颗粒杂质扫描分析

Nature Energy｜梅赛德斯-奔驰联合研究成果：减少锂电池生产过程中杂质颗粒的 4 种方法目前，尽管在实验室研究的锂离子电池材料的研发已经取得巨大进展，但是从实验室几克材料的合成，到千克、以及吨级大规模生产，还存在许多质量控制的盲点。本文作者重点关注下一代锂离子和锂金属电池，分别从电池的原材料、正负极加工工艺、超轻量集流体、以及电池生产过程中的清洁度把控（锂电池清洁度分析）等方面出发，给出了锂电池大规模量产的机遇和挑战。这一研究成果《锂电池从实验室研究到大规模量产》，由太平洋西北国家实验室、华盛顿大学、宾夕法尼亚州立大学和梅赛德斯 - 奔驰北美研发公司以及赛默飞世尔科技共同完成，并发表在国际顶级期刊《nature energy》上。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41560-023-01221-y文章解读文中在“对锂电池原材料和生产过程的表征”部分指出，为了实现可控且高品质的电池材料生产，先进的表征手段在这个过程中非常关键。品质把控包括原材料、电极形貌和成分、以及表面处理等众多步骤。在品质把控的过程中，来料中有 2 类金属杂质对于电池性能危害最为严重。一种是非磁性颗粒，比如铜 (Cu)、锌 (Zn) 类。另一种是磁性颗粒，比如铁 (Fe)、铬 (Cr)、镍 (Ni) 以及合金颗粒。目前电池制造商们主要采用以下 4 种策略来减少生产过程中的杂质颗粒。对原料进行严格的品质把控 策略一 这一过程可以借助电感耦合等离子体发射光谱仪、光学显微镜和扫描电镜（ParticleX Battery 锂电清洁度检测系统），来识别原材料的杂质颗粒并分析其成分，这些方法对于磁性颗粒和非磁性颗粒都具有适用性。使用 ParticleX Battery 锂电清洁度检测系统，识别到的磁性和非磁性异物颗粒某些生产环节加入除磁步骤策略二生产工艺中（如搅拌池），添加除磁工艺，以去除磁性颗粒物。监测生产车间的环境清洁度 策略三 生产车间中任何金属零件的磨损，都有可能产生异物颗粒，都会影响生产环境的清洁度。这一过程可以使用光学显微镜和扫描电镜（PaticleX Battery 锂电清洁度检测系统）来追溯污染来源。生产设备的金属表面涂覆防护涂层 策略四 比如在金属储罐表面涂覆聚四氟乙烯涂层，以减少浆料中混入金属碎片的风险。/ ParticleX Battery 全自动锂电清洁度检测系统 /文中使用扫描电镜进行的清洁度检测，正是使用飞纳电镜的 ParticleX Battery 锂电清洁度系统完成的。锂电池中金属异物可能导致严重的安全事故，对金属异物的管控也已经成为行业共识。飞纳电镜 ParticleX Battery 全自动锂电清洁度分析系统，从异物颗粒的图像出发，结合颗粒的能谱（成分）信息，可以自动识别、分析和统计铜（Cu）、锌（Zn）、铁（Fe）等金属异物，进而帮助准确分析异物来源，改善生产条件，减少安全事故的发生。- 自动杂质颗粒识别- 自动高清图像采集- 自动能谱成分分析- 自动杂质颗粒分类

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图片来源：药监局官网2023年10月12日，国家药监局、国家卫生健康委发布实施《中华人民共和国药典》（2020年版）第一增补本的公告。《公告》指出，《中华人民共和国药典》（2020年版）第一增补本，自2024年3月12日起施行。其中，在三部新增通则和指导原则中发布了“9403 人用疫苗杂质控制技术指导原则”，“人用疫苗杂质控制技术指导原则”公示稿曾于2021年9月在药典委官网发布。该指导原则是对人用疫苗产品杂质控制的基本考虑，旨在指导疫苗生产和研发过程中对杂质成分的分析、评估并制定相应的控制策略，以尽可能减少或消除杂质对疫苗安全性和有效性的影响，保证疫苗产品质量。该指导原则应基于具体疫苗品种的特点及相关知识参考使用。指导原则主要分为三部分内容，分别为：1）疫苗杂质来源。阐述了工艺相关杂质和产品相关杂质两大疫苗杂质来源，并提到要重点关注宿主细胞蛋白和核酸、所用生物/化学材料的残留物以及包材相容性研究。2）疫苗杂质控制的原则及策略。疫苗杂质控制应基于“质量源于设计”的原则，对疫苗中杂质进行风险评估、全过程控制和全生命周期管理，并列举了不同类型疫苗杂质的控制要点（如下图所示）。同时在文中提到有机溶剂的使用应符合“残留溶剂测定法”（通则0861）以及参照“分析方法验证指导原则”（指导原则9101）对检测方法进行验证，并重点关注方法的专属性和灵敏度。3）变更事项对疫苗杂质控制的影响。应定期评估上市疫苗的生产工艺性能和杂质控制策略的有效性，持续优化产品杂质控制策略，如发生变更应参照相关要求开展变更前后的可比性研究等。指导原则9403 全文可概括如下方表格所示：疫苗接种每年可拯救数百万人的生命，其通过与身体的天然防御系统协同作用来建立保护网，从而降低感染疾病的风险。据统计迄今拥有的疫苗可以预防20多种危及生命的疾病，帮助所有年龄段的人活得更长、更健康。目前，疫苗接种每年可防止350万至500万人死于白喉、破伤风、百日咳、流感和麻疹等疾病。疫苗接种是初级卫生保健的一个关键组成部分，也是一项无可争议的人权。它也是钱能买到的最好的健康投资之一。疫苗对预防和控制传染病暴发至关重要，疫苗支撑着全球卫生安全，并将成为抗击抗微生物药物耐药性斗争的重要工具。（摘自WHO官网）然而直到今天，全球疫苗安全事件仍层出不穷。不规范的管理、不合法的添加、不合规的质量控制都是疫苗安全事件频发的原因，进而导致疫苗这一本用于预防/治疗疾病的工具却成为了加速疾病和死亡的利器。在疫苗的质量控制中，杂质的分析和控制至关重要，疫苗中杂质种类繁杂，来源多样，同时在指导原则9403中强调了要重点关注分析方法的专属性和灵敏度，这使得杂质分析难度进一步提升。岛津于2017年起先后与权威机构和知名疫苗企业开展合作，有着非常丰富的经验和专业的团队，在本篇中小编将和您分享岛津的疫苗杂质分析方案，助力广大用户应对新规发布及实施。01液相色谱法检测疫苗中四种常见防腐剂残留● 分析条件分析仪器：岛津超高效液相色谱仪LC-40色谱柱：Shimadzu Shim-pack GIST 100 mm x 2.1 mm I.D., 2.0 μm P/N: 227-3001-04 岛津（上海）实验器材有限公司流动相：A-水，B-乙腈流速：0.4 mL/min柱温：40 ℃进样体积：5 μL洗脱方式：梯度洗脱，B相初始浓度为10%。时间程序见表1。表1：梯度洗脱时间程序● 专属性及加标回收实验图1：对照品（0.5 ppm）和空白溶剂270 nm和220 nm色谱图表2：样品加标回收率（n=3）注：N.D.表示未检出结果显示，方法专属性良好，符合9403要求，且加标回收率在96.8~101.30%之间，RSD在0.05~0.28%之间，方法可靠，可为疫苗中防腐剂残留分析提供参考。02 LCMSMS检测疫苗中卡那霉素残留生物制品中卡那霉素的检测常用免疫法，但前处理复杂、灵敏度和专一性受限；LCMSMS方法前处理简单、专一性强、灵敏度高、分析速度快，因此本应用采用LCMSMS方法检测卡那霉素。● 分析条件分析仪器：岛津超高效液相色谱仪LC-40与三重四极杆质谱仪LCMS-8045联用系统色谱柱：Shimadzu Shim-pack GIST Amide 150 mm x 2.1 mm I.D., 3.0 μm P/N: 227-30818-06 岛津（上海）实验器材有限公司流动相：A-250 mM甲酸铵+0.1% 甲酸水溶液，B-乙腈流速：0.8 mL/min柱温：50 ℃进样体积：10 μL洗脱方式：梯度洗脱，B相初始浓度为75%。时间程序见表3。表3：梯度洗脱时间程序● 专属性及加标回收实验图2：对照品（0.5 ppm）和空白溶剂270 nm和220 nm色谱图表4：样品加标回收率（n=3）注：N.D.表示未检出结果显示，方法专属性良好，符合9403要求，且加标回收率在90.10~101.50%之间，RSD在0.65~2.38%之间，方法可靠，可为疫苗中抗生素残留分析提供参考。岛津始终关注大家的用药安全，并积极应对法规要求和变化，更多第一增补本增修订应用方案将持续推出，敬请期待！本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

原料药中杂质的分离和特征描述的战略性方法 迈克尔 道. 琼斯, 玛丽安 特渥辛, 罗布 Plumb,宋相晋, 约翰 Shockcor, 乔斯 卡斯特罗 佩雷斯 和 安德鲁 奥宾 沃特世公司, 米尔福德市, 马萨诸塞州, 美国, 01757 简介 监测化合物中的杂质对于生产制剂和原料药的公司来说是有既得利益的，除了法规要求外，还有其它很多原因。杂质的鉴定可以帮助发现潜在未知的降解途径，虚假的过程/专利保护侵害，和/或遗传毒性影响。杂质的分析是劳动密集型的工作，包括方法开发，杂质分离技术和各种各样的分析方法，以得出所感兴趣杂质的真实结构。 这篇文章介绍了一种战略性的方法，该方法应用了高分离液相色谱理论和强制降解研究，以最大化生产原料药喹硫平中的杂质。高分离液质联用和核磁被用来解释结构。 方法学 分析 仪器: ACQUITY 超高效液相 色谱柱: ACQUITY UPLC™ BEH C18 规格: 100 x 2.1mm, 1.7µ m 流动相: A: 20mM Ammonium 碳酸氢铵, pH10 B: 乙腈 梯度: 见图 1 和 2 柱温: 650C 进样量: 3 µ L 检测器: ACQUITY PDA @ 250 nm ACQUITY SQD 扫描范围 100-1000amu 质谱条件 仪器: Waters SYNAPT™ 软件: Masslynx™ 4.1 离子源: ES+ 毛细管电压 (kV): 3.2 提取电压 (V): 4.0 脱溶剂气温度 (0C): 350.0 源温度 (0C): 120.0 脱溶剂气流速 (L/Hr): 650.0 锁定质量: 300pg/µ L白氨酸/脑啡肽@ 50µ L/min 质谱/质谱参数设置 飞行时间 椎孔电压 (V): 15 碰撞能 (V): 变化从15到30 采集范围: 质谱 100 - 1000Da 质谱/质谱 50—600 Da 制备 沃特世质谱引导的纯化系统 泵 2454二元溶剂管理器 进样/收集器 2767 检测器 2998 光电二极管阵列 质谱 3100 色谱柱 100X19mm XBridge, 5 um 溶剂 A = 10 mm 碳酸氢铵 pH 10 溶剂 B = 乙腈 流速 25/mL/min 梯度 B 经过10分钟 从5% 到60% 95% 有机相保持5分钟 核磁 仪器参数见图9 观察，制备和分离 喹硫平的酸解 该杂质鉴定方法（以前建立的）被用来鉴定喹硫平原料药在0.1mol/L盐酸中降解的主要杂质。图1: pH 9 的碳酸氢铵, ACQUITY BEH C18 2.1x100 mm 1.7um, 乙腈, 0.8mL/min. 650C, 20 分钟, 15-39%B到10.5分钟, 39-43%B到14.4分钟, 43-95%B到18分钟, 保持95%B到20分钟.制备分离的准备 此方法为了更快的速度、更低的温度和更短的色谱柱，而进行了再优化，同时又能保持主要杂质和喹硫平间足够的分辨率 . 为什么呢? 在从超高效液相方法转换到制备型高效液相时，有些因素必须要考虑： 保持分离效率: L/dP (柱长度/颗粒度) 例如: 50 mm、1.7 um色谱柱的L/Dp为29,411，和具有30,000 L/Dp 值的150mm、5um制备柱等效 能使用更短的制备柱吗？在杂质402的分离中，100 mm的制备柱仍能提供足够的柱效以完全分离杂质。 在放大制备梯度中，对于制备流速，柱体积数必须保持合适的数值。如果这些因素都被考虑到，从超高效液相方法转换到制备型高效液相是能保证相似的选择性的。 从超高效液相放大到制备色谱 传统上, 从分析型高效液相放大到制备型高效液相使用同样的色谱柱长度和颗粒度，并运用下面的公式: Fp= Fa [(Dp)2]/[Da2] 注： Fp=制备柱的流速 Fa=分析柱的流速 Dp=制备柱的内径 Da=分析柱的内径 其它工具: Waters 制备放大计算器可以计算每个梯度段的时间，柱长度的变化和进样量。 聚焦梯度 *克利里等. 纯化过程中聚焦梯度的影响, Waters 应用文献 720002284EN 质谱引导的自动纯化 主要杂质m/z =402的分离在分析和化学上都很容易。 最大化产出: 8g/mL 喹硫平的储备液在 600C、0.1mol/L的盐酸中加热回流8小时， 以增加m/z=402 杂质的 产量 制备上样研究允许色谱柱进样20uL。 图3: 强制降解样品的制备色谱 仪器优势: 分离是通过Masslynx™ Fractionlynx™ 软件中的自动质量触发进行的。 ACQUITY BEH C18的方法可以无缝转换到XBridge C18 制备柱 通过超高效液相对感兴趣杂质的再优化可提供快速方法，以通过UPLC-SQD, UPLC-oaTof, 和/或UPLC MS/MS进一步确认分析 鉴定，确认和特征描述 分离的确认 通过质谱引导的纯化系统收集的m/z = 402的馏分被收集并挥干。该分离步骤得到了28.6mg m/z = 402的杂质。用甲醇稀释得到浓度为286µ g/mL和2.86µ g/mL的溶液，并用3分钟的UPLC-SQD方法进样以确认分离的质量 . 图4: 被分离杂质m/z=402的UPLC UV/SQD 确认 质量精度的重要性 杂质的质荷比为402，等于喹硫平(m/z = 384)加合了18 amu。样品进样到Waters SYNAPT™ MS可得到精确质量数以确认元素组成 . 图5: m/z = 402杂质的元素组成. 双键等价值(DBE) 、低的同位素匹配度（low i-Fit）、毫道（mDa）和结果都支持第一个分子式 加合可以在喹硫平结构中氧化一个点，同时减少一个双键 . 图6: 建议的结构. A.) 硫代氧化物 或 B.氮代氧化物 )? 氮代氧化物为基础的结构的确认 通常, 在低PH流动相的反相液相中，含有氮代氧化物杂质的化合物在原料药后被洗脱出来。超高效液相是在pH=9.0下进行的，所以使用pH=3.0的甲酸铵和乙腈的梯度检测速度变快 。 图7: 酸性流动相条件下进样时，酸降解喹硫平的洗脱顺序。因为感兴趣的峰在喹硫平原料药前被洗脱出来，所以氮代氧化物的可能性不大 . 质谱/质谱分析 精确质量数质谱/质谱分析是为了确认任何碎片数据的存在已进一步支持喹硫平的硫代氧化物降解形式。指示性的碎片最有可能是分子量很低的碎片，在那里所发生的裂解可以区分硫代氧化物和氮代氧化物。 图 8: 裂解分析显示了硫代氧化物/裂解为基础的结构。 通过分析m/z = 137.0063的碎片可得出： -元素组成是 C7 H5 O S -质量精度为 0.2毫道尔顿 -双键等价值（DBE） = 5.5, 对于环结构转换为4.5，而对于硫代氧化物为1.0。 如果N=C是完整的，由于四价碳缺少质子，所以不可能得到228.0480和175.1428的碎片 NMR 支持的数据 核磁数据和建议的结构是一致的 图 9: 被分离的喹硫平中m/z = 402杂质的C13-NMR and H-NMR 结论 从超高效液相转换到制备色谱 -保持L/Dp不变被证明是放大可能性的关键因素 -相容的化学性质可最小化分离度差异 -利用强制降解研究可增加最大化产出的潜能 -质谱引导的馏分收集可保证正确的杂质收集 杂质确认和说明 -ACQUITY UV/SQD 为很多的馏分组成提供快速确认 -高分辨率 SYNAPT MS为母离子和产物离子的元素组成确认提供很好的质量精度 -对于有显著不同色谱行为的结构，高/低PH值流动相测试可以帮助确定建议的结构 -尽管采集了核磁数据（不是决定性的），但它的精确质量质谱/质谱数据证明了杂质是硫代氧 化物而不是遗传毒性结构。

