原料药粒度分析

庆大霉素原料药是粉末，易吸潮，请教：用什么方法怎么测其粒度？

普伐他丁钠原料药的激光粒度分布有人做过吗？想问下那什么作为分散介质，因为这种原料药溶于水、乙醇、甲醇、磷酸盐、醋酸盐等，都不知道拿什么来当分散介质好，请各位大神指教下。谢谢

湿法测原料粒度需要多少溶剂呢？测粒度需要进行方法验证吗

[font=宋体][font=宋体]原料药，杂质含量测定，内标法，分析方法[/font][font=Calibri]---[/font][font=宋体]准确度。[/font][/font][font=宋体]1. [/font][font=Calibri]6[/font][font=宋体]份样品测定或[/font][font=Calibri]3[/font][font=宋体]种浓度各进[/font][font=Calibri]3[/font][font=宋体]针，再[/font][font=Calibri]5针[/font][font=宋体]对照品溶液求校正因子，得出杂质含量，求回收率[/font][font=宋体]或者[/font][font=宋体][font=宋体]2 向原料药样品加入已知杂质对照品，进样：[/font][font=宋体]①[/font][font=Calibri]5[/font][font=宋体]针对照品求校正因子，②样品溶液，③加入对照品的样品溶液。[/font][/font]是这样的吗？

本人一直从事原料药分析工作，请教各位老师，制剂分析时，与原料药分析有哪些不同？

分析原料药中溶剂残留,药品30度左右就分解了,是不是只能用顶空分析了?但是原料药分解产生的小分子和分析的残留物是同一种物质,该如何操作???

我们公司最近上了个新项目，研发一种新药原料药的工艺。我们以前主要是做的是组合化学的，之前从来没做过这方面的事情，前几天开会，把我也叫去了，说是需要我的支持。去了之后才知道，哪是支持那么简单。原料药工艺，合成所需的原料、试剂以及终产品的手性分析，方法验证，溶剂残留等等涉及到分析、检测的事都需要我去做，整个分析就我一个人，仪器老的不能再老，最近坏了还没有修好，之前做的主要就是测样，连方法都是编辑好的，从没做过手性分析。我们有台岛津液相可以做，但是仪器连碰我都没碰过，还是class-VP的工作站呢，公司预计今年12月底把所有原料药生产申报所需要的资料都做完，主要这个新药国家药典都没有相关说明，只有技术指导原则，分析方法都得自己开发，还得验证，项目实施组搜集资料就弄了两个月，却让我在未来4个月的时间内学习手性分析，并对一个新药分析研究做完，我如何能完成的了啊，就我一个人，日常工作还忙不过来呢，也不知领导是怎么想的。怎么办呢，如何下手啊？？

原料药分析方法验证时，含量的浓度一般应该配多大呢？是根据峰面积定吗？如果含量浓度不能确定，那么范围也不能确定了。

中国药典2010版附录IX E 粒度和粒度分布测定法中规定：只有当分散体系的双电层电位（ζ电位）处于一定范围内，体系才处于稳定状态，因此，在制备供试品的分散体系时，应注意测量体系ζ电位，以保证分散体系的重现性。我试验过程中用到的是0.1%大豆软磷脂正已烷溶液作为分散液，这种情况下怎么确定分散体系是否是稳定的呢？测试样品的D不得过36μm。不知道坛里有没有人做过颗粒度测定方面的验证？

有测过原料药粒径的吗？如果原料药密度较低，静电强，在水表面漂浮，如何处理较好呢

原料药残留溶剂试验的要求及常见问题分析

新手请教大家：我们现在需要新设立一个原料药（抗生素、及发酵活性成分）分析化验室，基本的仪器配置需要配置哪些？请各位老师指教！谢谢！！！

[size=2]1、国内外原料药市场的发展趋势以及监管现状--程毓渡博士2、化学药品稳定性研究的技术要求--李眉3、化学药品原料药药理毒理技术要求与问题--程鲁榕老师4、化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析--李眉5、化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉6、美欧原料药注册--程毓渡博士7、原料药质量研究与质量标准的建立--谢沐风老师[/size]

