药物溶出度测定仪

通过对国内外文献进行调研，探讨往复架溶出度测定方法的研究进展和应用现状。往复架法可根据剂型选择样品架，能够更好地满足透皮贴剂、缓释制剂、眼用植入剂、阴道环制剂、药物涂层支架等多种特殊剂型或药械组合产品的研发和质量控制需求，有着广阔的应用前景，为相关制剂开展体内外相关性的研究提供有益的技术支持。

固体制剂口服给药后, 药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。所以，如果体外溶出度试验能够模拟人体胃肠道的生理环境，那么该溶出方法将拥有更好的区分力，而且能够更好地预测药物体内行为。在这次应用案例中，我们将分享为某客户开展的某BCS II 类产品在生理条件下的溶出研究，希望能够给您带来启发和帮助。

Amp B是两性霉素B的脂质体制剂，这是一种复杂的胃肠外抗真菌药物，迄今为止尚未获得美国食品及药物管理局批准的仿制药版本。对于通用Amp B脂质体产品开发，药物释放曲线的检查对于产品质量控制和与列出的参比药物的分析可比性评估非常重要。然而，目前尚无Amp B脂质体的标准化体外药物释放（IVR）试验。在本研究中，我们描述了基于USP-4流池法溶出仪的IVR试验的开发，该试验能够根据药物释放谱鉴别Amp B脂质体注射剂。IVR试验开发的目标是确定释放介质组成和试验温度，能够在24h内促进Amp B脂质体70-100%的药物释放，而不会出现Amp B沉淀或脂质体结构破坏。我们发现，在5%蔗糖、10% mM HEPES和0.01% NaN3（pH为7.4）的释放介质中添加5% w/v β -环糊精可防止Amp B沉淀并促进药物释放。IVR分析温度的增加导致药物释放速率的增加，故选择55°C作为在不引起样品沉淀的情况下促使药物释放达到溶出平台的最高温度。所开发的IVR试验用于区分Amp B脂质体和Amp B胶束产品（如Fungizone?和Fungcosome）的药物释放速率。IVR试验还能够区分与AmBisome?成分相同但通过挤出或均质工艺制备的Amp B脂质体，这两种工艺均导致可测量的脂质体粒度异质性和Amp B浓度差异。最后，使用USP-4 IVR分析比较了Amp B与印度批准的两种仿制药Amphonex?（Bharat Serum and Vaccines Ltd.）（f2为66.3）和Phosome?（Cipla Ltd.）（f2为55.4）之间的Amp B释放曲线。总之，所开发的USP-4 IVR测定法可作为仿制药Amp B脂质体制剂开发中药物释放图谱表征的有用工具。

本文采用赛默飞Vanquish Core双三元高效液相色谱并联系统和深圳锐拓RT621-AT 12杯自动取样溶出度仪，按照仿制药一致性评价体外溶出度的测试要求，建立了溶出度测试的高通量液相分析方法；结合赛默飞变色龙软件自建的溶出度测试报告模板，可根据测试结果自动生成溶出曲线，直接计算相似因子F2值，可有效助力制药客户提升仿制药一致性评价的研发效率。

本文采用赛默飞Vanquish Core双三元高效液相色谱并联系统和深圳锐拓RT621-AT 12杯自动取样溶出度仪，按照仿制药一致性评价体外溶出度的测试要求，建立了溶出度测试的高通量液相分析方法；结合赛默飞变色龙软件自建的溶出度测试报告模板，可根据测试结果自动生成溶出曲线，直接计算相似因子F2值，可有效助力制药客户提升仿制药一致性评价的研发效率。

地拉罗司是治疗成人和儿童地中海贫血引起的铁超负荷的一线药物。其在生物药剂学分类系统中被分类为II类化合物，因此在制造过程中应严格控制其活性药物成分 (API) 的粒度。本研究采用激光衍射法测定地拉罗司原料药的粒度分布。我们还通过研究重要的光学参数和样品分散条件，开发并验证了一种准确且方便的方法。相对标准偏差值，即d (0.1)，d (0.5) 、d (0.9) 和d (4,3)，通过方法学验证和实际样品测量测得的值