硫酸盐颗粒富钛合包壳颗粒烟尘集合体颗粒铁氧化物颗粒未知颗粒附着的超细颗粒铁氧化物颗粒群含铬、铅颗粒　　星球?胶囊?果冻?不，都不对，这些其实是扫描电子显微镜下的雾霾颗粒。昨日，西安交通大学师生将收集的西安雾霾颗粒，放大数十万倍呈现在记者眼前，复杂的形貌和成分令人震惊。　　好奇 雾霾到底是什么 师生研究了两个月　　&ldquo 很多人都知道雾霾，但雾霾到底是什么?&rdquo 今年春季雾霾困扰时，西安交大微纳中心执行主任单智伟教授提出了这个问题，但周围没人能回答他。　　&ldquo 雾霾是什么成分?长什么样?&rdquo 在单智伟指导下，研究生丁明帅和同学开始了一项特殊研究。他们3月至4月连续两个月，每天用硅片收集空气中沉降的颗粒物，然后通过扫描电子显微镜放大数万至数十万倍。　　丁明帅说，他们从中选取了1081个颗粒分析，其中PM2.5颗粒494个。显微镜下的雾霾颗粒令他大开眼界。　　分析 扬尘颗粒占比最高 主要是汽车尾气　　根据形貌和成分，他们把空气颗粒分为七大类。占比最高的是扬尘颗粒，达到33.4%，主要成分是硅铝酸盐、富钙颗粒，形状极不规则。　　其次是含硫颗粒，占14.8%。外形有的像盐粒，有的像绒球。&ldquo 主要来源是汽车尾气。其中的硫酸物一旦进入空气中和水蒸气结合，易生成弱酸性物质，有腐蚀作用。&rdquo 单智伟说。　　燃煤飞灰和烟尘集合体的比例，分别占9.5%、6.1%。燃煤飞灰的形貌大多是规则的球形。他们认为，这两种成分应与煤炭和天然气燃烧有关。　　还有一些成分来源很难确定，如硅氧化物、铁氧化物。　　惊叹 外貌好奇特 含锌颗粒像一串葡萄　　含微量元素颗粒最为奇特。其中含钛颗粒是半透明的球体，内部装满了钛氧化物微粒 含碲颗粒像长满枝杈的竹子，来源不明 含锌颗粒则像一串葡萄。　　最让单智伟担心的是含铅、铬颗粒。&ldquo 这种颗粒多次观察到。铅本身比重比较大，但与其他物质结合后，就像坐了小飞机，悬浮在空气中到处传播，对健康的危害尤其严重。&rdquo 　　他们还测试了一些颗粒的力学性能，发现部分颗粒硬度达到钢铁的5~10倍。颗粒内部也很奇特，把燃煤飞灰颗粒切开，内部全是泡状。　　建议 锁定雾霾来源 采取措施降低危害　　&ldquo 明白了雾霾成分，就便于锁定来源，有针对性采取措施。&rdquo 单智伟说。　　他建议，对于扬尘颗粒，要通过立法规范建设行为 对于汽车尾气，可以加装装置进行有效过滤 对于燃煤飞灰和烟尘集合体，可采取新技术和调整能源结构加以解决。　　单智伟还提醒，在关注健康危害的同时，也不要忽视PM2.5对工业的影响。&ldquo 高硬度的颗粒可能给高精度机械设备带来损害，造成损失。要改进封装工艺、封装环境，降低雾霾对工业的影响。&rdquo

p　　锂离子电池广泛用于家用电子产品中，现在正投身于电动车辆动力提供和电网能量储存。但锂电池有限的充电次数和在其使用寿命期间容量降低的趋势，已经促成了对改进技术的大量研究。/pp　　由美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)研究人员带领的国际团队使用电子显微镜的先进技术，用以展示锂离子电池电极的材料比例如何影响其原子级别的结构，以及表面与其余材料的差异。这项工作成果发表在《能源与环境科学》杂志上。/pp　　掌握电池材料内部和表面结构如何在广泛的化学成分范围内变化，将有助于未来对阴极转化的研究，并可能推动新电池材料的开发。/pp　　伯克利实验室分子铸造研究所的科学家Alpesh Khushalchand Shukla表示：“这一新发现可能会改变研究阴极内相变的方式，以及由此导致的同类材料的容量损失。研究工作表明彻底刻画新材料的原始状态以及使用后状态极其重要，以避免误解。”/pp　　分子铸造研究中心的研究员以往的研究表明，含有“过量”锂阴极材料的结构，可解决长期以来的争论。在分子铸造厂美国国家电子显微镜中心(NCEM)和英国达斯伯里的国家高级电子显微镜研究机构SuperSTEM分别使用一套电子显微镜后，研究小组惊奇发现，尽管整个原子级阴极材料的内部在所有组分中保持相同的结构图案，减少锂的量将导致结构内某些原子位置的随机性增加。/pp　　通过比较不同的阴极材料组成与电池性能，研究人员还表明：通过使用较低比例的锂与其他金属可以优化电池性能与容量的关系。最令人惊讶的发现是：未使用阴极的表面结构与阴极内部非常不同。在研究者进行的所有实验中都发现了表面具有不同结构的薄层材料，并称为“尖晶石”阶段。之前的多项研究则忽略了该薄层材料可能出现在新阴极或已使用阴极这一事实。/pp　　通过系统地改变锂与过渡金属的比例，就像在一个新的饼干配方中尝试不同数量的成分一样，研究小组能够研究表面和内部结构之间的关系并测量材料的电化学性能。该团队从多个角度拍摄了每批阴极材料的图像，并创建了每种结构的完整的3D渲染图。/pp　　SuperSTEM实验室主任Quentin Ramasse认为：“在与电池技术相关的长度尺度上获得这样精确的原子级信息是一项挑战，这就是为何电子显微镜凭借多种成像和光谱技术成为可再生能源研究中不可或缺的多功能工具的最好例子。”/pp　　研究人员还使用了一种新开发的技术，称为4-D扫描透射电子显微镜(4-D STEM)。在透射电子显微镜(TEM)中，图像在电子穿过薄样品后形成 在传统的扫描透射电极显微镜(STEM)中，电子束聚焦到一个非常小的点(直径小至0.5纳米或十亿分之一米)，然后该点在样品上来回扫描工作，如同草坪上的割草机。/pp　　传统STEM中的检测器仅计数每个像素中有多少电子散射(或不散射)。然而在4D-STEM中，研究人员使用高速电子探测器记录每个扫描点上每个电子散射的位置，它允许研究员在大视野内以高分辨率测量样品的局部结构。/pp　　NCEM的研究科学家Colin Ophus补充道：“引进高速电子相机使我们能够从非常大的样品尺寸中提取原子尺度的信息。4D-STEM实验意味着我们不再需要在可解析的最小特征与可观察的视场之间进行权衡-即可以一次分析整个粒子的原子结构。”/p

AZtecBattery是一款强大的自动化分析软件，用于检测电池原料和电池制造过程中产生的异物颗粒。AZtecBattery适用于从采矿到电池制造整个链条中颗粒物产品的杂质检测、确认杂质类型及数量。可帮助用户溯源，具有全面表征颗粒物特征的能力。准确分析异物成分 准确标定异物颗粒中的元素种类，有利于追踪溯源； 高速分析下保证数据可靠性：每小时可分析高达30,000个颗粒；在400kcps的计数率下保证定量分析的准确性。颗粒物分析参数设置灵活方便，满足不同测试需要，节省时间及成本 设置多段阈值，可以同时识别衬度比基体颗粒亮或暗的异物颗粒； 个性化的分类方法方便您对新发现的异物进行分类； 跨视野的大颗粒通过重建予以合并，保证形貌和成分测量的准确性； 形貌过滤器方便您设定待检测颗粒的尺寸范围——节约时间； 全面、智能的过滤器和分类功能支持仅在必要的情况下采集数据——节约时间； 巡查扫描模式可对样品进行预扫描来判断异物颗粒的数量，自动优化采集方案； Z 聚焦——在大面积区域内分析时保持聚焦。强大、灵活的硬件配置保障计数率的最大化 可配置Ultim Max或者Xplore系列大面积能谱探测器，有效晶体面积可高达170mm2，可对更小的异物颗粒做出快速分析，具有很高的统计可信度和准确性； 可配置多个探测器获得更高的计数率； 专业的采集模式和低噪音的电子电路可观察到非常小的异物颗粒。可在多系统、多位置间拷贝采集参数——保证供应商使用同样的分析方案 在流程的每一步显示定制化的操作提示； 直观的软件界面专门为引导流程而设计，保证操作的重复性和简易性； 所有的参数为优化分析预先设定，在软件导航中有个性化的建议引导用户操作，保证每次分析的工作条件相同。可在同一设备上实现电池材料的自动颗粒物分析和精细分析 在同样的软件内可对已确认的杂质进行深入的成分分析和自动相分析（Feature Phase）分析； 在同样的软件内联用EDS和EBSD分析一系列的电池材料； 使用UltimExtreme可以在非常低的能量下工作，并从对光束敏感的样品中获得有价值的数据。特征

Michael D. Jones、Andrew Aubin、Paula Hong和Warren Potts沃特世公司（美国马萨诸塞州米尔福德市）应用优势 1.正交法进行药物杂质分析2.用于药物杂质分析的 UPC2 方法3.对杂质采用超临界流体色谱分析符合 ICH 指南和法规要求沃特世解决方案ACQUITY UPC2&trade 系统ACQUITY UPC2色谱柱套装Empower 3软件ACQUITY SQD质谱仪关键词UPC2，药物杂质，稳定性指示方法，降解分析，方法开发，甲氧氯普胺，合相色谱简介超高效合相色谱 (UPC2&trade )以亚2 µ m颗粒为固定相，采用超临界流体二氧化碳作为主要流动相成分。合相色谱是一种使用少量溶剂即可实现高速分析的分析工具，尤其是在分析杂质时，相比于反向液相色谱(LC)，合相色谱的正交方法更有利于发现未知杂质。合相色谱的方法开发不同于液相和气相色谱的方法开发策略，后者已经基本成熟。为了简化这个过程，我们需要研究一种系统的方法，用于开发非手性物质的合相色谱方法。 了解药品和药物材料中的杂质分布是一个重要步骤，样品纯度的评估可帮助制药公司在药物开发过程中做出决策，推进药物上市进程。杂质分布将确定供应商所提供原材料的质量、成品的保质期、合成途径和防止伪造的知识产权保护。色谱图的正交对比有助于生产商作出最明智的决策。在本应用纪要中，实验采用ACQUITY UPC2系统分析甲氧氯普胺及其相关杂质。如图1所示，甲氧氯普胺（胃复安）是一种止吐药，可以治疗胃灼热、胃溃疡以及由化疗导致的恶心。方法开发研究了色谱柱和溶剂，以确定优化特异性和峰形的合适方法条件。图1. 甲氧氯普胺的化学结构。实验UPC2条件系统：配备PDA和SQD检测器的ACQUITY UPC2系统 色谱柱：ACQUITY UPC2 BEH 2-EP 3.0 × 100 mm，1.7 µ m 流动相A：CO2 流动相B：含1 g/L甲酸铵的甲醇/乙腈(50:50)溶液，加2%的甲酸 清洗溶剂： 70:30的甲醇/异丙醇 分离模式：梯度；溶剂B在5.0 min内由2%增加至30%；达到30%后，保持1 min流速：2.0 mL/min CCM 反压：1500 psi 柱温：50 ℃ 样品温度：10 ℃ 进样体积： 1.0 µ L 运行时间： 6.0 min 检测条件： PDA 3D通道：PDA，200到410 nm；20Hz PDA 2D通道：270 nm，4.8 nm分辨率（补偿500到600 nm）SQD MS：150到1200 Da；ESi+和ESi-补液流速：不需要 数据管理： Empower 3软件样品描述 分离度溶液由甲氧氯普胺和八种相关杂质制备而成，将其置于TruView&trade 最大回收样品瓶中等待进样，如表1所示。杂质的浓度为甲氧氯普胺标准品浓度的0.1% w/w。分离度溶液用于色谱分析方法开发。 表1. 甲氧氯普胺杂质标准品、峰的名称、质量数和欧洲药典分类列表。结果与讨论 系统筛选 方法开发过程对色谱柱、改性剂和改性添加剂进行了系统筛选，以获得最佳分离结果。初始的配置通过四种改性剂对四种UPC2色谱柱进行了筛选。&ldquo 改性剂&rdquo 是强溶剂流动相，有利于洗脱极性较强的分析物。所使用的四种溶剂分别是甲醇、含0.5%甲酸的甲醇、含2 g/L甲酸铵的甲醇和含0.5%三乙胺的甲醇。筛选过程采用溶剂B在5 min内从5%增加至30%，达到30%时保持1 min的常用梯度。总筛选时间仅两个多小时。对比各色谱柱所得峰可以发现，含有甲酸铵的甲醇总体上可提供最好的峰形，如图2所示。方法筛选过程中通过查看ACQUITY SQD提供的质谱图实现峰跟踪。对于极性较强的分析物，选择性(&alpha )有很大不同。在这些对比实验中，流动相保持恒定，因而不断变化的&alpha 是由[固定相 &ndash 溶质]相互作用所导致。图2. 色谱柱筛选结果。改性剂(B)是含有2 g/L甲酸铵的甲醇。溶剂B在5 min内从5%增加至30%，达到30%时保持1 min。基于这些结果，UPC2 2-EP固定相是最佳的色谱柱选择，可以为大多数分析物提供更好的峰形和分离度。UPC2 CSH Flouro-Phenyl色谱柱可以提供较好的选择性和峰形；但是，杂质C未能按预期分离成两个峰。这种未知现象将在未包括在本应用纪要中的另一组实验中进一步考察。1梯度斜率的影响在反相LC中，梯度斜率是控制选择性和分离度的常用工具。使用UPC2 2-EP固定相，延长总的梯度运行时间可以降低梯度斜率。斜率的改变对色谱图基本没有影响，仅使峰6和7之间的选择性发生改变，如图3所示。图3. 归一化的x轴叠加显示甲氧氯普胺，采用延长的12 min和35 min梯度运行时间，其斜率较6 min的筛选实验更小。使用原始梯度；溶剂B由5%增加至30%。不同洗脱溶剂的影响使用变化率较平缓的梯度并未增加峰与峰之间的分离度。为提高分离度，将低极性非质子有机溶剂（乙腈）与甲醇（极性较强的洗脱溶剂）以不同比例混合。乙腈的添加提高了分离度，扩展了峰之间的分离间隔。这些现象证明本方法可在方法开发中发挥重要作用，如之前发表的结果所示。1图4. 如叠加图中突出部分所示，在改性剂成分中添加乙腈后，后部洗脱分析物的分离度明显提高。在添加剂筛选过程中，我们也考察了每种杂质各自的标准品。甲酸可以优化杂质H的峰形；但是，它会影响其它相关物质的色谱分析性能。添加剂的浓度也会对峰形产生影响。为了得到更理想的峰形，浓度需要高于反向LC的常用浓度。增加甲酸的浓度可以进一步改善杂质H的峰形，如图5所示。但是，杂质F的峰形受到了影响，如图6所示。组合使用甲酸和甲酸铵可同时获得两种添加剂的优势，使全部的分离均获得最佳峰形。在改性剂中使用添加剂甲酸和/或甲酸铵对过期样品进行分析所得结果如图7所示。在此对比实验中使用过期样品使我们能够更好地评估已知杂质在存在未知杂质条件下的选择性和峰形。如图7所示，解决峰形问题最终会影响色谱分离的效率、分离度和灵敏度。图7. 过期甲氧氯普胺样品的分析，改性剂中分别添加不同的添加剂成分。将甲酸铵和甲酸组合，称之为&ldquo 类缓冲液&rdquo 系统，此系统可使样品中的所有分析物均获得最佳峰形。所使用的改性剂为50:50的甲醇/乙腈。评估特异性在确定可对选择性、分离度和峰形产生积极影响的方法条件后，各变量同时获得了优化。实验使用甲氧氯普胺和杂质（对照）的标准混合物和过期的样品混合物对最终方法进行了评估，如图8所示。有关未知杂质的进一步考察，请参阅沃特世（Waters ）应用纪要。2图8. 采用&ldquo 实验&rdquo 部分中列出的最终方法条件对甲氧氯普胺对照混合物和降解混合物进行的对比分析。 结论本实验使用ACQUITY UPC2系统成功对甲氧氯普胺及其相关物质进行了非手性分析。了解杂质结构的特性有利于方法开发。实验中分析的多种杂质包括胺类、羟基、酯类和羧酸。能够影响选择性、分离度和峰完整性的主要方法变量分别是固定相、改性剂的洗脱强度和添加剂的组成。最后甲氧氯普胺相关物质的分析方法展示了此方法对过期甲氧氯普胺样品的特异性。本方法开发过程通过色谱柱筛选处理中的对比实验揭示了多种[固定相 &ndash 分析物]相互作用。更多的相互作用需要在已发表的研究基础3-6上进行进一步的探索。了解这些方法变量相互作用的影响将有助于创建一种更加适用的方法开发技术。参考文献 1. Jones MD, et al.Analysis of Organic Light Emitting Diode Materials by UltraPerformance Convergence C hromatography Coupled with Mass Spectrometry (UPC2 /MS).Waters Application Note 720004305EN.2012 April. 2. Jones MD, et al.Impurity Profiling Using UPC2 /MS. Waters Application Note 720004575EN.2013 Jan. 3. West C, Lesellier E. A unified classification of stationary phases for packed column supercritical fluid c hromatography.J Chromatogr A. 2008 May 1191(1-2):21-39. 4. West C, K hater S, Lesellier E. C haracterization and use of hydrophilic interaction liquid c hromatography type stationary phases in supercritical fluid c hromatography.J Chromatogr A. 2012 Aug 1250:182-95. 5. Lesellier E. Retention mec hanisms in super/subcritical fluid c hromatography on packed columns.J Chromatogr A. 2009 Mar 1216(10):1881-90. 6. Zou W, Dorsey JG, C hester T L. Modifier effects on column efficiency in packed-column supercritical fluid c hromatography.Anal Chem.2000 Aug 72(15):3620-6.