化学原料药是我国医药产业的一个重要组成部分。当前我国化学原料药产业发展面临诸多挑战，加速推进产业转型升级、提高产业国际竞争力，是新时期我国化学原料药产业发展所面临的一项重大课题。 我国化学原料药产业发展现状分析 近年来，受欧美经济疲软的影响，我国化学原料药出口增长乏力，行业利润显著下滑。与此同时，国内外环保压力持续加大、技术标准不断提高，我国化学原料药的生产和出口双双面临巨大的挑战，多年来粗放式发展累积的各种矛盾日趋凸显，行业发展正在陷入困境。 一是产业规模稳步增长，经济效益不断下滑。2003—2011年，化学原料药行业规模以上企业数从750家增加到1075家，在整个医药制造业中所占的比例基本保持稳定，约为19%左右。同期，化学原料药产业的主营业务收入增长了三倍，但主营业务收入占医药制造业的比重却由27.6%降至21%，利润总额占全行业比重也呈逐年下降之势。化学原料药行业的销售利润率仅为6.9%，为七大子行业中的最低。 二是主要产品产能过剩，价格低位运行。我国大部分化学原料药长期处于“量增价跌”的窘境。2010年，我国原料药出口额排名前10位的品种中有7个品种均价同比下降，其中出口数量增长最快的心血管系统用药价格跌幅达96%。另一优势产品维生素C情况也不例外，2010—2012年，我国维生素C的出口量一直保持在5000—13000吨之间，但是价格却从10000美元/吨下降到3500美元/吨，降幅也达到了65%。 三是生产过程污染较大，能源消耗较高。据环保部数据显示，2010年我国化学原料及化学制品制造业废水排放量占所有行业总排放量的14.6%，仅次于造纸与纸制品业。特别是合成型原料药，因其使用的原料种类较多且多是有机溶剂，污染物处理难度较大，处理工作量相当于纺织业、造纸业等行业的5—8倍。此外，化学原料药工业生产工序多，原材料利用率低，能源消耗较高。以青霉素生产为例，每生产青霉素工业盐5吨，需要耗水大约200吨。 作为世界化学原料药第一大生产和出口国，我国化学原料药产业的年产值占整个医药制造业比近20%，出口占比超过50%。就产品种类看，目前我国生产的化学原料药种类丰富，抗感染类、维生素类、解热镇痛类、激素等大宗原料药和他汀类、普利类、沙坦类等特色原料药在国际医药市场上占有较大的份额。近年来，我国劳动力成本、能源价格、物流成本不断攀升，带动化学原料药行业成本急剧上涨，长期支撑化学原料药企业的比较优势将不复存在，出口价格优势明显下降。此外，国家加大节能减排力度，化学原料药企业面临不断加大的环保压力，环保费用不断提高，产业升级压力越来越大。 当前全球医药产业加速整合为产业升级带来空前机遇。一方面，欧美国家的医药企业为应对专利到期和低下的研发效率带来的一系列问题，纷纷推行成本控制，积极将生产和研发外包给发展中国家。另一方面，通用名药生产企业为规避价格竞争，应对专利纠纷，纷纷发展生物仿制药、通过合同生产来增强竞争力。我国化学原料药较好的产业基础、完善的产业配套水平和巨大的市场潜力吸引了世界制药跨国公司的眼光。目前，全球35%的制药企业将亚洲作为外包首选，包括我国在内的一些临床资源丰富、研发和制造业基础好、综合成本低的发展中国家，正在成为全球合同研发（CRO）和合同生产（CMO）的重要基地。2006—2010年期间，全球CRO行业的市场规模从196亿美元增长到360亿美元，年均复合增长率达到16.42%，超过了全球医药公司每年研发费用的增长率。在我国，CRO行业的市场规模从30亿元增长到98亿元，年均复合增长率为34.44%。其中，临床试验CRO的市场规模从17亿元增长到56亿元，年均复合增长率达到34.72%。 化学原料药产业升级的路径选择 产业升级意味着向产业分工价值链的高端迈进，但从现实情况来看，不同规模和实力的企业产业升级的路径还是有所不同。 路径之一：大宗原料药→优化品种结构→多元化发展 对于大部分中小型大宗化学原料药企业而言，产业升级的基本路径就是通过多途径优化品种结构实现多元化发展。鉴于化学原料药品种繁多，企业在优化品种结构时既要考虑品种收益率，也要考虑自身的资源能力。实践中，将企业对某一品种拥有的主导权和优势用“屏障点拥有度”（CPH）表示，构成CPH的因素可以是品种核心专有知识或技术、政府管制和顾客界面以及独特高效的经营模式、品牌、质量、规模等。企业在进行品种选择时必须从品种的收益率和该品种的CPH两个角度来考虑。