无论是现如今正在进行的仿制药一致性评价工作，还是新药研发工作，找到具有体内外良好相关性的仪器或模型，来开展药物的通透性实验工作至关重要。μFLUX创造性地将原位光纤检测和PAMPA人工仿生膜相结合，实现药物溶解和透膜吸收的同时监测。Budapest 大学利用μFLUX，实时监测某药物API溶出/透膜过程，探讨了影响药物溶出和透膜的影响因素，十分有借鉴意义

本文建立了一种利用阀切换技术，直接进样通过在线消除药物基体的干扰，离子色谱法测定阿齐沙坦此水难溶药物中氯离子的分析方法，操作简单，检出限低，对于实际样品中阴离子分析有较好的回收率。

检测原理：样品中残留的抗病毒类药物经三氯乙酸-乙腈混合溶液提取并沉淀蛋白；样品经混合型阳离子交换固相萃取柱净化；高效液相色谱-串联质朴进行测定；内标法定量。可以同时测定7种抗病毒类药物

监测活性药物成分(API)的溶出度是药物研发、生产质量保证和控制的重要环节，这些测试结果影响药物发现、配方、剂量、控释、生物利用度、生产加工等多个方面。

基于光阻法单颗粒光学传感技术SPOS的仪器完美的解决了大粒子残留的问题，通过计数的概念将大粒子残留的影响降到最低，为进一步改善药物的溶出度提供了可能。

本方法利用离子色谱阀切换法测定脂溶性药物中一溴、二溴、三溴乙酸，准确、灵敏度高，精密度和回收率均符合规定的要求，能满足实际工作的要求。

本文参考中国药典通则4204《药包材溶出物测定法》征求意见稿，建立药包材溶出物中总有机碳含量的检测方法。实验结果表明，使用岛津TOC-L CPH对药包材溶出度进行测定，方法标准曲线线性良好（r=0.9997），测定结果准确度高，分析速度快，适用于药包材溶出物中总有机碳迁移量含量的快速检测。

溶出度是指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下的溶出速率和程度，其重要性不言而喻。为保证测定数据的客观性、准确性和科学性，本文综述了溶出度测定过程中的常见问题和解决办法。

乳剂是指互不相溶的两相液体，其中一相以小液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀分散的液体制剂，可用于注射、口服和局部用药等多种给药途径。体外释放度是乳剂的一项重要的质量控制指标，但传统溶出方法很难满足乳剂体外释放度的测试需求：一方面是由于乳剂的粒径较小，传统的溶出方法很难将乳剂粒子与已经释放的游离药物进行分离；另一方面是某些药物的溶解度比较低，样品在体外释放过程中很难达到漏槽条件。目前，有不少研究文献提出可以使用更加现代的方法来进行乳剂的体外释放度测定，例如流池法、透析法、取样-分离法等。其中，透析法可能存在释放度过慢的问题（研究表明，透析法测定的乳剂释放度远慢于其在人体内的真实释放度）；取样-分离法的难点在于如何有效地分离游离药物与乳剂粒子，且方法操作比较复杂。而流池法作为其中一个可选方案，其过滤系统能分离游离药物与乳剂粒子，且不会出现透析法那种释放度过慢的问题。本文将分享某乳剂的体外释放度测定的案例，希望能给您带来帮助和启发。