p style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "相对于数据依赖质谱（Data-dependent acquisition，DDA）技术，在数据非依赖质谱（Data-independent acquisition，DIA）采集中，预先设定好的离子采集范围将被切分为若干小窗口，质谱仪可匀速、高频地对每个窗口中的的母、子离子进行选择、碎裂和记录，从而无遗漏、无差异地获得样本中所有离子的全部碎片信息。这样，在前端色谱分离度良好的情况下，便无需使用理化性质相同的同位素标记物作为内标进行定量（Label-free），极大的拓宽了定量灵活度，可以节约成本、减少定量环节，理论上也可以减少结果的不确定度。比较形象的描述是：DIA就像地毯式轰炸，无遗漏地打击全部目标。2015年，《Nature Method》将DIA技术评为未来几年中最值得期待的方法之一[1]。/pp style="text-align: center margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 588px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/7e2121df-7505-45b8-9462-425f5998dce0.jpg" title="图片1.png" alt="图片1.png" width="600" height="588" border="0" vspace="0"//pp style="text-align: center margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em "图1 DDA与DIA技术的应用对比示意图[2]/pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）是心衰临床检测和治疗过程中极为重要的多肽分子，其含量水平将直接作为心衰患者心肌功能的分级依据。因此，建立高准确度定量分析方法，研制量值准确可靠的标准物质，为临床检测进行量值传递和校准，不但符合ISO17511的要求，也是目前临床化学界的共识。尽管化学合成多肽已经广泛用于临床诊断、药物研发、化学检测等领域，但其中所含结构类似肽的分离、分析，一直是行业内关注的焦点。因为杂质肽往往与主成分的活性不一致，其他理化性质也存在一定差异。尤其在药物和临床诊断研究中，各国药典、诊疗指南、专家共识等，对结构类似杂质肽的含量及检出能力均有明确要求。/pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "中国计量科学研究院李红梅团队采用DIA技术，建立了内标肽辅助的MS2-High3定量策略，对化学合成B型利钠肽中的杂质肽进行了定量分析。由于作者在待测BNP样本中加入了已知量的内标肽，且该内标肽的量值可溯源至氨基酸国家标准物质，因此，后续的杂质肽定量结果同样具备计量学溯源性。该方法的最大特点是分析高效与准确，在2小时内，可对合成BNP中的10种含量较高的杂质肽进行平行定量，非常适合对BNP药物（奈西利肽）、标准物质、校准品等开展质量控制与分析。目前，该研究已被“欧洲临床化学与检验医学联合会”的官方期刊《Clinical Chemistry and Laboratory Medicine》接收并先期在线发表（图2）。/pp style="text-align: center text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " /pp style="text-align: center margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 195px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/e325ef64-df1b-4118-8d4a-7c778606669c.jpg" title="图片2.png" alt="图片2.png" width="600" height="195" border="0" vspace="0"//pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em text-align: center "图2 基于Label-free DIA质谱技术分析BNP中杂质肽/pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " /pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "参考文献/pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "[1] Allison Doerr, DIA mass spectrometry. Nature Methods, 2015 (12): 35./pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "[2] Jarrett D Egertson, Brendan MacLean, Richard Johnson, Yue Xuan, Michael J MacCoss, Multiplexed peptide analysis using data-independent acquisition and Skyline. Nature Protocols, 2015 (10): 887-903./pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " /pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "2020年11月10-12日，中国计量科学研究院和国际计量局拟联合举办span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong第三届 “药物及诊断试剂研发与质控——测量与标准，质量与安全（TD-MSQS 2020）”/strong/span 国际研讨会，以期进一步促进该领域的学术交流和技术发展，提升企业的研发水平和产品质量。本次会议将在南京市政府的支持下，在江苏省南京市举行。/pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "本次会议可通过官方网站http://tdmsqs.ncrm.org.cn注册或扫描二维码注册，注册成功后请填写参会回执发送至会议邮箱pptd@nim.ac.cn。span style="text-align: center text-indent: 0em " /span/pp style="text-align: center text-indent: 0em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/ccf4bd70-dddd-45f4-ba22-f780937c770b.jpg" title="图片3.png" alt="图片3.png"//pp style="text-align: center text-indent: 0em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "strong欢迎各位专家、同仁报名参会！/strong/pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "更多信息请关注会议官方网站：a href="http://tdmsqs.ncrm.org.cn。" _src="http://tdmsqs.ncrm.org.cn。"http://tdmsqs.ncrm.org.cn。/a /pp style="text-indent: 2em text-align: right margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "供稿：中国计量科学研究院化学所/pp style="text-indent: 2em text-align: right margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em "肖鹏 宋德伟 李红梅/pp style="text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " /p

利用eXtended Performance（XP）色谱柱改进美国药典（USP）噻康唑有机杂质分析方法Kenneth D.Berthelette、Mia Summers和Kenneth J.Fountain沃特世公司，美国马萨诸塞州米尔福德方案优势■ 使用XP色谱柱改进耗时的USP美国药典有机杂质分析方法，实现更快速的分析并减少溶剂的使用量，同时仍符合美国药典621章指南的规定。■ 将样品运行时间缩短80%，从而提高了生产能力。■ 将溶剂用量减少90%，降低了运行成本。沃特世提供的解决方案ACQUITY UPLC H-Class系统Alliance HPLC系统XSelect&trade CSH&trade C18色谱柱Empower 3软件eXtended Performance [XP] 2.5 &mu m色谱柱 TruView&trade LCMS认证最大回收样品瓶关键词美国药典方法、噻康唑、ACQUITY UPLC色谱柱计算器、沃特世反相色谱柱选择表、仿制药引言全世界的制药企业在日常工作中都需要对仿制药中的有机杂质进行分析。使用较为陈旧的仪器和色谱柱技术进行有机杂质分析，因为需要长时间使用大量的溶剂，所以既耗时又费钱。然而通过使用显著改进的仪器和色谱柱技术有机杂质分析会变得更高效。2.5&mu m 粒径的eXtended Performance（XP）色谱柱设计用于高效液相色谱和超高效液相色谱。该色谱柱是改进美国药典方法的理想选择，因为其能够使色谱分析工作者实现更小粒径和低扩散系统带来的利益，同时能够符合美国药典621章色谱分析指南的规定。621章列出了允许的方法变化幅度。噻康唑是一种用于治疗酵母菌感染的咪唑类抗真菌化合物。被转换的方法是噻康唑有机杂质的分析方法2。有机杂质分析方法用于测定样品中是否存在杂质及其含量。该XP色谱柱方法是从最初在HPLC系统上的色谱柱规模的美国药典方法缩放至HPLC和UPLC仪器上的。在HPLC仪器上使用XP色谱柱对现行美国药典方法进行改进能够缩短运行时间，从而提高了常规分析实验室的样品通量。而在UPLC系统上使用XP色谱柱则可以比HPLC进一步缩短运行时间并减少溶剂的使用，从而节约了总成本。实验条件Alliance 2695 HPLC色谱条件流动相： 44:40:28乙腈/甲醇/水加2 mL氢氧化铵分离模式： 等度洗脱检测波长： 219 nm色谱柱（L1）： XSelect CSH C18，4.6 x 250 mm，5 &mu m，部件号：186005291；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 150 mm，2.5 &mu m，部件号：186006729；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 100 mm，2.5 &mu m，部件号：186006111柱温： 25 ℃洗针液： 95:5乙腈/水样品清洗液： 95:5水/乙腈密封垫冲洗液： 50:50甲醇/水流速： 根据方法调整进样量： 根据方法调整ACQUITY UPLC H-Class色谱条件流动相： 44:40:28 乙腈/甲醇/水加2 mL氢氧化铵分离模式： 等度洗脱检测波长： 219 nm色谱柱（L1）： XSelect CSH C18 XP，4.6 x 150 mm，2.5 &mu m，部件号：186006729；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 100 mm，2.5 &mu m，部件号：186006111；XSelect CSH C18 XP，2.1 x 150 mm，2.5 &mu m，部件号：186006727柱温： 25℃洗针液： 95:5乙腈/水样品清洗液： 95:5水/乙腈密封垫冲洗液： 50:50甲醇/水流速： 根据方法调整进样量： 根据方法调整数据管理： Empower 3软件样品描述用100%的甲醇将噻康唑样品制备成表1所述的浓度。将样品转移至一个进样用的TruView最大回收样品瓶中（部件号：186005662CV）。结果与讨论全世界制药企业都需要对常规方法制备的噻康唑进行日常分析。本应用纪要使用美国药典专论中规定的有机杂质分析方法，在几种不同规格的色谱柱上对噻康唑及其有关物质A、B、C的分离进行了比较。因为噻康唑许多杂质缺乏实际可用性，所以将噻康唑有关物质A、B、C用作低浓度杂质标准品。美国药典所列的有机杂质分析方法用于分析复杂的样品处方。样品中多种成分的有效分离通常需要使用更长的色谱柱。使用较大填料粒径（&ge 3.5 &mu m）的长色谱柱会使运行时间加长，溶剂使用量增大。例如，最初的美国药典中的噻康唑有机杂质分析需要使用4.6 x 250 mm，5 &mu m的色谱柱，分离时间长达30分钟，每分析一个样品需要耗费30 mL溶剂。但是，使用2.5&mu m粒径的eXtended Performance（XP）色谱柱，可以在缩短运行时间的同时仍然符合考核的要求。由于运行时间缩短，样品通量得到了提高，每次分析所需溶剂减少，从而降低了总成本。现行的美国药典621章色谱分析指南规定了允许的方法变化幅度。这些允许的变化包括± 70%的色谱柱长度变化，-50%的粒径变化，± 50%的流速变化。1美国药典要求有关物质B和C之间的分离度要达到1.5，本应用纪要证明:在不同的色谱柱和不同的色谱系统之间进行的方法转换完全满足对这两个难分离化合物的苛刻要求。在HPLC仪器上使用XP色谱柱进行有机杂质分析噻康唑的有机杂质分析方法需要使用L1专用色谱柱，为该分离而列出的色谱柱是LiChrosorb RP-182。参照沃特世反相液相色谱柱选择表，本文选用更先进的XSelect CSH C18固定相色谱柱。之所以选择XSelect CSH C18色谱柱是由于其与所列出的色谱柱相类似，并且能提供适用于HPLC UPLC仪器的各种规格和粒径。本文首先使用一根XSelect CSH C18，4.6x250mm，5&mu m色谱柱在Alliance HPLC系统上运行美国药典方法，流速1.0mL/min。如表2所示，本次分离符合考核标准。本次分离的总运行时间为30分钟，在连续批量分析样品时，将面临着时间和成本管理的双重挑战。如果使用原始的美国药典方法， 8小时的一个工作日仅能分析16个样品，要消耗480mL溶剂。通过使用XP色谱柱，在同样的8小时工作日内可分析80个样品，且仅需使用240mL溶剂，显著地提高了样品通量并降低了运行成本。在不同的系统上使用2.5&mu m XP色谱柱改进的标准方法具有通用性，同时仍符合美国药典621章指南的要求，如图1所示。XP色谱柱是一款2.5-&mu m颗粒的HPLC和UPLC色谱柱，经高效填装并能够承受UHPLC系统的高压，使XP色谱柱在HPLC和UPLC仪器上均能使用。本纪要的标准方法首先从最初的4.6 x 250 mm，5 &mu m色谱柱转换至4.6 x 150 mm，2.5 &mu mXP色谱柱，用以说明使用更小粒径的色谱柱可以缩短运行时间。使用更小的粒径还可以提高分离能力，用色谱柱长度与粒径的比值（L/dp）即可预测。在本例中，L/dp从50,000（初始条件）提高到60,000（4.6 x 150 mm XP色谱柱）。根据ACQUITY UPLC色谱柱计算器的计算，用于该XP色谱柱的最佳流速为2.0 mL/min3。但是，这个流速超出了美国药典621章指南规定的变化范围。故采用1.0 mL/min的流速以保证符合美国药典指南的规定，同时也适应HPLC系统反压的限制。噻康唑及其有关物质在原始色谱柱上与在4.6 x 150 mm XP色谱柱上的分离进行了对比，如图2A-B所示。4.6 x 150 mm XP色谱柱将运行时间缩短43%，分离度提高5%，如图2所示。接着使用一根更短的4.6 x 100 mm，2.5 &mu m XP色谱柱进行分离，用以说明在实现更快速分离的同时，仍保持着合格的分离度。运行时间的缩短对于有机杂质分析尤其有用归因于附加的分离复杂性，这些方法一般比其他方法具有较长的运行时间。需要注意的一个重要问题是，不一定任何时候都会选用具有较低分离能力（L/dp 40,000）的较短色谱柱。例如在辅料和杂质洗脱时间很接近的情况下可能需要保持原始的分离能力。图2C显示了使用4.6 x 100 mm，2.5&mu m XP色谱柱进行分离时，与初始条件相比，运行时间缩短57%，并且仍然符合所有的考核标准，如图2所示。在这种情况下，L/dp从50,000（初始条件）降低至40,000导致有关物质B与C之间的分离度降低15%；但分离度仍然符合要求，这取决于原始分离的复杂程度。在UPLC仪器上使用XP色谱柱进行有机杂质分析如图1所示，通过同时使用XP色谱柱和ACQUITY UPLC色谱柱计算器，该方法可以从Alliance HPLC系统转换至ACQUITY UPLC H-Class系统上。更新的仪器，例如ACQUITY UPLC H-Class系统，可以实现更快速、更高效的分离，归因于其高反压耐受能力、进样之间更快速的平衡以及显著降低的系统体积和扩散。为了对比HPLC和UPLC系统之间的分离能力，将图2B中所示的使用4.6 x 150 mm，2.5 &mu m颗粒的 XP色谱柱进行的有机杂质分析方法在ACQUITY UPLC H-Class系统上重新运行，如图3A所示。仅仪器本身的变化&mdash &mdash 从HPLC变到UPLC，会使B与C色谱峰之间的分离度增加5%，使运行时间缩短12%，如表2和表3所示。分离度的增大归因于UPLC系统的低系统体积和低扩散，因为这两个属性都可以改善峰形。为进一步说明UPLC仪器的优点，如图3B所示在UPLC系统上使用4.6 x 100 mm XP色谱柱进行分离。此分离操作使B与C色谱峰之间的分离度从使用HPLC系统时的1.6（参见表2）提高到使用UPLC系统时的1.8（参见表3）。在UPLC系统上使用4.6 x 100 mm XP色谱柱，得到与在HPLC系统上用原始方法分离相同的分离度，但是比原始方法快57%。最后，将标准方法转换至一根2.1 x 150 mm 2.5 &mu m XP色谱柱上。这根色谱柱的测试结果说明通过减小色谱柱的内径，在保留相同分离度的同时，还能进一步缩短运行时间，并且大大减少溶剂用量。根据ACQUITY UPLC色谱柱计算器的计算，适合这根色谱柱的流速为0.42 mL/min。但这个流速超出了美国药典621章指南的要求，因此实验使用符合规定的0.5 mL/min流速。分析得到的色谱图（如图3C所示）显示，如表3所示与原始条件相比运行时间缩短80%，而适用性要求仍很容易达到。此外，仅仅通过减小色谱柱的内径分析就比使用4.6 x 150 mm XP色谱柱快63%，如图3A所示。最后，通过使用2.1 x 150 mm XP色谱柱，与原始的标准方法相比，溶剂用量减少90%，显著地节约了成本。当对流速进行调整，以保持在美国药典621章指南规定的范围内时，B和C色谱峰的分离度从1.9下降至1.8，但仍符合考核标准。结论在进行既耗时又费钱的有机杂质分析时，在现有HPLC系统上使用eXtended Performance [XP] 2.5 &mu m色谱柱，与原始的美国药典方法相比，可以缩短运行时间和减少溶剂用量57%。通过将XP色谱柱与UPLC仪器相结合，运行时间可减少80%，溶剂用量可减少90%。既能在HPLC仪器上运行又能在UPLC仪器上运行的XP色谱柱的实用性可以用于在遵循现行美国药典621章指南的同时，改进美国药典方法。在常规分析实验室中，使用经更小粒径色谱柱改进的美国药典方法，可以节约大量的时间和运行成本。参考文献1. USP General Chapter 621, USP35-NF30, 258. The United States Pharmacopeial Convention, official from August 1, 2012.2. USP Monograph. Tioconazole, USP35-NF30, 4875. The United States Pharmacopeial Convention, official from August 1, 2012.3. Jones MD, Alden P, Fountain KJ, Aubin A. Implementation of Methods Translation between Liquid Chromatography Instrumentation. Waters Application Note 720003721en. 2010 Sept.

电池性能的优劣，很大程度上取决于其构成材料的选择与制备工艺，以及材料微观结构的精细控制。颗粒分析表征作为材料科学研究的重要手段，能够揭示材料在纳米至微米尺度的结构特征、化学成分、相变过程及界面效应等关键信息，为电池材料的设计与优化提供科学依据。为促进学术界与产业界的交流，推动电池材料科学与技术的进步，仪器信息网联合中国颗粒学会将于2024年7月23-24日举办第五届“颗粒研究应用与检测分析”网络会议，特设“电池材料与颗粒分析表征”专场。点击图片直达报名页面 会议特邀中国颗粒学会秘书长王体壮致辞，中科院金属所研究员孙振华、北汽新能源高级经理宋冉冉、天目湖先进储能技术研究院吴喜明、清华大学博士研究生左安昊、中科大理化科学实验中心工程师周宏敏分享电池材料结构调控与电化学性能研究、关键指标及表征方法、单颗粒动力学测试方法与材料数据库等。中国科学院金属研究所研究员 孙振华《聚合物基储能材料的结构调控与电化学性能研究》（点击报名）孙振华研究员研究工作主要围绕着锂硫电池和固态电池等新型电池体系，开展关键电极材料、电解质和器件性能研究，相关研究成果在Nature Commun.、Chem. Soc. Rev.、Energy Environ. Sci.、Adv. Mater.等期刊发表SCI收录论文120余篇，被引用12000余次，H-index为53，申请发明专利22项，获授权专利9项。曾获得中国颗粒学会自然科学一等奖（排名第二），入选中国科学院青年创新促进会优秀会员和辽宁省“兴辽人才计划”青年拔尖人才。目前担任中国颗粒学会青年理事，《天津大学学报》编委，SusMat、eScience和中国化学快报的青年编委。聚合物材料在电化学储能材料和器件中具有重要的作用。聚合物材料的结构决定着锂离子在聚合物中的反应和输运行为，从而影响储能器件的性能。针对聚合物材料在锂硫电池电极材料中的应用，该报告系统总结了有机硫聚合物在锂硫电池中的不同功能。在此基础上，报告为聚合物在电化学储能中应用和提高锂硫电池、聚合物固态电池的性能提供了新思路。北京新能源汽车股份有限公司高级经理 宋冉冉《动力电池核心原材料关键指标及表征方法》（点击报名）宋冉冉博士2014年毕业于北京化工大学材料学，2016年入职北汽新能源。10年锂电池材料研发经验，对电芯材料合成制备、表征、电化学原理、材料前瞻技术等有较深入的研究。牵头电芯技术项目开发、负责电芯原材料选型及体系开发工作。本报告针对影响动力电池性能的各项核心原材料关键指标，讲述了指标特征、相关作用机理、表征方法和测试原理等，并对原材料失效进行典型案例分析。天目湖先进储能技术研究院高级工程师 吴喜明 《电池材料形貌、表界面表征方法及应用案例》（点击报名）吴喜明高工硕士毕业于深圳大学材料学专业，具有多年材料显微分析，表面分析、理化测试工作经验，目前在天目湖先进储能研究院从事电镜及表面分析仪器的测试工作，专注于先进分析仪器表征电池材料微观形貌、表面成分，为电池材料、电芯企业提供检测服务。电池材料的形貌、表界面性质对电池性能的发挥起着至关重要的作用，而常规的测试分析手段存在一定的局限性，本报告列举了透射电子显微镜（TEM）、俄歇电子能谱（AES）、X射线光电子能谱（XPS）、飞行时间-二次离子质谱（Tof-sims）等先进表征分析仪器在电池材料分析方面的独特作用，依赖类似高水平的测试技术可以对电池材料进行更加深入、细致的理解。清华大学博士研究生 左安昊《电池材料单颗粒动力学测试方法与材料数据库》（点击报名）左安昊博士担任北京易析普罗科技有限责任公司CEO，主要从事电池材料单颗粒测试方法相关基础研究与产业化工作。在Cell Reports Physical Science、Journal of Power Sources、Journal of Energy Storage、储能科学与技术等期刊上发表学术论文10篇，授权发明专利13项，参与国家自然科学基金、国家重点研发计划等多项课题。曾获国家奖学金、北京市三好学生、江苏省优秀学生干部、清华大学优秀学生干部标兵、清华大学“一二九”辅导员等荣誉以及世界电动车大会优秀论文奖、首届未来颗粒前沿论坛优秀报告奖等奖项。电池材料研发需要快速、精准的性能评价手段，电池模型搭建需要精确的动力学参数输入。目前，业内主要以电极/单体为测试对象，根据电池性能反推材料性能/参数。然而，电池内部含有多种材料、多种物相，传统动力学测试方法仅能得到不同材料各自动力学过程的混合结果，难以确定单因素对材料/电池性能的影响，也不能反映单一材料性能。本报告将介绍一种以材料单颗粒为实验对象的热/动力学性能测试方法。该方法适用于锂离子电池活性材料并具有较高的测量精度，对固态电解质、钠离子电池材料等也具有一定通用性。中国科学技术大学理化科学实验中心工程师 周宏敏《扫描电镜在新能源电池和钙钛矿材料表征中的应用》（点击报名）周宏敏工程师在中国科学技术大学理化科学实验中心从事扫描电镜应用服务及相关技术开发。主持中科院仪器设备功能开发技术创新项目2项，参与863仪器研究项目1项，作为第一发明人获授权专利3项，发表仪器技术及管理文章10余篇。针对新能源电池研究材料如Li，Na，K以及卤素、硫化物的全固态电解质等化学性质活泼的材料，不能接触空气的特点，周宏敏研制了基于气氛保护的传输盒，在扫描电镜仓内真空环境下打开，实现了测试材料从实验室手套箱全程不接触空气进入扫描电镜进行分析表征，支撑了多项成果发表于Nature Communications，Angew. Chem. Int. Ed.，Energy Storage Materials，J. Am. Chem. Soc.等高水平杂志。本报告针对有机无机杂化钙钛矿材料在电子辐射条件下不稳定的难点，将进行OIHP薄膜样品的扫描电镜成像条件探讨研究，采用低加速电压的策略，既保持OIHP表面细节的分辨率又减小辐射损伤，并采用扫描旋转的成像方式较好地解决截面成像易畸形的难点。以上仅是部分报告嘉宾的分享预告，更多精彩内容请查看会议页面：https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/particuology2024/