当品种的收益率和企业对该品种的CPH均高时，可以集中资源于该品种的发展；当品种收益率高，但CPH低时，可选择以并购或合作的方式形成较高的CPH，以规避企业该品种CPH较低的劣势；当品种的收益率低，但CPH高时，可以对该项业务进行再分解，挖掘和创造出高收益率的业务；当品种的收益率低，且企业的CPH也较低时，企业必须放弃该品种，或将此品种外包给其他企业。 路径之二：代工生产→制剂转移生产→合作开发 对于一些生产经验丰富，但研发和创新能力不足的化学原料药企业而言，承担研发和生产外包是现有技术水平下实现升级的最佳途径。实践中，首选的策略就是积极寻求与国际大型企业的广泛合作。国内企业可以借助合作方的技术、政府关系、销售网络等各种资源谋求合作方在认证、管理能力、操作规范等方面的知识，为最终实现制剂独立出口做准备。具体到合作方式，一般有三个层次：一是代工生产（OEM），即由委托企业提供原料药和制剂生产技术，国内企业负责制剂加工，赚取相对较少的加工费；二是制剂转移生产，即依托国内原料药基础，外方提供制剂研发，国内企业进行原料药和制剂生产，赚取按规范市场价格销售带来的利润，以及制剂研发和加工费；三是合作开发，即双方共同研发原料药和制剂，进行联合申报，国内企业提供生产，外方企业负责销售，国内企业在赚取按规范市场价格销售带来的利润和制剂加工费的同时，实现销售利润分成。 路径之三：制剂独立出口→仿制药海外上市 对于部分资金雄厚、研发能力较强、制剂生产经验丰富的原料药企而言，以制剂独立出口为突破、积极争取通用名药海外上市是实现升级的合适路径。一是专利挑战，即通过对跨国企业的药品专利进行研究，找出漏洞诉其专利无效，或通过避开专利保护范围合成药物；二是加速简化新药申请（ANDA）注册申请，即在专利药到期之前利用不同的合成方法合成药物分子，化合物专利一到期就马上上市自己的非专利产品；三是获得原研药生产商“授权首仿药”，即专利到期前以合同形式获得专利药企授权生产销售该专利药的首仿药，并可获得180天的市场独占权。 路径之四：创新药研发→新药海外上市 对于极少数大型原料药企业而言，凭借自身在行业中强大的技术、人才优势，可以充分利用国家的扶持政策，通过创新药物研发、生产和销售，实现创新药在海外上市，提升国际市场的竞争力。与其他升级路径相比，该路径对企业的要求很高。以在美国上市为例，创新药（专利药）进入市场必须获得FDA审批，这一审批过程非常复杂，费时很长（一般为10年），耗资也在十亿美元以上。但是，一旦成功后利润非常可观。 我国化学原料药产业升级的政策建议 一是严格抑制产能过剩。对首次在国内生产的优秀原料药品种实行鼓励政策，给予一年以上的市场独占权（类似欧美首仿药的180天的市场独占权）及一定时间内的税收优惠和较高的出口退税率等相关优惠政策。对于产能已经过剩的品种，制订过剩产能的年度淘汰目标、计划并分解落实，部分产能严重过剩的品种甚至可以考虑实行生产配额制。 二是加大科研投入力度。从印度和日本原料药行业的产业升级情况看来，政府的高额科技投入起到了极为关键的作用。从我国的现实情况来看，政府对原料药的科研投入不足，未来增加投入非常必要。要加大对企业引进新技术、新工艺、新设备的财政补贴和税收优惠政策的优惠力度，促进企业开发、引进和使用新技术，积极鼓励社会资本、风险投资基金投入化学原料药的科技创新。 三是鼓励企业兼并重组。鼓励和支持原料药和制剂企业之间通过相互持股、并购、战略合作等方式实现资源整合，从而避免恶性竞争，实现共同发展。进一步放开行业并购贷款，在风险可控的基础上，为企业的并购提供资金支持。对于符合国家产业政策、列入行业重点发展的、规模效应明显的产品，鼓励商业银行给与并购贷款的支持，在放开行业并购贷款的同时，进一步落实税收优惠，加大金融支持力度。 四是提升原料药的战略地位。制订产业发展指导目录，建立行业标准和重要产品技术标准体系，完善市场准入制度和产业布局。建设产业创新支撑体系，推进重大科技成果产业化和产业集聚发展。引导外资投向高技术原料药的研发和生产，积极鼓励承接国际医药研发外包业务和高技术含量高附加值的生产转移，支持有条件的企业开展境外投资。建立原料药国家战略储备机制，加强对抗感染类等各种关系到国家安全和应对突发事件所需原料药的战略储备。 五是强化行业管理和引导。建立和完善化学原料药行业发展的中介服务体系，包括咨询服务、金融服务、产品注册和认证服务、产品研发服务外包、教育培训、产品对外注册等。充分发挥协会作为政府和企业的桥梁和纽带作用，及时反映行业情况和问题以及企业诉求。配合开展原料药行业信息和数据库建设，行业统计及经济运行监测分析，为企业产品注册认证等提供信息咨询服务。 （代晓霞 作

