荣光，将在上海光源上建造新设施。刘志杰说：“我们将是他最大的用户。” 　　各领域不期而遇 　　中科院生物物理所杨福全和刘志杰课题组开展的设备研制，使人们不难看出，生命科学研究技术目前正从发展单项尖端技术转向系统集成研究，而且这种趋势不仅体现在结构生物学领域，在脑认知研究中也有相似表现。 　　在生物物理所脑认知国家重点实验室，薛蓉研究员先让记者参观了实验室最新制造的“头盔”。这个特殊的“头盔”内插满了线路，接受实验的人戴在头上，推进脑成像装置便可给大脑拍照，并探测到脑部神经系统的一些活动情况。 　　薛蓉曾在美国纽约大学医学院放射系生物医学成像中心任工程师职位。她介绍，这个“头盔”是她正在研制的一种新的并行成像设备与技术，以改进人体超高场磁共振成像系统的性能，提高成像速度和质量。 　　薛蓉解释说：“核磁共振中，质子共振频率接近300MHz，在人体内其波长仅约11厘米，RF射频场将与人体产生‘介电共振效应’，导致净磁化矢量在发射和接收上产生严重的不均匀性。除此之外，共振频率的提高还会引起人体组织对电磁能量的吸收率(SAR)的增加，带来类似微波炉加热式的安全隐患。解决这些高频信号问题的最有效方法，就是研制多通道的发射/接收射频线圈，结合并行成像技术，以期获得超高场成像系统中高分辨率的灰度均匀的人脑结构和功能图像。” 　　薛蓉介绍，随着交叉学科的不断发展，磁共振技术在诸多领域中都得到了重要应用，无论是生物学、临床医学、分子影像学，还是脑与认知科学等国家重要学科领域的研究，对磁共振技术的发展都有着越来越高的要求。国际上在这方面的投入相当可观，目前，国际上7特拉斯(T)人体磁共振成像系统已装机30余台。国外磁共振领域著名的生产厂家Siemens、GE和Philips等公司，以及美国哈佛医学院、纽约大学医学院，德国Freiburg大学等已装备了7T磁共振超高场成像系统。在亚洲区域，韩国也早于我国购买了相关设备。为了不滞后于国际前沿的科学研究，生物物理所脑成像中心2009年底引进了国内第一台7T超高场磁共振系统。这是基于这一团队已具备了自主开展磁共振成像系统软硬件研发能力而着手的工作。该系统目前正在紧张装机。 　　国际上的主要研究机构正积极在7T及以上超高场系统上研制与此项目类似的高场发射与接收系统及相关线圈。由于研发进度以及技术保密等原因，各家都不披露完整的技术资料。竞争点大多在于这个“头盔”上。同时，这个“头盔”如何与脑成像进行连接，也是核心技术之一。 　　薛蓉说：“实验室脑成像中心2010年的一个重点研究目标，即是在西门子7T超高场全身磁共振扫描仪上研制多通道发射与接收头线圈，及其与7T成像系统的射频接口，实现多通道的并行发射与数据的并行采集，克服超高场成像系统中射频场发射的不均匀性，有效提高功能磁共振成像的速度和质量，特别是大脑特定区域，如前颞叶和海马区磁共振图像的信噪比和对比度，减小磁敏感性伪影，帮助检测认知科学实验中功能磁共振信号的变化。” 　　对新进口的设备进行创造性“联通”、“衔接”和“整合”，是生物物理所几个实验室都在进行的工作，一旦成功便能获得很好的研究结果。特别值得注意的是，这类工作也是国际上许多实验室都在进行的研究。虽然中国生命科学曾一度落后于发达国家，但在这里，人们可看到中国有可能迎头赶上甚至超越的希望。