近年来灰霾现象频发，颗粒物区域污染现象受到社会及政府部门的高度重视。针对区域性大气污染问题，作为一种成熟的主动遥感手段，颗粒物激光雷达为掌握区域大气污染分布和输送规律，解析颗粒物污染特征、污染来源、污染变化趋势，提供了有力支撑。颗粒物激光雷达按工作方式可分为：垂直探测激光雷达和扫描探测激光雷达。其中扫描探测激光雷达是对固定站点监测空白区域、天气突发区域监测的有力补充，对重点污染区域中污染物进行3D扫描和移动观测，可获取区域污染物的空间立体分布、变化规律和排放特征，摸清局地污染物对污染形成的贡献，为环境规划与管理、环境监督与执法及政府宏观决策提供科学依据；并可对污染气团进行走航追踪观测，为短时间空气质量预测提供了及时、有效、准确的数据支撑。 大气颗粒物监测激光雷达大气环境监测激光雷达检测车　　中科光电大气颗粒物监测激光雷达（高能扫描系列），采用波长532 nm线偏振激光对大气颗粒物进行遥感探测。雷达通过对532 nm垂直和水平偏振信号的探测，解析大气消光系数、退偏振比廓线、边界层高度、光学厚度等参数，进而可获取大气颗粒物时空分布特征、污染层时空变化、颗粒物输送和沉降等信息。产品特点　　采用振镜扫描，避免雷达主体光机及探测器电子学系统振动；　　扫描振镜具备自动除尘、除湿、除雪功能，可适用于各种天气状况；　　采用单脉冲能量毫焦级固体激光器，重度污染条件下，具有较好的探测能力；　　系统拥有GIS地理信息系统，可图形化显示扫描区域颗粒物分布情况，排查污染排放源；　　系统具有停电自动关机，来电自动开机功能；　　激光器使用寿命长，可达16000小时。产品软件　　中科光电扫描激光雷达数据采集分析软件具有固定垂直探测、固定斜程探测、车载垂直探测、车载斜程探测、垂直扫描探测、水平扫描探测六种工作模式。软件通过对激光雷达原始数据进行深数据处理，可得到包括消光系数、退偏振比、光学厚度、能见度、边界层、污染物判别、PM10质量浓度时空分布等基本环境监测数据。 流程图采控软件分析软件产品应用　　垂直扫描监测　　激光雷达发射脉冲处于天顶方向，望远镜垂直接收来自天顶方向的后向散射信号。能够反演距地面10km以内气溶胶颗粒物的空间分布信息以及时空演变特征。可应用于雾霾判识、污染过程捕获分析、高空大气光化学过程探测、大气边界层结构特征分析、沙尘暴预警、局地污染预警等环境监测。 垂直扫描监测　　区域点源排放监测　　设置激光雷达工作的方位角和仰角，使置于某固定点位的激光雷达对烟囱、锅炉、化工厂、电厂、水泥厂等重要的点源实现定点定位扫描，监测污染源烟羽排放的轮廓及强度分布，实时把握污染超标动态，结合当地实际情况建立报警体系，有效实现污染源排查、偷排漏排违法取证工作。 区域点源排放监测　　区域线源扫描监测　　设置激光雷达工作的方位角和仰角，使置于某固定点位的激光雷达进行定点定位扫描，结合GIS地理信息，图形化展示交通主干道上空颗粒物的空间分布特征，有效监测区域内若干条交道主干道的排放强度。区域无组织排放扫描监测　　设置激光雷达工作的方位角和仰角，使置于某固定点位的激光雷达对建筑工地、餐饮服务区、汽车修理厂、畜禽养殖场等区域，进行实时在线扫描监测，描绘污染物的水平分布规律，确定污染物的空间分布规律。 区域无组织排放扫描监测　　区域污染物分布扫描监测　　区域污染物分布扫描监测可手动设置水平扫描（针对区域内）、垂直断面扫描（针对区域边界）等不同扫描方式，实现对工业园区、居民生活区、厂区等敏感地带进行定量评估。结合GIS地理信息，图形化显示区域内污染物时空分布及演变特征。 区域污染物分布扫描监测　　走航扫描监测　　走航扫描监测，是通过在移动平台上搭载激光雷达系统，采用“驻车扫描”或“边走边测”的工作方式，对区域上空污染团的输入、过境、沉降过程进行实时、在线、连续扫描监测，分析污染物的类型、强度以及演变过程。走航扫描监测结合GIS地理信息，可绘制污染团的运动轨迹，追踪污染团动向，结合大气混合层及气象条件，提供典型污染过程的预警建议。走航扫描监测走航扫描监测　　高能扫描颗粒物监测激光雷达系统轻便、易于移动，可实现多种扫描方式，方位角与仰角的扫描角度和探测时间都可自行设置，可实现大范围不同方位的连续自动观测，能够探测到同一仰角不同方位角处及同一方位角不同仰角处的颗粒物的变化，对实时环境监测具有较好的帮助。

随着纳米技术的应用日益频繁，各种纳米材料广泛应用于各类产品当中。碳纳米管（CNT）是使用最广泛的纳米材料之一，其年生产量高达上千吨。其生产过程通常会用到金属催化剂，因此碳纳米管表面可能残留金属纳米粒子。碳纳米管的透射电子显微镜（TEM）图像，深色区域为金属颗粒，附着在无定形石墨材料和长单壁碳纳米管上测量碳纳米管上的金属含量是一项极大的挑战。XRF 最大的缺陷是它测量的是样品的金属总量，而不是单根或若干根碳纳米管上的金属。TEM 可以测量单根碳纳米管上的金属或纳米粒子，但过程十分缓慢冗长，一天之内只能测量少数几个碳纳米管样品。传统的 ICP-OES 和 ICP-MS 分析缺陷是它们需要完全消解碳纳米管，而鉴于其化学惰性，这将是一项巨大的挑战。单颗粒 ICP-MS（SP-ICP-MS），无需样品消解，通过监测瞬态金属信号即可实现金属量的半定量测量。SP-ICP-MS 还可以在一分钟之内分别对上千根碳纳米管进行快速测量，从而预估粒子的个数和含量。本文介绍了单壁碳纳米管（SWCNT）中钇（Y）（一种常用催化剂）的 SP-ICP-MS 测定方法。样品单壁碳纳米管是从溶液（Riverside，CA）中获取的，为粉末状。仪器NexION 2000 ICP-MS 实验结果图2 显示了 Y 的 SP-ICP-MS 信号，其中每个信号峰代表一根单壁碳纳米管的 Y 信号。随着过滤孔径的越来越小，越来越少的碳纳米管可以通过滤膜，因此 Y 信号越来越小。这说明 Y 纳米粒子与碳纳米管结合在一起，当碳纳米管出现时，可以观察到 Y 信号，当碳纳米管被滤除时，Y 信号消失。使用 Syngisitx 操作软件纳米模块，可自动计算分析中的峰数，显示本底脉冲和 Y 所生成脉冲的强度均值和中值。信号积分则反映出了单壁碳纳米管中的金属总量。该数值同使用酸消解后的样品信号，是一致的。结论使用SP-ICP-MS技术，可在无需消解碳纳米管（一个冗长繁琐的过程）的情况下准确量化碳纳米管中的金属杂质。使用金属杂质的含量可以推测单壁碳纳米管的计数浓度，有效拓展了 ICP-MS 在纳米材料领域的应用。想要了解更多详情，请扫描二维码下载完整的应用报告。

纳米颗粒因尺度效应而具有传统大颗粒所不具备的独特性能，被广泛应用于生物医药、化工、日用品、润滑产品、新能源等领域。而纳米颗粒的粒度形状分布，直接关系到相应产品的性能质量及安全性，需要进行准确的测量表征。扫描电子显微镜（SEM）作为最直观、准确的显微测量仪器之一，在纳米颗粒测量表征中不可或缺。本标准等同采用ISO 19749：2021《Nanotechnologies — Measurements of particle size and shape distributions by scanning electron microscopy》，从很大程度上完善和补充国内现有标准的不足，给出较为完整的颗粒粒径测量的分析评价方法，对于采用不同扫描电子显微镜（SEM）得到的颗粒测量结果一致性评判，具有重要的参考价值。视具体需求以及仪器性能而定，本标准中涉及到的方法，也适用于更大尺寸的颗粒测量。一、背景纳米颗粒形态多种多样，很多情况下也会存在聚集、团聚的现象，这为SEM的观测与分析带来了较大的挑战。由于不同设备、不同人员的操作习惯以及采用不同分析策略所引起的粒度粒形测量结果的一致性问题也十分值得探讨。现行的相关国家标准大多关注采用SEM手段对特定被测对象的特征进行测量、表征、区分、定义等，具有较强的针对性，但缺乏系统性，特别是对设备性能的计量评定、样品处理及制样过程、图像处理的依据、测量结果的准确性与统计性等技术内容并未给出更为充分的、本质的、系统的说明。二、规范性引用文件本标准在制定过程中，在符合等同采用国际标准的要求的基础上，充分参照了现行相关国家标准中的相关术语及技术内容的表述，包括计量学、粒度分析、数理统计、微束分析、颗粒表征、纳米科技等各个专业领域；同时，在一些习惯性表达上，也充分征求了行业专家、资深从业者、用户的意见和建议，力求做到专业、通俗、易懂。三、制定过程本标准涉及的专业领域较为广泛，因此集合了国内相关领域的一批权威代表性机构和企业合作完成。牵头单位为中国计量科学研究院，主要参加单位包括国家纳米科学中心、北京市科学技术研究院分析测试研究所（北京理化分析测试中心）、山东省计量科学研究院、卡尔蔡司（上海）管理有限公司、北京海岸鸿蒙标准物质技术有限责任公司、中国检验检疫科学研究院、北京粉体技术协会等。对于标准中的重要技术内容，如SEM性能验证方法、典型样品（宽窄分布颗粒样品）制样方法、比对报告中涉及的颗粒测试及统计方法（算法）等均进行了方法学验证，验证了标准中相关技术操作的可行性。修正了ISO 19749：2021中的一些编辑性错误。四、适用范围本标准适用于各类纳米颗粒及其团聚、聚集体，甚至更大尺寸颗粒的粒度及形状分布测量。前提应将SEM作为一个测量系统进行评定，以确定所用SEM的性能范围，这包括设备自身的扫描分辨力、漂移、洁净度等特性。同时，也取决于观测者所需要的测量准确性。高的测量准确性需要高性能的SEM设备+高精度校准+洁净的样品前处理+匹配的测试参数+足够多的被测颗粒数量+合适的阈值算法，其中每一步都会影响最终的测试结果。因此，根据实际工作中对测试结果准确性、重复性和一致性的需求，可对上述环节进行不同程度的限定。五、主要内容本标准涉及的主要内容覆盖SEM测量颗粒粒度及形状分布的全流程，从一般原理到设备校准，样品制备到测试参数选用，图像采集到数据处理，均给出了较为详细的阐述，并在附录中给出了实用的案例。术语及定义：包括纳米技术的通用术语，图像分析、统计学和计量学专业核心术语、SEM核心术语等。一般原理：概括性地介绍了SEM成像原理及粒度、粒形测量原理。样品制备：较为系统地介绍了典型的粉末及悬浮液从取样、制样到分散的过程，并重点阐述了颗粒在硅基底和TEM栅网上的沉积方法。可根据需求，采用几种不同层次的硅片清洗与处理方法，一方面确保硅片的洁净，另一方面可使其表面带有正电或负电的捕获分子层，以确保颗粒在硅片上的有效分散。必要时采用TEM栅网，可提高颗粒与背底的对比度。考虑样本颗粒数量时，一般而言假设颗粒是对数正态分布的，本标准给出了一个颗粒数与误差和置信区间的计算公式可供参考。SEM设备的评价方法：给出了SEM成像能力的影响因素，包括空间分辨率、漂移、污染、水平垂直范围及线性度、噪声等，具体的验证方法在附件中有较为详细的描述，此外也可依照其他相关的技术规范或标准定期进行校准。图像采集：重点给出了不同粒度测量时放大倍率和像素分辨率的选择策略，取决于实际的测量需求。测量者需要充分考虑要求的误差和放大倍率来计算所需的像素分辨率，当颗粒分布较宽时可能有必要在不同放大倍率下进行拍摄，以兼顾颗粒的测量效率及测量精度。颗粒分析方法：手动分析可能准确率很高，能较好地界定测量区域以及筛选合格的颗粒（例如单分散颗粒体系中去除黏连颗粒），但采用软件自动处理往往更为高效。采用软件处理时，阈值的设定会对颗粒的筛选、粒度的大小产生较为关键的影响，必要的时候可以采用自动处理与手动处理相结合的方式。数据分析：给出了筛选数据可采用的统计学方法（方差分析、成对方差分析、双变量分析等方法）、模型拟合方法的参考，重点讲解了不确定度的来源与计算。结合60 nm颗粒测量结果，阐述了典型的不确定度来源。在上述基础上，给出了测量报告的信息及内容。本文作者： 黄鹭 副研究员； 中国计量科学研究院 前沿计量科学中心 Email:huangl@nim.ac.cn常怀秋 高级工程师； 国家纳米科学中心 技术发展部 Email：changhq@nanoctr.cn

导读NDMA杂质超标下架雷尼替丁？因叠氮杂质召回厄贝沙坦？包材有溶剂残留导致生产企业被监管部门处罚数万元？药用辅料不当导致患者死亡？近几年连续发生多起因药物含有不合规杂质，而被要求市场召回的案例。因药物杂质超标而导致不合格问题，时刻触碰着分析行业老师们的神经：又是杂质？不同杂质参照哪种法规进行检测？杂质如何控制限度？使用哪种仪器进行检测？有没有成熟的方案可参考？药物杂质种类多：包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂，涉及到仪器种类广、分析方法和前处理技术复杂多样。今天，我们带来了岛津药物杂质综合分析方案《药物杂质分析综合应用文集》，涵盖色谱、质谱、光谱产品仪器方面的杂质分析案例，快来一起随小编看看吧。药物杂质分析法规指南药物杂质一直是药品研发生产中风险控制的重要内容,药物杂质影响到药物的质量和临床疗效。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）按照杂质理化性质将其分为三大类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。不同杂质参考法规不同，具体如下表所示。杂质类型及法规参考依据《药物杂质分析综合应用文集》密切关注相关药典、法规、标准的更新和发布，聚焦时事热点，如沙坦类物质中亚硝胺类基因毒性杂质事件、溶剂残留检测要求、元素杂质分析国际标准等。针对药物杂质不同理化性质，开发契合标准和法规的药物杂质分析应用报告。形成一份包含多种类型杂质分析的综合应用文集，为相关科研和分析工作人员提供一定的参考。更多应用详情，请关注岛津官网，下载《药物杂质分析综合应用文集 》。典型案例分享案例分享1在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中聚合物杂质建立在线体积排阻-反相液相色谱-飞行时间质谱法(SEC-RPLC-QTOFMS)用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的聚合物杂质的鉴定。一维采用SEC分离条件，将头孢哌酮和聚合物杂质进行分离，分离所得聚合物杂质通过中心切割技术收集到二维RPLC中脱盐和进一步分离，采用Q-TOF为检测器，采集分离所得杂质一级和二级质谱信息后对其进行结构鉴定。推测出9个杂质的结构，其中有4个为闭环二聚物。二维SEC-RPLC-QTOFMS杂质鉴定系统流路图头孢哌酮聚合物峰液相色谱图及空白溶剂二维色谱图案例分享2超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用二乙酰鸟嘌呤是重要的医药中间体，杂质检测是其质量控制的关键。该化合物在常用溶剂中溶解性差，并且遇水分解，使得常规的RP-HPLC分析不能实现。使用的岛津Nexera UC SFC-UV系统，对药物中间体二乙酰鸟嘌呤中的杂质进行分析，有效避免使用反相色谱分析中该药物不稳定遇水分解的可能，并且SFC系统分析速度快、重现性好、灵敏度高。甲醇和乙醇作为改性剂时分离效果对比（检测波长：264 nm）1.OD-H-甲醇，2.OD-H-乙醇，3.SFC-A-甲醇，4.SFC-A-乙醇案例分享3电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量参考美国药典USP232对元素杂质的限量要求及USP233对元素杂质的测定方法，利用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定了吸附给药样品中的重金属元素和其它元素杂质的含量。结果全符合USP233规定每种目标元素的线性、加标回收率的要求，该方法操作简便、快速，样品前处理简单，可以满足美国药典对口服药中杂质元素限量值的测定要求。样品分析结果及加标回收率《药物杂质分析综合应用文集》目录有机杂质分析1、工艺及降解杂质高效液相色谱法分析盐酸多西环素中的有关物质高效液相色谱法结合Co-injection功能测定双氯芬酸钠肠溶片有关物质采用加校正因子主成分自身对照法测定马来酸依那普利片有关物质二维液相色谱法用于碘帕醇对映异构体杂质的定量分析液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用分析头孢替唑钠及其杂质在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中2、聚合物杂质在线二维液相色谱-四极杆飞行时间质谱法鉴定盐酸氟西汀的杂质超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用3、遗传毒性杂质三重四极杆气质联用法同时测定药品中八种磺酸酯类基因毒性杂质三重四极杆气质联用法测定沙坦类药物中六种N-亚硝胺含量高效液相色谱应用于沙坦类原料药中NDMA和NDEA的检测三重四极杆液质联用法检测缬沙坦原料药中六种亚硝胺类杂质厄贝沙坦原料中叠氮类遗传毒性杂质AZBC的分析厄贝沙坦原料中叠氮基遗传毒性杂质MB-X的分析三重四极杆气质联用法测定丁酸氯维地平中基因毒性杂质丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛含量三重四极杆液质联用系统测定甲磺酸伊马替尼中芳香胺类遗传毒性杂质含量药品中无机（元素）杂质分析ICH Q3D X-射线荧光光谱法分析原料药的元素杂质电感耦合等离子体光谱法测定原料药样品中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定药物中间体中Pd催化剂残留量电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定葡萄糖注射液中重金属元素含量残留溶剂检测气相色谱结合顶空进样器测定药品中微量环氧氯丙烷残留顶空-气相色谱法测定化学药品中三种溶剂残留气相色谱法测定药用辅料聚山梨酯80中六种杂质含量气质联用仪结合顶空进样器测定药品中溶剂残留顶空-气质联用法测定药物中水合肼含量了解更多应用，敬请下载《药物杂质分析综合应用文集》撰稿人：孟海涛本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