原料药准确度验证中含量测定，有个不理解的地方：[b]准确度也可由所测定的精密度、线性、专属性推算获得，此类分析方法可不要求测定其准确度。[/b]这个意思是指如果验证液相方法，已验证了精密度、线性、专属性，就不需要验证准确度了？

大家好：最近我们在做手性原料药的工艺开发，我们公司分析就我一个人，之前没接触过这方面的事情，调研过一些资料。知道对于原料药的重要中间体和终产物均需对开发的方法进行方法学研究和验证。现在有3个问题需要确定一下： 1、方法学验证需要在什么时候做？（看指导原则，像是用中试的产品做） 2、对于手性原料药，在杂质分析时，对映异构体有何规定？ 3、含量测定的方法如何确定，并保证准确性？以上的问题我有在网上查过，但是没有明确的规定。恳请各位大侠有做过的分享一下！非常感谢！！

1 准确度可由精密度，线性和专属性推算出来，是不是这三项合格，准确度必定合格，没必要算；或者算的话，怎么计算呢？2准确度应该用样品做还是标准品？2.1可向原料药中加入已知量杂质对照品进行测定；我做的是内标法，然后配6个100%的标准品溶液，或者80% 100% 120%,，是不是这样进样，：①5进针对照品溶液算校正因子，②进样品溶液，②进加对照品的样品溶液。

【摘要】本文针对审评原料药有关物质检查方法中存在的问题，介绍欧洲和英国药典关于原料药已知杂质的研究现状和有关物质方法建立及质量控制，以供申请人参考。【关键词】有关物质、方法学、分离度。 笔者审评原料药有关物质检查方法中发现，大多申请人越来越多地认识到控制原料药有关物质的重要性，自行建立方法考察原料药中存在的有关物质。但在研究中往往片面认为样品通过了破坏性试验和1％自身对照法后的系统适用性试验就符合了要求。因此，忽视对主成分中杂质产生原因的分析，忽视仪器的检测灵敏度的分析、忽略色谱柱（柱效）的选择、流动相及比例的选择、检测波长的选择。忽视主成分和可能产生的杂质分离度的问题。 1、原料药有关物质方法建立应关注的问题：原料药中的杂质来源于合成的中间体、副产物、以及降解产物，建立方法初期，仅采用破坏性试验的方法考察降解产物的做法是片面的。由于降解产物的量较小，如果选择的方法不好，比如，柱效低，波长选择不合理、流动相及流动相比例不合适，即使有降解产物，也达不到有效的灵敏度和有效的分离。因此，一个好的分析方法的建立首要问题应是围绕主成分和杂质的分离度和检测波长进行。对于生产原料药的企业来讲，由于可以通过工艺得到中间体、副产物，在方法建立初始，首先应该将可能的中间体和副产物作为杂质对待，进行柱效、流动相及流动相比例、波长和分离度等方法学的研究。方法建立成熟后，可根据中间体和副产物的安全性和工艺得到的难易程度决定是否固定为已知杂质。如果工艺中难以得到，且比较安全，可考虑采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法。或采用杂质相对保留时间加上自身对照方法。上述三种方法均有好的分离度和响应值（灵敏度）作保证。也是研发和审评中应当提倡的。如果原料合成中确实得不到副产物，对于有紫外吸收的样品可以用二极管阵列检测器，考察未精制的粗品，并对比已精制过的样品，确定粗品中各成分的分离度和样品中可能杂质的检测波长。方法确立后，可采用自身对照方法或面积归一化法控制杂质。对于后一方法，在研发和审评中应当慎重选用。如果证明上述四个方法是比较成熟的方法后，如果再加上破坏性试验考察降解产物，其方法就更加完整和适用。 2、介绍欧洲和英国药典控制有关物质关注的问题 欧洲和英国药典的原料药标准后面，大部分都附有可能产生的中间体和副产物的结构，在有关物质质量控制中有些采用已知杂质的方法；有些采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法；杂质相对保留时间加上自身对照方法和自身对照方法或面积归一化法。例如：核黄素磷酸钠的有关物质检查就是采用HPLC的已知杂质－核黄素、其他杂质相对保留时间加上自身对照的方法。取本品0.1g，用水50ml溶解，并用流动相稀释至100ml，取该溶液8ml，用流动相稀释至50ml，作为供试品溶液。