不溶性微粒产生的另一个常见原因则是药物不相容。药物不相容性是指药物之间和/或与载液在通过同一静脉通道静脉注射期间发生的化学和物理反应。药物物理化学不相容性可导致沉淀物形成，导致输液颗粒污染。这种药物不相容性可能会损害静脉注射治疗期间给药药物的有效性和安全性，特别是在ICU中，多个药物可能同时通过同一导管输注，从而增加药物不相容的风险。很多研究阐述了药物不相容的机制，主要区分为物理反应和化学反应，物理不相容性包括可见（沉淀、浑浊或颜色变化）和不可见（pH变化、不可见颗粒、药物浓度降低）反应。制药生产中应特别注意不可见的不相容性反应，这可能会导致患者服用的药物量显著减少。化学药物不相容性通常是不可见反应，主要包括氧化还原、络合或外消旋反应。这种药物不相容性可能会降低给药的有效性，或产生毒性。一般而言，不同pH值（高沉淀风险）的药物不应通过静脉接入装置的同一端口进行给药。国外有研究在成人ICU中检测到14.4%的护理错误与药物不兼容有关，在儿科ICU中检测出3.4%的护理错误。

腈，含有烃基和氰基的碳原子连接而成的有机化合物，是一类含有机基团-CN的有机物。腈可以通过氰化钾和卤代烷在水或与水化学特性类似的溶液中，通过亲核取代反应制取，腈的通式为(Ar)R—CN。腈类化合物是重要的化工原料，广泛用于制造药物、合成纤维和塑料，也应用于电镀、钢的淬火和选矿等工业。本试验采用AKF-V6卡尔费休水分测定仪，通过直接进样测定腈类样品中的水分含量。

化学原料药物（API，active pharmaceutical ingredient）的多晶型现象和粒度影响着药物的理化稳定性、制剂中药物的溶解度、溶出率、生物利用度以及生产工艺的可开发性。在新药研发和药物一致性评价中，API的晶型鉴别和粒度评价是其中关键一环。对于固体原料药和制剂中原料药的晶型分析，常用的方法为X射线粉末衍射法，其对粉末API样品的颗粒度有一定的要求，通常需要研磨处理。对于制剂中的API晶型分析时，由于某些常用辅料如甘露醇、乳糖、蔗糖等也存在多个晶型，可能会存在一定干扰，增加测试和分析难度。拉曼光谱技术是一种无需样品制备、非接触的快速分析技术，对于低频振动的检测具有明显的优越性，甚至可检测到分子的晶格振动，其谱带强度与待测物浓度的关系遵守比尔定律，也可用于化合物定量分析。与X射线粉末衍射法相比，制样简单，非接触检测，避免了制样过程对晶型的影响，从分子结构水平上识别物质及其晶型结构。赛默飞DXR2系列显微拉曼光谱仪具有先进的自动化光学控制系统、高灵敏度、智能化检测方式、优异的光谱分辨率和空间分辨率，轻松进行晶型鉴别、共晶分析、混晶定量等。此外，赛默飞DXR2xi显微拉曼成像光谱仪因其优异的空间分辨和高速的数据处理能力，不但可以满足晶型的常规鉴别分析，混晶、共晶分析，也可快速实现粒度统计及分布分析，提供更丰富的信息，助力仿制药一致性评价和新药研发。

在纳米晶片剂中，原料药一般会被纳米化成为粒径小于1μ m的药物颗粒。通过将原料药进行纳米化，可以达到增加溶解度和溶出度、增大对生物膜的黏附性、降低食物干扰等目的。例如，西罗莫司(Sirolimus)是一种新型高效的第三代免疫抑制剂，是目前为止发现的低毒性有巨大应用潜力的免疫抑制剂。但西罗莫司水溶性差、溶出度低，导致其难以被人体吸收、生物利用度不佳。而将其进行纳米化处理后，则能有效改善其溶解度低和药物生物利用度低等问题。而相对地，由于原料药会被纳米化成为粒径小于1μ m的颗粒，某些纳米晶片剂在传统溶出方法下会表现出很快的释放速度。而受到传统溶出方法的限制，其获得的体外释放度测试数据可能并不理想。本文将分享使用桨法和流池法对某纳米晶片剂进行体外释放度测试的案例，对比传统溶出方法（桨法）与更现代的溶出方法（流池法）在测定纳米晶片剂方面的差异。