生物技术药物（简称：生物药）是什么？采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的治疗药物。 为什么制药企业这么关注质量控制？大多生物药由微生物或哺乳动物细胞制备而来，在生产过程中极易受到各种生物或理化条件的影响。 生物药品监管中质量控制都包括哪些内容？主要包括理化特性分析、生物学活性测定、生产工艺的优化、残留杂质检测、制剂安全性研究等等，贯穿生物药整个生产过程。其中，杂质与辅料的分析与控制，是不可缺少的环节之一。 岛津有好的解决方案吗？岛津全新推出《生物药杂质和辅料分析解决方案》，快来关注。 法规与技术指南生物医药行业发展迅猛，各种新技术、新产品不断出现，生物技术产品相关标准不断提高。为指导和规范生物技术药物的研究与评价工作，国家食品药品监督管理总局（NMPA）针对生物技术药物质量控制，先后出台了若干法规和技术指南，并紧跟国际前沿、不断完善条例标准、引进成熟技术应用于生物技术药物的质量控制，使得药物安全性得到进一步提高。这些法规和技术指南均是我国生物技术药物质量控制研究的重要指导依据，为生物技术药物杂质与辅料分析提供了强有力的指导和技术支撑。 岛津《生物药杂质和辅料分析解决方案》岛津紧跟生物药行业发展，将前沿先进的分析手段应用到生物技术药物研发过程，继推出《蛋白类生物技术药物开发和临床试验解决方案》后，细化生物技术药物研究领域，推出《生物药杂质与辅料分析解决方案》，助力生物技术药物质量研究发展。 《生物药杂质和辅料分析解决方案》 典型方案概览 一、浸出物与工艺杂质分析 应用案例1：LCMS-8050定量分析单抗生产用一次性细胞培养袋浸出物抗氧化剂bDtBPP标准品色谱图 bDtBPP标准曲线相关参数（采用1/C加权） 应用案例2：LCMS-8050定量测定Fc融合蛋白药物原液中的氢化可的松残留加标样品MRM谱图（2.0 ng/mL） 校准曲线参数（线性回归，权重为1/C） 应用案例3：ICPMS-2030测定蛋白药物中的杂质元素含量 样品分析结果及加标回收率（部分元素结果）备注：1.N.D表示未检出；2.*为使用No Gas模式，其余为He气碰撞模式 二 、聚集体与不溶性微粒分析 应用案例1：利用岛津Nexera Bio生物兼容液相系统分析贝伐单抗生物类似药的多聚体UHPLC-UV (220nm) 贝伐单抗生物类似药的色谱图 UHPLC-UV (220nm) 贝伐单抗生物类似药六次进样分析的色谱图 应用案例2：动态颗粒图像分析系统iSpect DIA-10测试生物药中不溶性微粒的粒度、粒形和颗粒圆度单抗药物中不溶性微粒粒形图 三、药用辅料分析 应用案例1：LC-MSMS定量重组人白介素中十二烷基硫酸钠实际样品中SDS典型色谱图 工作曲线及相关系数不同厂家重组人白介素产品中SDS的含量测定应用案例2：应用台式MALDI-TOF对注射剂中辅料吐温80进行降解评价不同保存条件下注射液制剂中吐温80的一级质谱图 更多应用详情，请关注岛津官网，下载岛津《生物药杂质和辅料分析解决方案》。*本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

飞纳台式扫描电镜不仅有用杰出的硬件和精巧的设计，采用高亮度、强信号、寿命为 1500h 的 CeB6 灯丝，集成彩色光学显微镜用于彩色导航，配合原装全自动马达样品台使用，点击哪里，看到哪里，设计紧凑，完全防震；更有强大的软件拓展功能，飞纳电镜颗粒统计分析测量系统，飞纳电镜纤维统计分析测量系统，飞纳电镜孔径统计分析测量系统，飞纳电镜 3D 粗糙度重建，高倍超大视野全景拼图，远程联网检测等。为交流国内外颗粒学研究与技术的最新进展，每两年一届的“中国颗粒学会学术年会暨海峡两岸颗粒技术研讨会”于 2016 年 8 月 12－14 日（8 月 12 日报到）在四川省成都市举办，会期 2 天。本届会议由中国颗粒学会主办，中国颗粒学会超微颗粒专委会协办。飞纳台式扫描电镜赞助并出席中国颗粒学会第九届学术年会。飞纳台式扫描电镜颗粒统计分析测量系统自动识别统计颗粒客户现场参观试用飞纳台式扫描电镜飞纳台式扫描电镜放大倍数 13 万倍，分辨率突破 10nm，使用的 CeB6 灯丝可以显著提升扫描电镜的成像质量，优异的硬件为飞纳电镜的软件开发打下了坚实的基础。飞纳电镜颗粒测量系统（Phenom ParticleMetric）是基于飞纳台式扫描电镜的颗粒分析系统，用于实现颗粒可视化分析，由飞纳电镜的制造商荷兰 Phenom-World 公司历经三年研发，于 2013 年 11 月 1 日在荷兰发布，目前仍不断更新升级，飞纳电镜对所用用户所使用的软件升级都是免费的。飞纳电镜颗粒系统适用的领域有化妆品，食品，化工，制药，陶瓷等行业；颗粒状状添加剂；环境颗粒；过滤、筛网等。可对 100nm ~ 0.1mm 尺寸范围内的颗粒进行分析，颗粒探测速度高达 1000 个/分钟，测量颗粒的大小，形状，数量等属性。给出颗粒众多的参数值，例如面积，当量直径，外接圆直径，比表面积，周长，宽高比，表面积，充实度，伸长率，灰度等级，长轴长度和短轴长度，凸壳体，重心，像素点数，凸状物。并根据实际需要生散点统计图和柱状统计图。中国颗粒学会第九届学术年会代表证

生物制药如治疗性蛋白质、疫苗、基因与细胞治疗是一个不断快速增长药物领域。生物制药原料药和药品中蛋白质聚集体和不溶性颗粒是需要充分评估和控制的杂质，因为它们有可能引发免疫原性反应，影响产品的安全性和有效性。中美药典中现行的颗粒定义是10-100 nm为蛋白寡聚体，0.1-1 μm为亚微米颗粒/纳米聚集体，1-100 μm是亚可见颗粒/微米聚集体，∽100 μm是可见颗粒。目前基因治疗产品亚可见颗粒分析方法可参考USP787、788和789对治疗性蛋白质注射液和眼科溶液中亚可见颗粒的规定。对于含量超过100mL容器中的治疗性蛋白质注射剂，总颗粒数≥10 μm的颗粒≤6000，对于≥25 μm颗粒≤600。 不同于治疗性蛋白质产品，基因治疗产品大多采用病毒作为载体包括腺病毒（AdV）、腺相关病毒（AAV）或慢病毒（LV）、溶瘤病毒等，所以细胞、病毒和脂质纳米颗粒等递送载体本身就是颗粒，可通过大小、形态、含量和浓度的分析技术来表征。这些基于病毒载体的基因治疗产品剂型主要是注射剂，相关质量标准可参考生物大分子药物不溶性颗粒技术要求。但由于病毒颗粒异质性和复杂性，以及对最终产品的有效性和安全性可能影响，如降低病毒的转导效率和诱发免疫原性反应等，所以需要多种不同技术和方法联合使用，实现更全面更准确的基因治疗产品颗粒表征。以rAAV载体的基因治疗产品为例，病毒颗粒本身是无包膜的，二十面体结构，直径约为25nm，可形成各种不同大小的变体和聚合形态。AAV大小变异体和聚集体可增加临床实验的免疫原性，较大的AAV聚集体在转导细胞效力方面可能降低，进而改变产品疗效。目前有多种技术来表征相关产品溶液中颗粒大小，从纳米级到肉眼可见级别，对于不同粒径大小的颗粒可采用不同技术进行分析表征。对于纳米级别颗粒，可采用动态或静态光散射（Dynamic or Static Light Scattering）、SEC-HPLC、电镜（EM）、原子力显微镜 (AFM)、分析型超速离心机（AUC）、纳米颗粒跟踪分析技术（NTA，Nanosight）和非对称流场流动分级（A4F）等；对于微米级别颗粒，可采用光阻法（LO）、微流成像颗粒分析技术（MFI）、库尔特颗粒计数（Coulter counter）等。可见颗粒可采用拉曼/红外显微镜、荧光显微镜或目测法等。可用于AAV颗粒分析的代表性方法参考下图。颗粒分类中亚可见颗粒是一种聚集形式，经历了相分离并变得不溶。多个国家药典规定注射剂亚可见颗粒物检测采用光阻法（LO）和显微计数法。其中光阻法只能计数颗粒大小和数目，不能看到颗粒形态。美国药典1787推荐了微流成像颗粒分析技术作为大小和形态表征重要的方法。同时推荐在保质期内应该评估产品中2-10 μm亚可见颗粒的范围和水平，10 μm以下颗粒总数分成两组≥2-5μm和≥5-10μm来统计。2021年中国食品药品检定研究院发表文章，详细比较了微流成像颗粒分析方法和光阻法对17种单克隆抗体的亚可见微粒分析结果，显示了微流成像颗粒分析技术在准确性方面具有优势，未来可能用于放行质量控制和稳定性研究。代表性亚可见颗粒分析方法介绍微流成像颗粒分析方法（MFI）：技术原理是待测样本在流经样本检测池过程中，在固定的检测窗口处，采用高频成像检测器动态连续检测样本中颗粒物，获取一系列的数据照片，最终通过软件对所获取的颗粒物照片进行分类和计数分析。核心技术是通过精确地控制样本检测池中的流速，配合静态的图像捕获，使相邻两次成像检测液柱无重叠，从而避免对样本颗粒的重复计数，同时需要保证85%以上样本实现了颗粒成像检测，配合全景深立体成像，保证所有检测到的颗粒都在景深范围内，实现对颗粒大小检测准确性。该方法提供了样本中颗粒真实图像的原位条件，对捕获的数字图像进行分析，实现了颗粒的可视化、计数、大小调整和表征。还可根据颗粒图像、对比度和形状，可能指示颗粒的来源和类型如蛋白聚集、硅油、气泡和纤维等。与图像数据库联合使用，可识别一些颗粒，有助于了解污染源和产品性质。与光阻法和显微计数法相比，缩短了分析时间，具有更高重复性和分辨率。满足2-10 μm范围内亚可见颗粒分析需求。光阻法（LO）介绍：被检测的液体通过专门设计的流通室，与液体流向垂直的入射光束由于被液体中的粒子阻挡而减弱，从而使传感器输出的信号变化，这种信号变化与粒子通过光束时的截面积尺寸成正比。这种比例关系可以反映粒子的大小。每一个粒子通过光束时引起一个电压脉冲信号，脉冲信号的多少反映了粒子的数量。光阻法检测颗粒范围为1∽300 μm（USP 401787）。以光阻法为原理设计的微粒检测仪主要包括取样器、传感器和计算机控制的检测和数据处理系统。不同设备测量粒径范围涵盖了2∽100μm，检测粒径浓度为0∽10000个/ml，取样体积为0.2∽100 mL。符合药典对大小容量注射液和粉针剂不溶性微粒检测需求。其主要优势是可直接观察溶液中颗粒，具有大量历史数据的药典推荐方法。操作简单可进行中高通量检测。劣势是对比度低，可能会低估制剂配方中形成的不可见蛋白质颗粒，对气泡敏感，某些脱气技术会改变样本性质，更重要的只适合表征颗粒大小和分布，不能通过形态来分析颗粒。电感应区检测方法：基于库尔特原理检测颗粒，可检测0.4∽1600μm范围内的颗粒（不同商业化库尔特颗粒计数及粒度分析仪有变化）。稀释悬浮在电解液中的样本颗粒通过小孔管时，取代相同体积的电解液，在恒电流设计的电路中导致小孔管内外两电极间电阻发生瞬时变化，从而中断电场，产生电位脉冲。脉冲信号的大小和次数与颗粒的大小和数目成正比。 信号响应不受颗粒类型的影响（如颜色、硬度、不透明度和折射率变化）。本技术优势不受溶液光学特性的影响，可实现单孔中高通量样本检测。劣势是需要大样本体积，需要较低颗粒浓度，有时样品必须在电解质溶液中稀释获得足够电导率，可能会改变样品性质。同样也不能提供形态学参数。显微计数法：采用光学显微镜（LM）检测和分析颗粒，光在样品上透射或反射后通过一系列透镜，直接采用目镜观测，或数码相机采集信号成像。图像分析可使用软件系统，按照一定参数对颗粒群体进行分析。优势是可直接观察溶液中颗粒，可视化计数颗粒大小和数目，并鉴别颗粒形态。可与红外或拉曼计数整合来鉴定颗粒化学组成。但劣势是人工分析费时费力和通量低，难以看到低光学对比度颗粒，自动化程度低。颗粒鉴定表征可采用傅里叶红外光谱（FTIR）显微镜、显微拉曼光谱和扫描电镜-能谱分析（SEM-EDS）等技术，本文不做深入论述。基因治疗产品亚可见颗粒分析案例鉴于不溶性微粒研究在生物制品中重要性，有必要深入研究病毒为载体基因治疗产品中病毒颗粒聚集体和不溶性颗粒形成原因，并找到相应的解决方案来提高基因治疗产品的研发和质量控制水平。以下案例简要说明基因治疗产品亚可见微粒分析方案。AAV生产超滤工艺中颗粒监控AAV生产过程中超滤环节将AAV浓缩并置于最终制剂配方缓冲液中，作为生产工艺中关键步骤，需要深入研究和加深对AAV载体超滤的理解。美国Voyager Therapeutics公司研究超滤膜截留分子量和操作条件对复合再生纤维素（CRC）超滤膜的通量和传输的影响，采用AAV2和AAV9两个血清型病毒载体，以及对AAV超滤行为的定量理解，并指导工艺开发。利用微流成像颗粒分析方法（MFI）研究病毒浓缩超滤工艺开发过程中产生的亚可见颗粒，当通过CRC超滤膜时，膜截留分子量和操作条件对通量影响。下图结果展示1到10μm之间颗粒采用MFI检测时存在明显差异。两个批次A和B实验，对于特定的膜批次，当处理时间较长时，亚可见微粒浓度较高。与较低TMP 6.5 psig相比，当采用更高TMP（20 psig）进行超滤时，亚可见微粒浓度降低。这归因于较低TMP下超滤时，泵通过管道和通道次数增加导致。本研究可指导超滤工艺的条件设置。MFI系统具备自动进样系统，可一次自动检测多达90个样本，非常适合AAV生产过程中工艺优化。不同渗透率RC2A膜超滤的AAV2样本的不同大小颗粒评价，上图批号Lot A样本，下图Lot B样本AAV基因治疗产品稳定性研究制剂配方中AAV长期稳定性和密封容器封闭的完整性是冷冻产品两个关键方面。为了最大限度地减少化学和物理降解，也为了长期存储和运输，AAV原料药和产品制剂通常冷冻在≤-60 °C下，有时允许产品制剂短期存储在医院的2-8°C冰箱中。在制造、贴标签和临床使用过程中会在室温和冷藏条件下发生冻融循环。除了长期稳定性外，在外暴露期间AAV的稳定性也很重要。不同AAV血清型和制剂配方差异导致这期间的稳定性也会有所不同，所以在制剂配方早期开发过程中获得数据来确认AAV在制造、贴标签和临床使用期间将保持稳定是有意义的。为了研究温度、存储时间和冻融率对AAV8和AAV9稳定性的影响，美国REGENXBIO公司研究低浓度和高浓度AAV8和AAV9病毒在五个冻融循环中，预期存储以外时间的稳定性，考察病毒关键质量属性变化情况。下图是采用数字PCR检测病毒载体基因组浓度（GC/mL），结果显示病毒效力和浓度在方法误差范围内保持稳定。采用光阻法检测亚可见微粒（Particles/mL ≥10 μm）。左边第1列是配方F1中AAV8，第2列是配方F3中AAV8。每个小图中左边一对柱状图是低浓度结果和右边一对柱状图是高浓度结果。对照组标记为Cont.和累积预期存储时间外暴露样本标记为TOIS。实验结果显示TOIS后颗粒数非常低，≥2 μm的颗粒≤78个/mL，≥10μm的颗粒≤10个/mL，≥25μm的颗粒≤2个/mL，和≥50μm的颗粒0个/mL。在本研究设定实验条件下，结果表明AAV8和AAV9产品质量属性保持在可接受范围内，稳定性适合用于生产和临床使用。作者认为光阻法有局限，可能低估了半透明的蛋白质颗粒和病毒聚集体颗粒，后续研究需要采用微流成像技术对亚可见颗粒进行表征和稳定性研究。同样研究冻融条件对病毒载体稳定性影响，美国堪萨斯大学疫苗分析和制剂中心科学家（Vineet Gupta，2022，Journal of Virological Methods）研究了淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）载体稳定性，使用TEM、NTA和MFI三种互补的病毒颗粒表征技术研究病毒载体在冻融应激下稳定性。4种不同制剂配方（Form 1-4）在0、3和6个冻融循环条件下亚可见颗粒变化，研究冻融对病毒载体稳定性影响。参考下图，结果证明了通过MFI可检测到样本中存在大量的亚可见微粒。揭示某些制剂（制剂F1和F3）病毒载体亚可见颗粒浓度与病毒载体滴度损失之间存在负相关，制剂配方2和4没有变化。与上述研究类似，Kumru等2015年观察到在冻融循环时，特定配方中溶瘤单纯疱疹病毒1的体外效力值和亚可见颗粒浓度之间呈现负相关。基于多项研究，不同制剂配方中观察到结果可能有所不同，所以在评估病毒感染能力和稳定性时，需要同步进行亚可见颗粒研究。综上所述，基因治疗产品在研发、生产、存储等多个工艺过程中需要持续监测样本中颗粒情况，从早期到晚期开发阶段都需要监测颗粒的动态变化过程，探索研究病毒聚集体和颗粒产生的原因。可采用多种不同分析检测技术联合使用，针对纳米级和微粒级颗粒进行全范围覆盖。特别是参考中美药典对不溶性颗粒检测规定，借鉴生物大分子蛋白质药物颗粒分析经验，不同方法优势互补，采用光阻法、显微计数法和微流成像颗粒分析方法（MFI）对亚可见微粒进行深入研究，分析基因治疗原料药和药品中颗粒形成原因，可用于优化病毒载体生产和纯化工艺、筛选合适制剂配方和存储条件，提高产品质量稳定性和安全性，保证产品疗效。索取资料请扫上方二维码参考文献：Alexandra Roesch, Sarah Zolls, et al. Particles in Biopharmaceutical Formulations, Part 2: An Update on Analytical Techniques and Applications for Therapeutic Proteins, Viruses, Vaccines and Cells. Journal of Pharmaceutical Sciences(2021) 1−18于雷，裴德宁等. 基因治疗产品中病毒颗粒的微粒特性研究. 药物分析杂志 Chin J Pharm Anal 2020,40(1)Andrew D.Tustian, Hanne Bak. Assessment of quality attributes for adeno‐associated viral vectors. Biotechnol Bioeng. 2021 1–18.United States Pharmacopeia 787.Subvisible particulate matter in therapeutic protein injections. 788. Particulate Matter in Injections. 789. Particulate Matter in ophthalmic solution. 1787. Measurement of subvisible particulate matter in therapeutic protein injections. 1788. Methods for the determination of subvisible particulate matter. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention 2020年版药典，0903 不溶性微粒检查法Abhiram Arunkumar, Nripen Singh. Ultrafiltration behavior of recombinant adeno associated viral vectors used in gene therapy. Journal of Membrane Science, volume 620,2021Jared S. Bee, Yu (Zoe) Zhang, et al. Impact of Time Out of Intended Storage and Freeze-thaw Rates on the Stability of Adeno-associated Virus 8 and 9. Journal of Pharmaceutical Sciences (2022) 1−8 Vineet Gupta, Lorena R. Antunez, et al. Development of a high-throughput RT-PCR based viral infectivity assay for monitoring the stability of a replicating recombinant Lymphocytic Choriomeningitis viral vector. Journal of Virological Methods 301 (2022) 114440