另取核黄素对照品60mg，加盐酸试液1ml溶解，用水稀释至250ml, 取该溶液4ml，用流动相稀释至100ml，作为对照品溶液(a)。再另取核黄素磷酸钠对照品0.1g，用水50ml溶解，并用流动相稀释至100ml，取该溶液8ml，用流动相稀释至50ml，作为对照品溶液(b)。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（填充剂粒度：5μm；柱长：0.25m；内径：4.6mm）；以甲醇－7.35g/L磷酸二氢钾溶液（150：850）为流动相；检测波长266nm；流速2ml/分。5－单磷酸核黄素的保留时间为20分钟；其他相对保留时间：3，4－二磷酸核黄素大约0.2；3，5－二磷酸核黄素大约0.3；4，5－二磷酸核黄素大约0.5；3－单磷酸核黄素大约0.7；4－单磷酸核黄素大约0.9；核黄素大约2。 取对照溶液（a）100μl注入液相色谱仪，调节主峰高度为满量程的50％；再注入对照溶液（b）100μl，记录色谱峰直到核黄素的峰面积能被准确计算，且4－单磷酸核黄素峰与5－单磷酸核黄素峰的分离度应不小于1.5。精密量取供试品溶液、对照溶液（a）和对照溶液（b）各100μl，分别注入液相色谱仪，供试品溶液的色谱图中，如有与核黄素峰保留时间相应的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液（a）主峰面积（6.0％），二磷酸核黄素面积的和不得大于对照溶液（a）主峰面积（6.0％），且均应以干燥品计。 3、结合国内研发核黄素磷酸钠的状况提几点建议在审评核黄素磷酸钠原料和注射剂有关物质的过程中发现，申请人常参照中国药典收载的核黄素磷酸钠及注射液标准项目进行。忽视了国内外标准和国内同品种质量的调研，盲目申报。一些资料中单磷酸核黄素的分离度并不好，从图谱看起来，表面上其质量比国外标准的质量好，但实际上是单磷酸核黄素等多个组分并未得到有效分离。虽然国外将各单磷酸盐均看成有效成分，而未作为杂质控制，但在方法学研究中，的确关注了各单磷酸盐的分离度，这应是方法学研究的重点。如果建立的方法不能使每一个成分分离，这个方法就不是一个好的方法。从这个例子分析，审评中不能简单认为杂质个数少了，质量就好，杂质个数多了，质量就差，一定要结合分析方法的好坏，经过综合分析判断后下结论。否则，容易犯主观主义和片面主义的错误，将由于因分析方法的分离度较差而导致的杂质个数少的药品误认为质量好。其实，药品中包含着没有分开的成分，这个成分很可能是最不安全的成分。因此，一个药品的有关物质方法的评价更应重视分离度方法的评价，在分离度合适的情况下，比较检出杂质的个数才有意义，不能简单的以检出杂质的个数多少论质量。 对核黄素磷酸钠，引起重视的应是分离度方法的问题，在有了好的分离度方法基础上，再根据每一个成分的安全性和生产工艺的成本，考虑对每一个成分的合理控制，这是有关物质研究的重点。在可能的情况下，推荐使用国外药典标准的有关物质检查方法和限度。建议在仿制原料药时，首先应查阅国外药典同品种质量标准，借鉴国外的有关物质检查方法和限度，减少建立方法学和质量研究工作的盲目性。在未有文献可借鉴时，根据我国实际的研究水平，建立有关物质的检查方法。 其二，由于国内仿制的原料药是可以豁免临床研究的，不同的合成工艺对主药的影响不同，而可能的中间体、副产物、降解产物会不同。有关物质方法的确定一定要以工艺中的理论上的各成分的分离度为依据，并与已上市药品进行质量对比，确定可能的已知杂质或杂质相对保留时间保证方法的分离度。 其三，关注工艺杂质并兼顾原料药的降解产物的安全剂量，其限度可以以已上市药品的对照数据为依据。 原料药有关物质的控制方法对质量控制来说至关重要，它是衡量质量和稳定性一致性的尺子。因此，不能忽视有关物质检查方法的验证或方法建立。 上面是以审评核黄素磷酸钠原料和注射剂有关物质方法为例，说明方法建立应关注的重点问题是分离度，没有分离度作保证，方法的根基就不牢固。希望能对申请人的研发起到帮助，并减少申报资料的发补率。