该方法在5 min内完成样品的分析检测，目标物和其他组分色谱峰分离效果良好，在0.5~20 µ g/mL的浓度范围内线性关系良好，相关系数R2大于0.999；新霉素的加标回收率分布在83.78% ~ 89.60%之间，该方法适用于食用动物尿液中新霉素药物的准确定量分析；连续6针进样，新霉素保留时间和峰面积RSD5%，该仪器的精密度良好；新霉素物质的灵敏度LOD=0.055 µ g/mL（11.0 ng/g），LOQ=0.170 µ g/mL（34.0 ng/g），满足《进出口食用动物中新霉素药物残留测定 液相色谱-质谱/质谱法》灵敏度LOQ=100 ng/g的要求。

化学原料药物（API，active pharmaceutical ingredient）的多晶型现象和粒度影响着药物的理化稳定性、制剂中药物的溶解度、溶出率、生物利用度以及生产工艺的可开发性。在新药研发和药物一致性评价中，API的晶型鉴别和粒度评价是其中关键一环。对于固体原料药和制剂中原料药的晶型分析，常用的方法为X射线粉末衍射法，其对粉末API样品的颗粒度有一定的要求，通常需要研磨处理。对于制剂中的API晶型分析时，由于某些常用辅料如甘露醇、乳糖、蔗糖等也存在多个晶型，可能会存在一定干扰，增加测试和分析难度。拉曼光谱技术是一种无需样品制备、非接触的快速分析技术，对于低频振动的检测具有明显的优越性，甚至可检测到分子的晶格振动，其谱带强度与待测物浓度的关系遵守比尔定律，也可用于化合物定量分析。与X射线粉末衍射法相比，制样简单，非接触检测，避免了制样过程对晶型的影响，从分子结构水平上识别物质及其晶型结构。赛默飞DXR2系列显微拉曼光谱仪具有先进的自动化光学控制系统、高灵敏度、智能化检测方式、优异的光谱分辨率和空间分辨率，轻松进行晶型鉴别、共晶分析、混晶定量等。此外，赛默飞DXR2xi显微拉曼成像光谱仪因其优异的空间分辨和高速的数据处理能力，不但可以满足晶型的常规鉴别分析，混晶、共晶分析，也可快速实现粒度统计及分布分析，提供更丰富的信息，助力仿制药一致性评价和新药研发。

1，2-二氧五环是一种优良的有机溶剂，用途广泛，主要用作油和脂肪的溶剂、提取剂、锂电池的电解溶剂，氯基溶剂稳定剂，药物中间体以及共聚甲醛的原料，还可用作丝绸整理剂及封口胶原料。本例采用AKF-V6卡尔费休水分测定仪，通过直接进样测定1，2-二氧五环中的水分含量。

不溶性微粒检测是注射剂中的必检项，近些年来，高浓度抗体蛋白药物制剂由于药效强、注射时间短、给药方便等优势，逐渐在市面上被广泛应用。与常规的低浓度抗体药物相比，此类注射剂具备一些特性，比如蛋白浓度高、高粘度、有颜色、有浊度、罐装体积小等。这些使得这类注射剂的在使用传统光阻法不溶性微粒检测方法存在一些局限性，显微计数法不溶性微粒分析仪在高浓度抗体蛋白药物检测上更具优势，由胤煌科技推出的YH-MIP系列显微计数法不溶性微粒分析仪已解决传统显微镜法测试数据准确性不足、操作繁琐、对人眼伤害较大、检测结果不可追溯等问题，大大提升了检测精度跟效率

采用纳谱分析ChromCore 120 C18色谱柱对醋酸泼尼松片-溶出度进行检测，主峰具有良好的峰形和分离度，周围无干扰杂峰，该方法操作简单，灵敏度高，重复性好，符合药典要求，可用于醋酸泼尼松片-溶出度的检测，为该药物的质量保证提供检测依据。