由于肝素钠在分子量分布和电荷差异上的异质性，对其进行有效分析一直是一个挑战。而且，这些杂质通常具有与肝素钠相类似的特性，使得在使用分析方法时很难区分肝素钠与其杂质。为了有效将肝素钠从杂质中（包括生产过程产生的杂质如硫酸皮肤素和非法添加的杂质如多硫酸软骨素）分离出来，美国药典（USP）颁布了一种采用离子交换色谱鉴定肝素钠及其杂质的色谱方法（注：中国药典对肝素钠的检测方法和USP相同）。然而，目前市面上的离子交换色谱柱很少能够满足USP的分离度标准，因此，迫切需要有一种新型填料来对其进行改善。赛分科技近日开发了一种离子交换色谱柱&mdash &mdash Glycomix&trade SAX，可对如肝素钠这样的带多电荷聚糖样品实现高效分离。图1肝素钠、硫酸皮肤素和多硫酸软骨素在Glycomix&trade SAX上的分离色谱图色谱条件Column:Glycomix&trade SAX, 4.6 x 250 mm Guard column: Glycomix, 4.6 x 50 mmMobile phase:A: 0.04% NaH2PO4, pH 3.0 B: 0.04% NaH2PO4+14% NaClO4, pH 3.0Flow rate:0.22 mL/minGradient:20% - 90% B in 60 minutesWavelength:202 nmColumn temp:25 ℃Injection volume:10 mLPressures:9.5 barSample:20 mg/mL Heparin sodium 1 mg/mL Dermatan sulfate (DS) 1mg/mL Oversulfated chondroitin sulfate (OSCS) in H2O 在Glycomix&trade SAX柱上，肝素钠和硫酸皮肤素的分离度为3.8，肝素钠和多硫酸软骨素之间的分离度为5.8，远远超过USP所要求的1.0和1.5。图2 肝素钠、硫酸皮肤素和多硫酸软骨素的标准曲线图3 Glycomix&trade SAX的批次重现性 更多信息：http://www.sepax-tech.com.cn/products/tjpz1/lzjh/Glycomix/13.html 《Glycomix&trade SAX产品手册》 点击下载关于赛分科技 赛分科技有限公司（Sepax Technologies, Inc）总部位于美国特拉华州高新技术开发区，致力于开发和生产药物与生物大分子分离和纯化领域的技术和产品。赛分科技是集研发、生产和全球销售为一体的实业型企业。公司主要产品为液相色谱柱及耗材、固相萃取柱（SPE）及耗材、液相色谱填料以及分离纯化仪器设备。在液相色谱领域里，赛分科技已开发出了100多种不同型号的液相色谱材料，涵盖了反相、正相、超临界（SFC）、手性（Chiral）、离子交换、体积排阻、亲和、HILIC等各种类别，为世界范围内液相色谱产品最为完善的企业之一。 赛分科技的创新技术使之生产出具有最高分辨率及最高效的生物分离产品，包括体积排阻、离子交换、抗体分离、和糖类化合物分离色谱填料和色谱柱，可广泛地应用于单克隆抗体、各种蛋白、DNA、RNA、多肽、多糖和疫苗等生物样品的分析、分离和纯化。赛分科技先进的技术和完善的产品线已使赛分成为全球生物分离的领航者。 公司网站：www.sepax-tech.com.cn www.sepax-tech.com

半导体产业的蓬勃发展离不开硅晶圆这一基础材料的质量控制。今日分享一项来自珀金埃尔默的革新成果——基于FT-IR（傅立叶变换红外光谱）技术的全自动分析系统，专门用于高效、精准地测量硅晶圆中的杂质含量。随着消费电子产品、汽车和太阳能发电领域对硅器件的需求激增，硅晶圆的生产和纯度把控显得至关重要。尤其是Float Zone（FZ）和Czochralski（CZ）两种主流生产工艺中，尽管FZ工艺能产出更高纯度的硅晶圆，但CZ工艺因其经济高效及优良的热应力特性被广泛应用。不过，CZ工艺生产的晶圆含有较多碳和氧杂质，这些杂质可能影响半导体器件性能，因此，有效测定并控制杂质水平成为业界关注焦点。珀金埃尔默的Spectrum 3 FT-IR光谱仪结合MappIR晶圆支架和自动化软件，可实现从2英寸至12英寸硅晶圆的全面、自动化分析。系统能在透射或反射模式下工作，通过连续氮气吹扫消除大气干扰，采集高分辨率光谱数据，进而确定晶圆中的碳、氧杂质浓度。△Spectrum 3 FT-IR 和 MappIR 系统依据国际认可的标准方法，通过比较CZ工艺晶圆与高纯度FZ参考晶圆的光谱差异，可在特定波数（如1107 cm-1 和513 cm-1 对应间隙氧，605 cm-1对应替代碳）处测得杂质吸收系数，并进一步转化为原子浓度(ppma)。△FZ 工艺 晶圆光谱（红色）和CZ 工艺 晶圆光谱（黑色）显示光谱差异（点击查看大图）△“CZ 工艺-FZ 工艺” 晶圆光谱的扣减光谱显示由于 CZ 工艺材料中的杂质而产生的谱带（点击查看大图）在此基础上，珀金埃尔默还展示了如何借助AutoPRO7软件绘制整个晶圆表面的杂质分布地图，实现了对碳和氧杂质分布的精细刻画，有助于制造商优化工艺、提高产品质量。△Auto PRO7 软件中测量位置的示意图（点击查看大图）SUMMARY 综上所述，珀金埃尔默 FT-IR自动分析系统的引入极大地提升了硅晶圆中元素杂质的检测效率和准确性，不仅推动了半导体产业链的技术升级，也为高质量硅晶圆的大规模稳定生产奠定了坚实的基础。未来，这一创新技术将在半导体行业的持续进步中发挥重要作用。敬请关注珀金埃尔默，获取更多关于FT-IR自动分析系统在硅晶圆杂质检测方面的专业解决方案和案例分享，共同见证科技力量如何驱动产业升级！扫描左侧二维码即刻获取产品样本 关注我们

在使用电感耦合等离子质谱法（ICP-MS）进行分析之前，对含有颗粒状残留物的液体样品进行适当的酸消解仍是标准前处理步骤。采用此类或类似样品前处理后，所记录的ICP-MS数据也跟整体粒子数量以及种类连在一起，对需要分析要求更加精细的应用不完全满足需求。2003年，Degueldre首次证明了ICP-MS质谱法可以定量检测单个颗粒物，并引入了单颗粒物（single particle-sp）ICP-MS质谱分析的概念[1]。spICP-MS质谱分析法可以测量单个颗粒内含所有元素的质量以及总颗粒物数浓度，并且提供比其他分析技术好得多的检测极限（微克/千克）。如果有颗粒物的密度和形状信息，还可以根据spICP-MS记录的质量估算单个粒子的直径大小。单颗粒物产生的ICP-MS信号的持续时间非常短（几分之一毫秒）。如果使用扫描型质量分析仪（如四极杆或扇形场等），在毫秒尺度的瞬态信号时长内无法持续记录所有元素信息，通常只能提前选择颗粒物内的一个或两个元素进行数据采集，可能错失其他或关键信息，同时也需要耗时耗力多次重复实验来得到完整的原始数据库。而飞行时间（TOF）质量分析仪可以瞬时测量所有元素（及其同位素），从而能够测量粒子的完整多元素组分信息。如今，spICP-MS质谱分析法最常用于表征无机纳米粒子以及研究其与环境样品[2]和生物系统[3]的暴露影响。spICP-MS质谱并非仅仅限于上述这些领域。另一个引起业内关注的应用是使用spICP-MS质谱仪在线分析大气环境气溶胶中的单个微米/纳米颗粒物[4]。 单颗粒物ICP-MS质谱仪是如何工作的？单颗粒物ICP-MS质谱分析具有以下两个主要要求： 样品中的颗粒物数浓度非常低，以降低将多个颗粒物同时引入ICP-MS质谱仪的可能性 质谱质量分析仪以不到2毫秒的驻留/积累时间不间断运行，以观察持续的单颗粒物事件在实践中，我们可以将任何液体样品导入ICP质谱系统，当中一些液体样品在颗粒物传输和电离方面比其他相对更加高效。取决于采用ICP质谱仪的硬件配置，颗粒物悬浮液通常被稀释到10万-100万个颗粒物/毫升的浓度。当液体样品中的颗粒物数量足够少时，单位时间将只有一个颗粒物进入ICP系统。进入等离子系统，颗粒物将被气化、雾化和电离，形成元素离子。所生成的离子将通过多级差分压强接口从前端ICP系统导向下游质量分析仪，该减压接口用于调节ICP大气压进样口与低压（如10-6毫巴）质量分析仪之间的压力差。逐步减压过程中，系统内置离子光学元件将离子最大效率地传输到质量分析仪。质量分析仪利用电场和/或磁场在离子撞击检测器之前根据其质荷比（m/Q）对元素离子（同位素，或氧化物等）进行有效分离。所生成的质谱图显示在每个质荷比下记录的离子数量。质荷比可用于定性元素（或干扰物）类别，而信号强度则用来定量元素浓度。经ICP源后单颗粒物离子事件产生非常快速的瞬态信号（信号尖状突起），总持续时间一般只有几分之一毫秒。因此，质量分析仪的响应速度需要适配或者更快，从而完整的记录多种离子信号。如前所述，扫描型质量分析仪通常仅针对一种或两种元素，而TOF质量分析仪则能够瞬时记录单颗粒对应的整张质谱（所有质荷比），同时也包含了元素同位素和可能的氧化杂质信息。对于所记录的任何元素（基于质荷比），在瞬态单颗粒物事件持续时间内观察到的总离子信号与单颗粒物中该元素的质量成正比。ICP-MS质谱仪检测到的单颗粒物事件（瞬态信号尖峰）频率则与引入液体样品中的颗粒物数浓度成正比。值得注意的是，不包含信号尖峰的连续平滑信号区域（类似于信号时序图中的背景信号）则代表溶解在液体样品中的相应浓度信息。 为确保所记录的质谱数据包含，且只包含来自单个颗粒物的信号，质量分析仪必须以较快的数据采集效率运行[5]。随着数据采集所需时间的增加，包含两个或多个连续颗粒物信号的事件数量将会相应增加，这会导致后续结果的分析和解读产生偏差。此外，通过在高瞬时分辨率下采集数据，还可以提高信噪比（SNR）：与粒子共同单位时间内噪声（对应无颗粒物事件）越少，谱图信噪比将越高，空间检测限则越好。使用spICP-MS质谱仪可实现的空间检测限与特定的元素和其同位素相关，通常在10纳米至数百纳米范围内。无论是将所记录的信号强度转换为元素质量，还是将颗粒物事件频率转换为粒子数浓度，均需要对仪器进行适当的校准。通常，基于参考颗粒物进行校准是最直接的方式，但由于缺乏这些标准颗粒物，这种方式并不直接适用。因此，Pace等 [6]提出了一种替代校准程序，即使用元素标准溶液，同时利用标准程序确定颗粒物传输效率和检测效率。许多分析实验室都在使用这种方法，但其他不同的校准概念在相关文献中也有报道 [7]。超纯水是与ICP-MS质谱仪最兼容的单颗粒物分析溶剂，提供最佳的检测限，但其并不适用于所有系统。此外，在适当样品稀释或颗粒物提取成后，也可以在更复杂的样品基质中进行单颗粒物分析[8],[9]。单颗粒物多元素ICP-MS质谱仪使用由四极杆或扇形场质量分析仪为主的ICP-MS系统进行单颗粒物分析仅限于信息相对简单的样品（比如单元素金属或个别氧化物粒子），因为这类质量分析仪只能在瞬时单颗粒物事件持续时长内记录一种或两种元素信号。相比之下，飞行时间质量分析仪（比如TOFWERK icpTOF系统）则可以记录每个单颗粒物内所有元素及其同位素信号。因此，除了报告元素质量和数量浓度外，基于飞行时间（TOF）的质谱仪还可以精准表征粒子的多元素组分，排除可能的杂质干扰。这种独特的功能对于快速增长的复合纳米粒子分析应用潜力巨大。此外，初始的简单粒子在暴露于复杂环境后经常会发生组分变化，这也使它们的特性和相互作用途径发生变化。单颗粒物多元素ICP-MS系统可以提供有效的方法用于研究这些过程。随着纳米颗粒物在日常产品应用范围和生产规模的持续增加，人们越来越担心其对环境和生命系统（包括人类）可能造成的潜在负面影响。与类似的天然源颗粒物相比，释放到环境中的工程纳米材料的浓度仍然非常低。有效检测出这些人造颗粒物对预测其未来对环境和生命系统的影响至关重要。可以想象，要在复杂的环境背景中准确识别出低浓度颗粒物非常具有挑战性。最近，相关研究人员提出使用多元素spICP-MS质谱分析法对单颗粒物进行指纹识别，提供了解决该问题的一种可能解决方法。举例来说，业界已成功运用该方法在含有天然铈粒子的复杂背景下追踪土壤中的二氧化铈（CeO2）工程纳米颗粒物[2]。延伸阅读1. Degueldre, C. and P.Y. Favarger, Colloid analysis by single particle inductively coupled plasma-mass spectroscopy: a feasibility study. Colloids Surf., A, 2003. 217(1-3): p. 137-142.2. Praetorius, A., et al., Single-particle multi-element fingerprinting (spMEF) using inductively-coupled plasma time-of-flight mass spectrometry (ICP-TOFMS) to identify engineered nanoparticles against the elevated natural background in soils. Environ. Sci.: Nano, 2017. 4(2): p. 307-314.3. Scanlan, L.D., et al., Silver Nanowire Exposure Results in Internalization and Toxicity to Daphnia magna. ACS Nano, 2013. 7(12): p. 10681-10694.4. Suzuki, Y., et al., Real-time monitoring and determination of Pb in a single airborne nanoparticle. Journal of Analytical Atomic Spectrometry, 2010. 25(7): p. 947-949.5. Hineman, A. and C. Stephan, Effect of dwell time on single particle inductively coupled plasma mass spectrometry data acquisition quality. Journal of Analytical Atomic Spectrometry, 2014. 29(7): p. 1252-1257.6. Pace, H.E., et al., Determining Transport Efficiency for the Purpose of Counting and Sizing Nanoparticles via Single Particle Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry. Analytical Chemistry, 2011. 83(24): p. 9361-9369.7. Gschwind, S., et al., Capabilities of inductively coupled plasma mass spectrometry for the detection of nanoparticles carried by monodisperse microdroplets. Journal of Analytical Atomic Spectrometry, 2011. 26(6): p. 1166-1174.8. Peters, R.B., et al., Development and validation of single particle ICP-MS for sizing and quantitative determination of nano-silver in chicken meat. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2014. 406(16): p. 3875-3885.9. Mitrano, D.M., et al., Detecting nanoparticulate silver using single-particle inductively coupled plasma-mass spectrometry. Environmental Toxicology and Chemistry, 2012. 31(1): p. 115-121.