【摘要】本文针对审评原料药有关物质检查方法中存在的问题，介绍欧洲和英国药典关于原料药已知杂质的研究现状和有关物质方法建立及质量控制，以供申请人参考。【关键词】有关物质、方法学、分离度。笔者审评原料药有关物质检查方法中发现，大多申请人越来越多地认识到控制原料药有关物质的重要性，自行建立方法考察原料药中存在的有关物质。但在研究中往往片面认为样品通过了破坏性试验和1％自身对照法后的系统适用性试验就符合了要求。因此，忽视对主成分中杂质产生原因的分析，忽视仪器的检测灵敏度的分析、忽略色谱柱（柱效）的选择、流动相及比例的选择、检测波长的选择。忽视主成分和可能产生的杂质分离度的问题。1、原料药有关物质方法建立应关注的问题：原料药中的杂质来源于合成的中间体、副产物、以及降解产物，建立方法初期，仅采用破坏性试验的方法考察降解产物的做法是片面的。由于降解产物的量较小，如果选择的方法不好，比如，柱效低，波长选择不合理、流动相及流动相比例不合适，即使有降解产物，也达不到有效的灵敏度和有效的分离。因此，一个好的分析方法的建立首要问题应是围绕主成分和杂质的分离度和检测波长进行。对于生产原料药的企业来讲，由于可以通过工艺得到中间体、副产物，在方法建立初始，首先应该将可能的中间体和副产物作为杂质对待，进行柱效、流动相及流动相比例、波长和分离度等方法学的研究。方法建立成熟后，可根据中间体和副产物的安全性和工艺得到的难易程度决定是否固定为已知杂质。如果工艺中难以得到，且比较安全，可考虑采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法。或采用杂质相对保留时间加上自身对照方法。上述三种方法均有好的分离度和响应值（灵敏度）作保证。也是研发和审评中应当提倡的。如果原料合成中确实得不到副产物，对于有紫外吸收的样品可以用二极管阵列检测器，考察未精制的粗品，并对比已精制过的样品，确定粗品中各成分的分离度和样品中可能杂质的检测波长。方法确立后，可采用自身对照方法或面积归一化法控制杂质。对于后一方法，在研发和审评中应当慎重选用。如果证明上述四个方法是比较成熟的方法后，如果再加上破坏性试验考察降解产物，其方法就更加完整和适用。2、介绍欧洲和英国药典控制有关物质关注的问题欧洲和英国药典的原料药标准后面，大部分都附有可能产生的中间体和副产物的结构，在有关物质质量控制中有些采用已知杂质的方法；有些采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法；杂质相对保留时间加上自身对照方法和自身对照方法或面积归一化法。例如：核黄素磷酸钠的有关物质检查就是采用HPLC的已知杂质－核黄素、其他杂质相对保留时间加上自身对照的方法。取本品0.1g，用水50ml溶解，并用流动相稀释至100ml，取该溶液8ml，用流动相稀释至50ml，作为供试品溶液。另取核黄素对照品60mg，加盐酸试液1ml溶解，用水稀释至250ml, 取该溶液4ml，用流动相稀释至100ml，作为对照品溶液(a)。再另取核黄素磷酸钠对照品0.1g，用水50ml溶解，并用流动相稀释至100ml，取该溶液8ml，用流动相稀释至50ml，作为对照品溶液(b)。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（填充剂粒度：5μm；柱长：0.25m；内径：4.6mm）；以甲醇－7.35g/L磷酸二氢钾溶液（150：850）为流动相；检测波长266nm；流速2ml/分。5－单磷酸核黄素的保留时间为20分钟；其他相对保留时间：3，4－二磷酸核黄素大约0.2；3，5－二磷酸核黄素大约0.3；4，5－二磷酸核黄素大约0.5；3－单磷酸核黄素大约0.7；4－单磷酸核黄素大约0.9；核黄素大约2。取对照溶液（a）100μl注入液相色谱仪，调节主峰高度为满量程的50％；再注入对照溶液（b）100μl，记录色谱峰直到核黄素的峰面积能被准确计算，且4－单磷酸核黄素峰与5－单磷酸核黄素峰的分离度应不小于1.5。精密量取供试品溶液、对照溶液（a）和对照溶液（b）各100μl，分别注入液相色谱仪，供试品溶液的色谱图中，如有与核黄素峰保留时间相应的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液（a）主峰面积（6.0％），二磷酸核黄素面积的和不得大于对照溶液（a）主峰面积（6.0％），且均应以干燥品计。