混悬注射剂，是指将固体药物分散于液体中制成的一类供肌肉或静脉注射用制剂。混悬注射剂一般通过降低药物溶解度来增加单次给药剂量、延长药物释放时长。目前大多数 FDA 批准的混悬注射剂都具有持续的药物释放特性（从数小时延长至数天或数周）。同时，FDA 认为，传统溶出方法的高剪切力特性可能会导致药物的体外溶出度结果与体内药代动力学行为之间存在显著差异。在FDA 溶出度方法数据库中，更低流体剪切力的流池法被收载用于多种混悬注射剂的体外释放度测试，例如：醋酸倍他米松/倍他米松磷酸钠注射混悬液、醋酸甲羟孕酮注射混悬液、醋酸泼尼松龙注射混悬液等。本文将分享某混悬注射剂的体外释放度研究案例，并在方法开发的过程中评估桨法和流池法的不同测试条件对混悬注射剂体外释放度的影响。

在药物生产过程中，混合出料、胶囊填充、压片成型等工序都涉及粉体的流动过程，粉体流动性的好坏会显著影响到粉体的混合效率、生产速率和均匀度等。测量流动性的方法较多，其中最常见的有休止角法、压缩度与豪森比法、流速法和剪切法。本文介绍压缩度和豪森比法评价药物粉体的流动性的过程。

药物粉末：准确称取粉末样品 0.3000g 于微波消解罐中，加入 3mLHNO3，2mLH2O，于赶酸仪上预消解 30min后，补加 3mLHNO3，2mLH2O，盖盖后进行微波消解，待程序结束冷却赶酸后，采用超纯水稀释,定容至 50mL,摇匀后直接进样测定。 Pd 采用外标法进行测定：采用国家标准物质水溶液，将 Pd 标准溶液配置为 30ppb 利用iCE3000石墨炉自动进样器自动稀释进行工作曲线测定；Cs采用外标法进行测定：采用国家标准物质水溶液，将 Cs 标准溶液配置为 0.02ppm、0.04ppb、0.06ppb、0.08ppb、0.1ppb进行工作曲线测定（标准溶液中含 2.5g/L K +）。

本文使用岛津DPiMS-8060NX建立了快速测定快递包裹表面21种常见毒品和精神类药物的分析方法，可用于快递包裹表面毒品的快速定性分析。使用棉签棒擦拭快递包裹表面后，用50%异丙醇溶解，取溶液上机分析，1 min内可完成21种常见毒品和精神类药物的快速筛查。标准溶液中各物质的重复性在3.86-13.07%之间，表明该方法重复性好，各物质的检出限为0.1~5 ng/mL；在模拟制备的阳性样品中检出添加的5种常见毒品。该方法可应用于快递包裹表面常见毒品和精神类药物的快筛工作中。

溶出度是指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下的溶出速率和程度.溶出度试验数据的准确测定和溶出曲线相似性的科学评价愈来愈受到药物制剂和药物分析工作研究的关注.目前溶出度的检测方法有HPLC、UV和原位光纤溶出检测三种方法，原位光纤溶出检测系统作为一种强有力的工具，目前已经在制药企业中得到广泛应用.该法具有快速的数据采集，*的人为干预，无需取样，过滤等特点。本文利用原位光纤溶出检测系统，对固体口服制剂的常见类别进行了测定，并与传统方法进行了结果对比，突出体现了原位光纤在线检测的优势。

最近的趋势表明，与体内行为相关的溶出方法的描述的激增，包括诸如生物相关生物预测和临床相关的术语。这些术语在文献中经常互换使用，并且不一致。为了使行业与监管机构在标准术语上保持一致，以促进科学协作并促进一致的监管提交。本文的目的有两个方面:第一，提出术语的一致性，第二，描述每种类型的方法在药品开发和质量控制中的功能和适用性，包括潜在的好处和局限性