伦敦金属交易所(London Metal Exchange,LME)是世界上最大的有色金属交易所，成立于 1876 年，于 2012 年被香港证券交易所英镑收购，成为其全资附属公司。伦敦金属交易所的交易品种主要有铜、铝、铅、锌、镍和铝等，发布的成交价格被广泛作为世界金属贸易的基准价格，其价格和库存对世界范围的有色金属生产和销售有着重要的影响。如同 24K 金与 18K 金的差价一样，不同纯度金属的价格差异明显。因此，伦敦金属交易所对交易金属的纯度有着严格的分级和要求，对检测手段也有着严格的规范。从本文开始，我们将陆续推出伦敦金属交易所有色金属质量控制系列 —— 高纯基体金属的 ICP-OES 分析，以镍、铅、铝等为例，让大家了解电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)技术在分析高纯度金属基体中的杂质元素的应用，以及珀金埃尔默 Avio 系列 ICP-OES 在此领域应用的技术特点和优势。ICP-OES 的英文为 Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer，基本原理简单说来就是元素的原子或离子受热或电激发后，发生电子层跃迁，随后从激发态回到基态时发射出具有特征波长和强度不同的电磁辐射，从而进行元素的定性和定量。ICP-OES 系统的组成如下图所示。ICP-OES 技术具有高效稳定，连续快速多元素同时测定，精确度高，检测线性宽等特点，能够进行 70 多种金属元素和部分非金属元素的分析，多数元素的检出限能达到 ppb 级，在地质、冶金、环保、化工、生物、医药、食品、农业等方面用途广泛。那么，让我们先从用途最为广泛的合金材料之一金属镍中的杂质检测开始说起吧！金属镍中的杂质检测金属镍(Ni)由于其具备高温和低温下的高耐腐蚀性和高强度，成为合金材料生产制备中最广泛使用的金属材料之一。伦敦金属交易所发布了不同规格的金属镍的杂质要求，表 1 列举了99.80% 纯度金属镍标准规范中的杂质要求。表1.伦敦金属交易所 99.80% 纯度金属镍（镍标准规范）众所周知，谱线干扰是使用 ICP-OES 检测高纯基体金属样品中的杂质时常常遇到的难题。我们看看珀金埃尔默如何使用 Avio 500 电感耦合等离子体光谱仪(ICP-OES)，并利用多谱拟合专利技术(MSF)解析谱线，成功消除主体元素 Ni 对 某些杂质元素如 Bi 和 Sn 的测定干扰，准确检测高纯度金属镍中的杂质元素。样品样品以 5% 硝酸(v/v)消解。按照“99.80% 纯度金属镍标准规范”的要求，所有分析在 1% Ni 溶液中进行，并按照其对杂质元素含量的规定进行加标回收实验。标准工作曲线用 5% 硝酸(v/v)溶液配制浓度水平为 0.25，0.5 和 1.0 ppm 的混合标准溶液。仪器珀金埃尔默 Avio 500 ICP-OES，仪器参数、实验条件设置见表 2，各杂质元素的测定波长见表 3。表2. Avio 500 ICP-OES 仪器参数和实验条件表3. 各杂质元素的测定波长回收率混合标准溶液加到 1% Ni 溶液中的回收率均在 ±10% 以内，结果如图 1 所示，表明能够准确检测低浓度的杂质元素。图1. 各杂质元素在 1% 浓度 Ni 溶液中的加标回收率干扰消除在检测中，Bi 和 Sn 的测定会明显受到 Ni 基体的光谱干扰。使用珀金埃尔默多谱线拟合(MSF)专利技术（原理如图 2 所示），建立模型，可以消除 Ni 谱线干扰。图2. 珀金埃尔默多谱线拟合(MSF)专利技术方法检出限方法检出限定义为连续 7 次测量 1% Ni 溶液中各杂质元素为 0.25 ppm 的测量值的标准偏差的 3 倍，结果如图 3 所示，表明方法的检出限符合金属镍标准规范要求。图3. 1% Ni 溶液中各杂质元素的检出限（蓝色）和金属镍标准规范要求（红色，按100倍稀释99.80%纯 Ni 计算）仪器稳定性通过 6 小时连续分析 1% Ni 溶液中内标物 钪(Sc)的光谱信号强度的变化考察仪器的稳定性，结果见图 4，信号强度的变化在 ±10% 以内，表明仪器有着良好的稳定性 。图 4. 1% Ni 溶液中内标物钪(Sc)的光谱信号强度变化本文证明了珀金埃尔默 Avio ICP-OES 可以对高纯 Ni 中的杂质元素进行准确分析，符合伦敦金属交易所对高纯金属 Ni 的要求。通过使用多谱线拟合(MSF)技术解析谱线， 成功消除了主体元素 Ni 对 Bi 和 Sn 的测定干扰。 Avio 200 ICP-OESAvio 500 ICP-OES 扫描下方二维码，即可下载珀金埃尔默ICP-OES相关应用资料。下期预告伦敦金属交易所有色金属质量控制系列（2），高纯金属基体的ICP-OES分析：Avio 500 分析金属铅中的杂质，将介绍伦敦金属交易所对金属铅的标准规范，以及Avio 系列ICP-OES在其分析中，特别是在成本控制方面的表现，敬请期待。

导读2021年欧洲药品质量管理局（EDQM）发布：四氮唑环的沙坦活性物质中存在致突变性叠氮杂质的风险，并根据ICH M7的要求对数据进行审核，确保叠氮杂质的水平低于毒理学关注阈值（TTC）。其后某国际医药公司因叠氮杂质而被召回多批厄贝沙坦药物。沙坦中叠氮类杂质，是继亚硝胺类杂质后又一类需重点关注的基因毒性杂质。 叠氮杂质的由来叠氮化合物是医药行业中常见的化工原料，通常作为起始物料、反应试剂或中间体存在于药物合成过程中，在厄贝沙坦的合成中，通常需要使用三丁基叠氮化锡或叠氮化钠以形成药物结构中的四唑环，如厄贝沙坦原料药中的4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-氰基（AZBC）、5-[4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-基]-2H-四氮唑（MB-X），见下图。 分析方案l 两种叠氮化合物分析采用岛津超高速LC-MS/MS技术，可分别建立快速、稳定、高灵敏度的叠氮化合物AZBC、MB-X的分析方法。 超高效液相色谱-质谱联用仪 AZBC和MB-X的线性范围分别为0.25ng/mL-25 ng/mL和1 ng/mL-75 ng/mL，且线性回归系数R20.999，各标准点校准误差均在±5%以内。 空白厄贝沙坦样品分别加入低、中、高三种不同浓度的标准溶液，AZBC的回收率在95.97%~100.55%之间，MB-X的回收率在103.53%~111.82%之间。 AZBC和MB-X加标回收率 l 岛津遗传毒性杂质解决方案近年来，随着药物杂质分析研究的不断深入，新遗传毒性杂质不断发现，已上市药品中因痕量遗传毒性杂质残留而发生大范围的召回事故，如N-亚硝胺类、磺酸酯类等基因毒性杂质给制药企业带来巨大经济损失。岛津紧跟法规动态，在相关遗传毒性杂质分析检测方面积累了丰富的经验，目前已发布多份关于遗传毒性杂质的解决方案，具体内容可关注“岛津应用云”—方案下载—应用文集，敬请下载。 结语在化学药物研发和生产过程中，杂质分析一直是重要而关键的检测领域，岛津一直积极响应和应对行业最新动态，积极参与新化合物、新药物杂质、新法规指南等分析方法的开发和研究，及时为客户提供完整、准确的应对解决方案，助力客户掌握行业最新的检测技术。 撰稿人：孟海涛 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

工欲善其事，必先利其器。半导体设备与材料作为半导体行业的前端供应基石，其进步与发展是整个行业持续向前的源动力。目前，我国半导体材料国产化替代市场需求期望大、发展空间广阔，同时各方资源共同推动行业上游材料、设备的进步。其中，光刻胶自 1959 年被发明以来，就成为半导体工业最核心的工艺原材料，可谓是推动实现摩尔定律的重要力量。但目前，我国集成电路用半导体光刻胶仍大规模依赖进口，是近几年国产化替代期望较高、国内半导体行业重点支持的核心项目，这也为国内光刻胶企业提供了市场空间和发展机遇。但由于半导体光刻胶有较高的行业技术壁垒和客户认证壁垒，为国产化道路造成了极大挑战。在半导体光刻胶的众多质控项中，除去关键的光学及物理性能，金属离子污染是晶圆制造三大常规污染中影响最为严重的一类，加之光刻工艺中光刻胶的特殊操作及所发生的光化学反应，现也成为质量管控中非常重要的一项图为：光刻胶产品制作工艺流程图对此，作为拥有多年半导体光刻胶研发经验的业内人士，上海新阳半导体材料股份有限公司研发部耿志月部长认为：“光刻作为集成电路制程中的核心步骤，其过程中的试剂及材料的金属离子污染会直接导致制程良率降低甚至废品产生，尤其对于影响最为严重的碱金属、碱土金属，管控最为严格。而光刻胶作为光刻制程中的核心材料，其产品品质要求逐步提升。金属离子含量管控需求已从成品逐步发展到全产业链，尤其对于基础原料中金属离子含量的控制，会直接影响后续工艺和最终成品。”安捷伦元素分析解决方案是基于半导体光刻胶全产业链，从原料到光刻胶成品的杂质元素含量管控体系。半导体光刻胶一般由光引发剂、树脂、单体、溶剂和其他助剂等组成，所用原料的品质会直接影响最终产品的品质；同时也决定了生产工艺的复杂程度、效率、成本等。安捷伦新一代 ICP-OES 可提供有机类样品直接进样的简便分析方法，同时具有更加智能化的分析模式，全谱扫描可自动鉴定光谱干扰，可用于筛查高含量杂质元素，这也为最终光刻胶产品的分析方法提供一定的指导信息，可最大程度减少样品复测率、保证测试准确性，为原料选择及追溯提供可靠保证。紧随半导体集成电路技术的发展需求，安捷伦 ICP-MS 通过不断的技术革新和行业经验积累，满足半导体行业对于痕量金属离子分析能力数量级式的提升。对于光刻制程用到的光刻胶及其配套试剂等有机化学品的检测，安捷伦专有的温焰模式（Warm Plasma）分析方法可对有机基体产生稳定的等离子体，同时加之样品引入部分特有的补偿气调节，可达到高灵敏度、低背景值检测，大大优化信噪比，有效实现 ppt 级及以下的检出能力。针对半导体光刻胶，从样品制备，到针对各种有机样品ICP-MS仪器参数选择，安捷伦与业内专家共同整理了《ICP-MS/MS 测定半导体光刻胶中的杂质元素 SOP》，期望助力光刻胶国产化。

赛默飞世尔科技（以下简称：赛默飞）近日发布应用气相色谱-静电场轨道阱（Orbitrap）质谱联用对制药包装容器材料中可浸出杂质结构确证分析的应用案例。 塑料、聚合物及其它制药产品专用包装材料可析出具有潜在毒性的化学杂质，针对此类物质的检测研究不仅是制药行业的关注热点，同时也是对相关分析人员的严峻挑战。通常来说，可萃取物和可浸出物（E/L）研究的主要目的在于对任何可能由包装材料迁移至最终产品、药物中的污染物进行定性确认、定量检测，并尽可能降低其含量。“可萃取物”是指容器密闭系统中可在实验室加速条件下进入溶剂中从而被提取出的化学物质。其中，实验室加速条件包括升温和强烈溶剂，而加速目的是在避免材料降解、异变的前提下实现最大提取量。“可浸出物”则被定义为在产品保质期内可由包装迁移至药物产品中的化学物质。本次测试应用具备超高分辨率和质量精度质谱系统的新一代 GC-MS 系统，对包装密闭系统和密封产品所使用的聚合物垫圈（环型密封圈）中的化合物进行检测和鉴定。本实验旨在展示针对环型密封圈中的化学成分进行定性分析的完整工作流程。本流程重点在于通过一级高分辨质谱全扫描对样品进行无目标监测，借助超高分辨率的优势获得化合物的精确质量数。质谱分辨能力对于准确推测化合物元素组成、分析结构、区别共流出物和同量异位素化合物具有重要作用。快速的扫描速度、高灵敏度和宽线性范围则利于对高低丰度化合物进行同时检测。这些仪器特性结合可进行自动解卷积算法和样本比较的独特软件系统，组成了一个针对复杂化合物结构分析的有力解决平台。应用文章下载链接：https://tools.thermofisher.com/content/sfs/brochures/Impurities%20Identification%20of%20Pharma%20Container%20Materials%20by%20QEGC.pdf------------------------------------------------关于赛默飞世尔科技赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美 元，在50个国家拥有约50,000名员工。我们的 使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发 展、提高实验室生产力。借助于首要品牌Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific和Unity Lab Services，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com赛默飞世尔科技中国赛默飞世尔科技进入中国发展已有30多年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉、昆明等地设立了分公 司，员工人数约3700名。我们的产品主要包括分析仪器、实验室设备、试剂、耗材和软件等，提供实验室综合解决方案，为各行各业的客户服务。为 了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在全国共设立了6个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应 用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成 立的中国技术培训团队，在全国有超过2000名专业人员直接为客户提供服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录网 站：www.thermofisher.com

X 产品简介3D扫描颗粒物激光雷达(3D10K)由旗云中天和浙江大学团队针对大气环保领域联合研发，系统结构紧凑，采用一体化无人值守设计，可实现大气颗粒物定点、扫描、走航、组网等观测，是高精度偏振技术与扫描技术在商业颗粒物激光雷达方面应用的先行者。激光雷达主要由四部分组成，分别为发射系统、接收系统、数据处理系统以及控制系统。发射系统包括激光光源和起偏模块；接收系统包括望远镜与接收光路；数据处理系统包括数据储存、反演、分析以及显示模块；控制系统包括电源管理模块与远程监控模块。 图1 3D扫描颗粒物激光雷达可对大气颗粒物污染实现高精度立体式探测与快速溯源（左图）。X 产品主要功能可输出产品包括：原始信号、距离校正信号、消光系数、后向散射系数、边界层高度、退偏比、AOD、云高云厚、水平/垂直能见度、污染气溶胶分类、云分类、PM浓度等。? 探测大气气溶胶(颗粒物、飘尘)垂直分布及时空演变；? 探测污染边界层的高度、垂直结构与时空演变；? 探测气溶胶水平分布及时空演变，实现大气能见度测量；? 实现颗粒物类型识别(城市、沙尘、烟尘、扬尘等)及污染快速溯源；? 实现雾/霾的识别及探测其时空演变；? 实现城市颗粒物通量的监测；? 评估污染长距离传输潜力。X 产品应用n 应用领域：环保、航空、应急等应用和科研领域。X 主要技术指标激光器波长532nm脉冲能量5mJ重复频率10Hz发散角3mrad (扩束器前)；1mrad (扩束后)望远镜口径200mm接收视场角0.5~3mrad (可自行调节)干涉滤光片1nm探测通道偏振双通道采集方式模拟采集*探测范围80m~10km时/空分辨率7.5m/15s*观测方式定点、扫描、走航*工作方式无人值守数据产品原始信号、距离校正信号、消光系数、后向散射系数、边界层高度、退偏比、AOD、云高云厚、水平/垂直能见度、气溶胶分类、云分类、PM浓度等。*工作温度/湿度-5℃~40℃/ 0~90%RH（其他情况可定制）通讯方式RS232、RS485总线供电/功率220V/0.6kW(最大功率)重量及尺寸100kg，0.4m×0.7m×1.3m 创新点： 3D扫描颗粒物激光雷达(3D10K)由旗云中天和浙江大学团队针对大气环保领域联合研发，系统结构紧凑，采用一体化无人值守设计，可实现大气颗粒物定点、扫描、走航、组网等观测，是高精度偏振技术与扫描技术在商业颗粒物激光雷达方面应用的先行者。3D扫描颗粒物激光雷达(3D10K)

制药企业通常将新药研究重点聚焦于未满足的医疗需求上，新药的研发速度往往由患者驱动。因此，在药物研发过程中快速做出决策，可更快地提高患者的治愈率，元素杂质分析是可提高研发效率的一个步骤。金属催化剂通常用于原料药的合成中，研发者需要监测各种原料和合成工艺中金属催化剂的残留情况，从而实施有效的控制策略。通常使用灵敏度、精密度高和选择性好的电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES或ICP- -OES)或ICP-MS对药物中的元素杂质进行分析。然而，在药物研发期间，许多样品是不需要这些昂贵、费时、灵敏度高的技术。 研发者通常需要快速确定元素含量，以提高优化合成工艺的效率。XRF可更快速、 更简便地测定原料、中间体和研发样品中的元素杂质含量，同时保证必要的准确度。如今，手持式X射线荧光光谱仪正在成为原料药采购中质量控制的有力分析工具。其被广泛接受的原因是，它用于仓库化学品的快速识别，比传统的实验室分析技术更具成本效益。长期以来莱雷科技公司在现场金属分析方面积累了丰富的经验，其产品在全国各地已经成为此类仪器的标准。莱雷科技的美国SCIAPS手持式X射线荧光光谱仪小型，轻便、计数率高，结果准确、速度快（2秒），被广泛用于现场金属材料的分析和分选。SCIAPS手持式光谱仪采用高效的激发源和检测器，实现了高精度，快速，安全的现场金属分析。把实验室级别的分析结果和轻松方便的操作方式完美地结合在一起。 检测范围广SCIAPS手持式光谱仪有无与伦比的轻元素分析功能，可在2秒钟内快速准确的分析出元素周期表多种元素，以其人性化的设计，快速识别,交互体验极简，技术先进等优点迅速得到客户群认可. 先进技术确保准确结果SciAps所有的XRF仪器为18年新的研发成果，采用的都是市面上技术尤为先进的元器件。在每次仪器检测完毕后自动校准仪器任何偏差可立刻检测到并自动修正。所以，仪器始终处于良好状态，保证了分析结果的准确性。 安全性能好X系列仪器采用X射线技术，安全符合《中华人民共和国放射污染防治法》《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》等法律法规的规定。当仪器前端无样品时，仪器自动终止X射线管工作状态。 应用广泛手持式光谱仪的广泛应用于：地质、采矿、土壤监测、环境监测、电子、医药、石化、考古、木材、电力、玩具、金属加工、压力容器、废旧物资回收、航空航天、金属冶炼、大型工程、锅炉制造、再生资源金属、玻璃的回收、刑事证据鉴定等众多领域。 不得不说，多种技术的发展促进了便携光谱仪器技术的进步，使得该仪器非常适合于原料药的表征。这些技术包括：先进的制造程序、创新的光学设计、紧凑和高稳定性的探测器、更小的电子元件、触摸屏的发展、计算能力的进步，以及使用时间更长、性能更好的电池。