本人一研究生，即将面临研二，也在准备自己的课题，想做杂质分析。但有个问题纠结很久了，希望有高手来解惑。 对于原料药的要求，ICH要求超过0.1%的杂质都要得到确认。那我做论文的时候，是每个超过0.1%的杂质都要得到确认，还是只要分离其中的一两个就好了？假如每个超过0.1%的杂质都要分离并确认结构的话，我的论文工作量势必要大增，请各位给我个答案吧，谢谢啦。

一般情况下，随着粒径的减小，其粒度细微均匀，比表面积增大，孔隙率增加，吸附性增强，溶解性增强，亲和力变大，化学反应速率增加，改善了药物的溶出度，能使有效成分较好地分散、溶解在胃液里，且与胃黏膜的接触面积变大，更易被胃肠道吸收，从而提高了治疗效果。对于普通水溶性较好的原料药，常用的就是湿法激光粒度仪。但是由于药剂种类繁多，面对一些水溶性不好或者常用分散介质中很难分散的药剂时，考虑干法激光粒度仪进行检测。

玻璃原料粒度的控制前言玻璃行业对原料的控制水平可以分为三个台阶：一是成份的控制，这包括原料的高品位、成份的稳定及水分的稳定等；二是颗粒度的控制，包括对最大颗粒的限制、对超细粉的控制以及对各种不同颗粒级别的配比的控制；三是配合料控制，即通过控制混合料的氧化-还原势，使熔化、澄清和均化达到更科学、合理的状态。随着行业技术的不断发展进步，人们现在已经越来越深刻地认识到原料质量对玻璃生产的影响，其中对原料成份的控制，已被人们广为接受并得以充分地重视，而对颗粒度的控制也应作为一个重要课题。这是现今玻璃行业必须直面，并要努力跨越的重要技术台阶。玻璃原料粒度对生产的影响玻璃原料按其在玻璃中起的作用主要分为，原料和辅助原料。主要原料是形成玻璃结构的主体原料，它决定着玻璃的主要物理，化学性质。这些原料熔融反应后即生成硅酸盐，构成玻璃液的主体，如硅砂，纯碱等。辅助原料其用量较少，主要用以改善玻璃的熔化，澄清，成形性能或使产品具有某些特殊性能，如加入芒硝作澄清剂，加碳粉作还原剂，加硒钴作着色剂等。原料颗粒度的控制包括三个方面：一是颗粒上限，即允许粉料中最大颗粒的尺寸，超过上限尺寸的称为大颗粒。大颗粒的存在会对熔化质量产生很坏的影响。二是颗粒下限，即允许粉料中最细颗粒的尺寸，小于下限尺寸的往往就称为细粉。三是颗粒级配，指在粉料中，各种不同尺寸级别的颗粒所占的比例。颗粒级合理的配合料将会有助于熔化质量的提高。目前国内一般水平的浮法生产线对原料的颗粒度还不太重视，只有较先进的浮法玻璃生产线，对硅质原料的要求均很严格，大颗粒限制得越来越小，细粉含量限制的越来越少。要想达到节能降耗，提高玻璃产量和质量的目的，首先合理地控制好玻璃原料的粒度。如果大颗粒过多时，会造成玻璃熔化困难，最终会形成夹杂物等缺陷而影响玻璃质量。细粉颗料之间有许多细小的空隙，夹杂着许多气体，占据着一定的空间，这些气体空间会形成隔热层，降低了混合料的热传导性，从而提高了熔化难度，产生大颗粒的效应。同时这些气体空隙的存在还降低了玻璃熔体的润湿性，容易导致产品中的微气泡。其次在水份较大的情况下，粉料容易形成卵状细粉料团，这种料团有时在混合机中也打不开，形成“料蛋”造成混合料不均。即便是水份较低的粉料，也会由于过多细粉的存在而影响混合料的均匀性。此外细粉中含重质难熔矿物成份较多，易带来较多的杂质和熔化缺陷。济南微纳粒度仪应用WINNER2308是一款干湿一体大量程激光粒度仪，采用新一代设计理念，成功解决了干湿一体化的各项技术问题，实现干湿一键切换，使用非常便捷，融合了济南微纳公司的多项专利技术，采用会聚光傅里叶变换专利技术、频谱放大技术，不仅克服了透镜孔径对散射角的限制，在有限的空间内实现量程的大范围扩展，并添加多个辅助集成光电探测器，能有效采集测试量程所对应的各个角度的散射光，实现全量程内的测试准确度和可靠性。采用紊流分散专利技术，利用激波的剪切效果，使颗粒样品达到充分的分散，分散系统关键部位采用耐磨陶瓷，不仅提高了使用寿命，而且还保证测试。是颗粒种类较多且颗粒分布较宽的工业生产质量控制部门及科研机构的首选。产品应用案例河北省沙河玻璃技术研究院是由沙河市人民政府与武汉理工大学共同组建的科研单位。定位是以玻璃应用基础研究与技术转化为主导方向，立足玻璃材料科学前沿，通过自主创新，以推动玻璃产业的技术进步。研究院主要开展浮法玻璃生产关键技术和新品种、新能源玻璃技术、产品缺陷快速诊断与分析等核心技术的研究开发。研究院拥有一批先进的玻璃材料制备、性能测试、质量检测的专业仪器与设备。近年来，河北省沙河玻璃技术研究院采用济南微纳颗粒仪器股份有限公司提供的新型激光粒度仪对玻璃应用技术进行革新与研究。济南微纳提供的测试服务与支持，得到了研究院院士们的一致好评。研究所构筑了玻璃材料及其关键技术研究的支撑体系，将在玻璃材料的研究与开发中发挥重要作用。

原料药的生产工艺发生变更后（对变更后的工艺已进行了验证）可能会产生新的杂质也可能对产品杂质概况没有影响，在产品分析方法没有任何改变的情况下，该产品的有关物质分析方法是否需要按要求重新进行验证呢？特别是FDA或EDQM有没有关于这方面的要求？

原料药生产工艺中可能产生的十多种杂质，需要使用同一分析方法进行分离。由于杂质的多少也影响其与相邻物质的分离度，请问在分离诸多杂质的过程中，称取混样时，主产品和杂质的量需要控制在什么比例较合适？有无相关规定？谢谢！

请问大家是否用制备色谱分离过原料药中0.1%左右杂质。什么牌子，型号的制备色谱，什么价位？用多少样品分离到多少毫克杂质，花了多少时间，费用多少？杂质纯度如何？我本人希望能分离到10毫克主要杂质。谢谢做过的朋友指点帮助。

最近做一个化药仿制项目。现在相对原研厂家生产的参比制剂进行X射线衍射，原研厂家产品，主药占到70%以上，另外还有3种辅料。是否将这个片剂，研碎，进行X粉末衍射？辅料是不是会有很大干扰？这种干扰与其在产品中的比例直接相关吗？做这个的目的，是想测定原研产品中主药的晶型，然后，我们仿制它的时候，就可以购买与它一致的原料药，进行研究开发。所以，我们也会送检市售2-3种原料药的X衍射。问题是，上述取原研产品制剂研碎进行测定，与后期取市售原料药进行检测，是否能从图谱上比对出原料药的晶型差别？没有接触过X衍射，请大家赐教。