美国药典通则 USP232（限度）和 233（方法）已于 2018 年 1 月 1 日起执行（FDA）。欧洲药典标准 Ph. Eur 5.20 与 Ph. Eur 2.4.20 已于 2017 年 12 月 1 日起执行（EMA）。目前，ICH 元素杂质指导原则 Q3D 已被广泛采纳，作为全球认可的药品申报注册标准。在此形势下，制药企业都必须要根据 ICH Q3D 指导原则对所有药品中的元素杂质状况进行风险评估，而风险评估与常规测试所采用的所有分析方法，都必须进行方法验证。新法规下，制药实验室的新痛点执行法规缺乏经验可循，新手上路实验问题重重，人员培训，方法建立，大量的数据验证需求给制药企业带来了时间和资金的双重考验。如何确定药品中可能存在的元素杂质？如何评估其含量是否超过法规规定的每日限量？如何设计最恰当的样品前处理方法保证样品溶解的同时不会带来金属元素的损失并减低后续验证步骤的风险？如何在短时间内完成大量的方法学验证工作？如何充分应对监管机构补充验证数据的要求以确保申报过程不会被延长？如何控制实验室环境与实验耗材导致的元素背景干扰？如何确认验证方法已满足 USP 232/233 法规的要求？如何选择最合适的元素含量计算方法？风险评估选择产品法还是原料法？安捷伦的“软”实力安捷伦 ICP-MS 不仅具有优异的硬件性能指标，MassHunter 软件更是为制药用户量身定做了方法模板，装机预设了制药行业常用的 USP232、ICH Q3D 方法。调用模板后即可得到优化后的 Q3D 中 24 元素仪器测量参数；相对常规功能，方法模板中增加了 ICH Q3D 中“每日最高剂量”的设置，“J 值”的计算，“口服、注射、吸入”三种剂型 QC 的设置；分析结束后还有 USP - ICH 分析报告模板供参考使用。Agilent 7850 ICP-MS 安捷伦解决方案安捷伦制药行业元素分析全流程现场支持方案帮助您高质量、无风险、快速、准确的解决合规问题。以客户样品为出发点，以预开发的应用方法为手段，一次解决前处理与上机分析的两步需求；服务的设计基于方法验证相关通则 USP1225 与 ICH Q2（R1）；高效完成仪器分析和生成方法验证报告，简化步骤，提高效率；基于实际样品提供符合法规要求的工作流程并现场完整验证；缩短方法开发与验证周期，节省成本，降低风险；方案附带可编辑的实验室 ICP-MS 元素分析 SOP 模板和安捷伦认证的 24 元素混合标准溶液组（符合 USP/ICH 口服限量）。服务详情现场服务基于 ICP-MS 仪器平台与客户实际样品提供符合 USP 通则 232 规定的元素列表与通则 233 性能要求的方法验证工作流程；由安捷伦中国应用工程师针对中国制药市场的产品特点和用户需求设计开发；提供样品前处理方案个体化定制咨询，操作流程标准化示范；使用方案附带的安捷伦混合标样，完成标准曲线配制与样品加标；附带一套 24 种元素和内标的安捷伦认证混合标样（完整包装），中文解决方案操作指南，可编辑的实验室 ICP-MS 元素分析 SOP 模板，帮助用户在日常实验和管理中实现方法的稳定运行。安捷伦认证混合标样现场支持服务流程如果您对此方案感兴趣，扫描二维码并填写您的个人信息及实际需求，我们将尽快与您取得联系。关注安捷伦微信公众号，获取更多市场资讯

脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticles, LNPs）是一种具有均匀脂质核心的脂质囊泡，因其高包封率和高转染效率等特点，广泛用于核酸等药物的递送，目前 Moderna、CureVac和BioNTech等mRNA 疫苗企业研发的预防新型冠状病毒肺炎（COVID-19）mRNA 疫苗均采用了LNPs递送技术。LNPs 是一种多组分脂质递送系统，通常包括阳离子/可电离脂质、中性磷脂（辅助性脂质）、胆固醇以及聚乙二醇化脂质（PEG-脂质），如图1所示。阳离子/可电离脂质是LNPs系统实现递送功能的关键，由于LNPs带正电，能够吸引带负电的mRNA，并结合在LNPs内部，可以避免被溶酶体降解，提高mRNA在体内的稳定性。LNPs的各种组分的准确含量和配比是脂质纳米颗粒的形成和稳定的重要影响因素，如磷脂和胆固醇能够稳定LNPs结构，聚乙二醇化脂质能够延长LNPs在生物体内的循环半衰期。因此，分析和监测LNPs制备过程的脂质载体是控制LNPs质量的关键，能够保证脂质纳米颗粒的形成并提高其稳定性。由于LNPs的主要四种组成组分的结构中不含明显的紫外吸收基团，在传统的紫外检测器上没有或具有较低的响应信号，因此高效液相色谱-蒸发光散射联用技术（HPLC-ELSD）和拉曼光谱技术（Raman spectra）是LNPs研发和生产中常用的分析技术，本文对这两种常用的脂质纳米颗粒分析技术进行简要介绍。图1. mRNA脂质纳米颗粒示意图1. 高效液相色谱-蒸发光散射联用技术（HPLC-ELSD）1.1 技术原理：高效液相色谱-蒸发光散射联用技术（HPLC-ELSD）将高效液相色谱与蒸发光散射通用检测器联用，其中蒸发光散射检测器（evaporative light scattering detector，ELSD）是20世纪90年代出现的通用型检测器。其工作原理如图2所示，被分析对象经过色谱分离后，随流动相从色谱柱流出，流出液引入雾化器与通入的气体（常为高纯氮，也可是空气）混合后喷雾形成均匀的微小雾滴，经过加热的漂移管，蒸发除去流动相，被分析组分形成气溶胶，然后进入检测室，用强光或激光照射气溶胶，产生光散射，最后使用光电二极管检测散射光。图2. 蒸发散射检测器（ELSD）的部件及原理[3]1.2 技术特点：高效液相色谱-蒸发光散射联用技术（HPLC-ELSD），采用的蒸发光散射检测器能够检测不含发色团的化合物，非常适合紫外检测响应信号不佳的半挥发性及非挥发性化合物的分析，它对各种物质有几乎相同的响应，但其灵敏度通常较低，尤其对于有紫外吸收的组分其灵敏度较紫外检测器约低一个数量级，高效液相色谱-蒸发光散射联用技术较适用于氨基酸、脂肪酸、聚合物、脂质、生物载体以及无紫外吸收的辅料的分析。1.3 分析仪器：第一台ELSD是由澳大利亚的Union Carbide研究实验室的科学家开发，距今已经数十年。目前ELSD通常与液相色谱配套使用，主流液相色谱品牌均可配备。该类设备国内外均有生产，如国内的上海通微ELSD-UM5800Plus蒸发光散射检测器、美国安捷伦1260 II 蒸发光检测器、岛津ELSD-LT III 蒸发光检测器、沃特世2424 蒸发光检测器、美国奥泰（Alltech）蒸发光散射检测器ELSD 6100等。2. 拉曼光谱技术（Raman spectra）2.1 技术原理：拉曼光谱法研究化合物分子受光照射后所产生的非弹性散射-散射光与入射光能级差及化合物振动频率、转动频率间关系。拉曼光谱采用激光作为单色光源，将样品分子激发到某一虚态，随后受激分子弛豫跃迁到一个与基态不同的振动能级，此时，散射辐射的频率将与入射频率不同。这种“非弹性散射”光被称之为拉曼散射，频率之差即为拉曼位移（以 cm-1 单位），实际上等于激发光的波数减去散射辐射的波数，与基态和终态的振动能级差相当。频率不变的散射称为弹性散射，即瑞利散射：如果产生的拉曼散射频率低于入射频率，则称之为斯托克斯散射；反之，则称之为反斯托克斯散射。实际应用中几乎所有的拉曼分析均为测量斯托克斯散射。2.2 技术特点：拉曼光谱技术具有快速、准确、不破坏样品的特点，样品制备简单甚至不需样品制备。谱带信号通常处在可见或近红外光范围，这也意味着谱带信号可以从包封在任何对激光透明的介质（如玻璃、石英或塑料）中或将样品溶于水中获得。拉曼光谱能够单机、联机、现场或在线用于过程分析，可适用于远距离检测。现代拉曼光谱仪使用简单，分析速度快（几秒到几分钟），性能可靠。因此，拉曼光谱与其他分析技术联用比其他光谱联用技术从某种意义上说更加简便，适合对药用辅料，以及脂质纳米颗粒的形态和组成成分的分析[4]。2.3 分析仪器：拉曼光谱仪器在实验室台式/在线和现场便携/手持仪器两个方向上呈现了多元化的发展。实验室仪器追求更高性能，目前常用的实验室拉曼光谱仪主要包括国内卓立汉光Finder微区激光拉曼光谱仪、港东科技LRS-4S显微拉曼光谱仪、奥谱天成 ATR8300自对焦显微拉曼成像光谱仪、日本HORIBA LabRAM HR Evolution高分辨拉曼光谱仪 、LabRAM Soleil 高分辨超灵敏智能拉曼成像仪、英国雷尼绍（Renishaw）inVia Oontor显微拉曼光谱仪、赛默飞DXR 3xi 显微拉曼成像光谱仪等。便携式与手持式小型拉曼光谱仪致力于现场检测，在快速检测方面得到应用，如国内南京简智的SSR-5000便携式拉曼光谱仪、奥谱天成ATR6600手持式拉曼光谱仪、鉴知技术(同方威视) RT6000S手持拉曼光谱仪、美国必达泰克i-Raman Prime高通量便携拉曼光谱仪、美国海洋光学ACCUMAN (SR-510 Pro)便携拉曼光谱仪、美国赛默飞First Defender RM手持拉曼等。3 应用实例分享3.1 采用HPLC-ELSD技术定量7种脂质有研究人员基于HPLC-ELSD技术建立同时定量7种脂质类成分的分析方法[5]，包括阳离子脂质CSL3和DODMA、胆固醇Chol、磷脂DSPC和DOPE、亲水性聚合物脂类PolyEtox和DSPE-PEG2000，这7种脂质在高效液相色谱的C18 色谱柱上能够实现良好分离，见图3。通过分析4种不同脂质成分（CSL3/Chol/DSPE-PEG2000/DSPC、CSL3/Chol/PolyEtOx/DSPC和CSL3/Chol/DSPE-PEG2000/DOPE）以及不同脂质比的LNPs配方，评估了HPLC- ELSD方法在脂质定量中的适用性，同时发现LNPs中各类脂质在透析纯化后等比例损失了约40 %，这提示纯化步骤后脂质定量的重要性，该方法可以用于优化LNPs的配方和最终质量控制。图3. HPLC-ELSD方法检测到的7种脂类混合标准溶液的色谱图[5]3.2 采用拉曼光谱技术研究脂质纳米颗粒骨架和空间排列脂质纳米颗粒（LNPs）表面电荷的极性和密度能够影响静脉内给药的免疫清除和细胞摄取，从而决定其递送到靶标的效率，有研究人员采用不同配比的带负电荷脂质的抗坏血酸棕榈酸酯（AsP）和磷脂酰胆碱（HSPC）制备了AsP-PC-LNPs。采用DXR拉曼显微镜在50-3500 cm的位移范围内测定AsP/HSPC不同配比（4%，8%和20% w/w）的拉曼光谱。其中在位移1101cm-1和1063 cm-1处峰的强度比（I1101/I1063）和 1101cm-1和1030 cm-1处峰的强度比（I1101/I1030）均表示脂肪链C-C骨架的紊乱程度。由图4和图5可知，当AsP/HSPC比值分别为4%和8%（w/w）时，与仅含HSPC组无显著差异，而当AsP/HSPC比值增加到20%（w/w）时，两组峰强度均比下降，即过量的AsP增强了AsP-PC水合物中的脂肪链排序。在拉曼位移717cm−1处是C-N 的伸缩振动，随着AsP/HSPC比值逐渐增加，超过8%（w/w）时717cm−1处拉曼位移略有红移。当AsP/HSPC比值继续增加到20%（w/w）时，717cm−1处拉曼位移略微蓝移，结果表明低比例的AsP（≤8%，w/w）使极性的HSPC排列略无序和松散，而过量的AsP使极性的HSPC排列有序，进一步验证了拉曼光谱是研究脂质纳米颗粒骨架和空间排列的有力手段。图4 具有不同AsP比例的AsP-PC-LNPs的拉曼光谱图5 不同AsP比例的AsP-PC-LNPs拉曼光谱I1101/I1063和I1101/I1030的强度比4.小结与展望LNPs在疫苗、核酸等基因治疗等生物技术药物研发方面发挥着重要作用，LNPs中各类脂质配方的组成和配比，影响着疫苗等生物技术药物的稳定性、有效性、安全性。因此选择合适的分析技术，建立可行的分析方法，确保疫苗等生物技术药物中LNPs载体质量与稳定性，具有重要意义。参考文献：[1] Verbeke R, Lentacker I, De Smedt S C, et al. Three decades of messenger RNA vaccine development[J]. Nano Today, 2019, 28: 100766.[2] Karam M, Daoud G. mRNA vaccines: Past, present, future[J]. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 17(4): 32.[3] Magnusson L E, Risley D S, Koropchak J A. Aerosol-based detectors for liquid chromatography[J]. Journal of Chromatography A, 2015, 1421: 68-81.[4] Fan M, Andrade G F S, Brolo A G. A review on recent advances in the applications of surface-enhanced Raman scattering in analytical chemistry[J]. Analytica chimica acta, 2020, 1097: 1-29.[5] Mousli Y, Brachet M, Chain J L, et al. A rapid and quantitative reversed-phase HPLC-DAD/ELSD method for lipids involved in nanoparticle formulations[J]. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 2022, 220: 115011.[6] Li L, Wang H, Ye J, Chen Y, et al. Mechanism Study on Nanoparticle Negative Surface Charge Modification by Ascorbyl Palmitate and Its Improvement of Tumor Targeting Ability[J]. Molecules. 2022 27(14):4408.

目标 使用沃特世ACQUITY UPSFC™ 系统证明杏仁酸苄酯的快速手性分离和0.02%杂质水平下的对映体过量测定。 背景 根据2005年9月的一期《化学和工程新闻》，销售额排名前10位的药品中有9种包含手性活性成分，而其中的5种又包含单对映体活性成分。单对映体型手性药物被认为是改善了的化学实体，可提供更高的药效、更好的药理学数据和更为有用的不良反应数据。对于单对映体药物的生产商而言，不需要的立体异构体应等同为其他有机杂质。国际协调会议（ICH）已对关于鉴定、定量和控制药用物质及其制剂产品中杂质的监管要求作出了明确规定。根据ICH的要求，有机杂质的鉴定和定量阈值为主要化合物的0.1%。 ACQUITY UPSFC系统的高灵敏度实现了对药用物质中对映体杂质的鉴定和定量。 解决方案 图1所示的杏仁酸苄酯是一种重要的药物合成中间体。R-和S-杏仁酸苄酯的外消旋混合物（每种对映体溶于甲醇后的浓度均为0.20 mg/mL）使用ACQUITY UPSFC系统进行分离，其色谱图如图2所示。主要试验参数在表1中列出。 总分析时间不到1.5分钟。平均基峰宽小于6秒。根据峰面积得出的R-和S-杏仁酸苄酯之比是0.997。保留时间和峰面积的重复性测定基于五次重复进样，结果汇总于表2。在0.20 mg/mL的浓度下，保留时间的重复性RSD小于0.23%，峰面积响应RSD优于0.5%。 图3显示了2 mg/mL R-杏仁酸苄酯的UPSFC色谱图。经紫外光谱确认（结果未显示），1.30分钟处的次要峰对应于S-杏仁酸苄酯。S-杏仁酸苄酯杂质峰的信噪比约为3（检出限），根据峰面积判断相当于主要峰的0.02%。检测灵敏度的提高得益于这款整体设计的ACQUITY UPSFC系统，其中包括改进的泵系统和优化设计的检测器。本例中对映体过量（e.e.）百分比为99.96%。总结 使用ACQUITY UPSFC系统在不到1.5分钟成功完成R-和S-杏仁酸苄酯的UPSFC手性分离。当每种对映体浓度均为0.20 mg/mL时，所得到的重复性极佳（保留时间的可重复性RSD小于0.23%，峰面积RSD小于0.5%）。新型泵系统和优化设计的检测器所带来的更高检测灵敏度使测定0.02%对映体杂质和对映体过量成为可能。ACQUITY UPSFC系统适用于低浓度对映体杂质的分析、对映体过量测定和QA/QC分析。关于沃特世公司 (www.waters.com)50多年来，沃特世公司(NYSE:WAT)通过提供实用和可持续的创新，使医疗服务、环境管理、食品安全和全球水质监测领域有了显著进步，从而为实验室相关机构创造了业务优势。作为一系列分离科学、实验室信息管理、质谱分析和热分析技术的开创者，沃特世技术的重大突破和实验室解决方案为客户的成功创造了持久的平台。2010年沃特世拥有16.4亿美元的收入和5,400名员工，它将继续带领全世界的客户探索科学并取得卓越成就。