[center]金融风暴侵袭 原料药或难独善其身[/center]在退税下调、环保标准提高、人民币升值等多重压力下生存的原料药产业，下半年又遭遇金融风暴的侵袭。 作为基本消费品和具有保障性的医药类产品，并不会直接卷入金融危机，但在全球经济日趋一体化的今天，包括原料药生产在内的医药产业很难不受牵连。 今年前8个月原料药出口形势可谓一片大好，但是否可以据此认为金融危机对中国原料药出口影响甚微？ 乐观者表示，全民对医药健康的需求不会因金融危机的到来而改变，健康产业永远是朝阳产业；悲观者则认为，今年下半年至明年，中国原料药出口或会出现大幅下滑。 反应不一 白云山化学制药厂某区域经理李建向记者分析：目前情况看，头孢拉啶等老牌抗生素原料药和制剂的销售受影响并不大。“而且伴随新医改、《基本药物目录》等政策的出台，相信这些普药类产品未来几年在国内市场的份额会进一步扩大。” 记者在采访中发现，与李建持相同观点的企业不在少数。但也有一些贸易公司似乎不太乐观。“上半年情况还好，但下半年我们接到的订单少了20％左右，不知明年怎样，大概也不会十分理想。”深圳安成药业有限公司商务经理朱瑜说。 供职于南京冠华贸易有限公司进口部的邵凯则认为“可能不止减少20％”。“我接触到的贸易公司下半年的情况都不十分乐观，订单减少量在40％左右。” 事实上，金融危机直接影响到的是房地产和汽车等领域，作为基本消费品和具有保障性的医药类产品并不会直接卷入危机，但在全球经济日趋一体化的今天，医药行业很难独善其身。 由于健康需求具有较强的刚性，制药业成为目前金融风暴中受影响较为有限的行业，从国内外多数医药企业的三季报看，并未因金融危机出现明显的盈利下滑。但衰退效应或会滞后3～6个月。业内分析人士认为，以往出现经济衰退时，医疗保健支出会出现短暂上涨，随后便急剧下滑。美国医疗团体协会主席DonaldFisher也曾表示，经济危机来临时，医疗保健领域真正遭受打击一般要滞后3～6个月。 影响渐显 “今年前8个月对中国药品进口额最高的20个国家中，印度为负增长，为－4.22％，韩国仅为3.55％，日本为15.37％，主要就是受金融危机影响，这几个国家的货币贬值幅度较大。”健康网首席研究员吴惠芳分析道。 她指出，进入9月，特别是10月初欧洲CPHI结束后，部分出口型企业明显感觉到订单咨询量下降，而在以往，进入10月便开始接受12月的订单生产，但现在某些产品特别是维生素、抗生素类出现了订单减少的现象。 “而且回款周期有的已从原来的30～60天拖延到180天，这多少也与需求方观望的态度和资金周转受阻有关，与前段时间过度的采购和销售也有关联，未必一定与金融危机有关，但这是不是一种信号，值得警惕。”吴惠芳说。 她进一步分析说，应对金融危机对我国医药产品出口的影响有所警惕。 因为我国出口过多依赖欧美及亚洲的印度、日本和韩国等，而这些国家都是金融危机的重灾区。 美国金融危机不断向世界各国蔓延，先是影响到欧洲，现在已到俄罗斯、日本和韩国。韩日都是出口导向型经济，很多企业的盈利都靠海外市场特别是欧美市场，一旦欧美市场出现问题，与这些国家和地区有贸易、资金关系的企业难免不受牵连。亚洲这次虽然不像1997～1998年的金融危机那样处于风暴中心，但周边的越南、韩国以至巴基斯坦和印度，都相继出现股市泡沫，现在外贸也开始大幅下滑，从而影响对华医药贸易往来。 我国对韩出口医药贸易总额居于前10位，而韩国在金融危机中是所受打击较大的亚洲国家之一，韩元贬值加上美元贬值的双重损失，使该国企业出现资金链问题，无法像往年那样顺利收回货款，因此，我国对韩医药贸易也在一定程度上有所缩减。 而印度是我国第二大医药出口目的国。印度采购中国原料药多为生产制剂，根据健康网监测到的数据显示，我国对印度青霉素、头孢中间体和原料药的出口均有明显下降。 乐观与谨慎 为刺激经济，央行连续出台降息、放宽信贷等政策，但一些证券分析师对此并不看好。 兴业证券分析师王晞表示：放宽信贷等政策对原料药出口影响不大，出口能否增长，主要看下游需求。目前欧美市场需求受阻，对日、印、韩等出口不畅，下游没有需求，再怎么降息也不能根本扭转局面。 而机遇或许就在国内市场。正如前述企业所言，新医改带来的医药市场扩容，为广大普药生产企业提供了很好的机遇，势必带动国内原料药的需求，但能否进入《基本药物目录》，则是关乎企业生存的转捩点。 以下一组数据或许更能提振信心：巴菲特旗舰企业伯克希尔哈撒韦公司年报显示，巴菲特今年大量增持医药类股票。伯克希尔还披露持有欧洲最大制药企业葛兰素史克的151万份美国存托凭证，价值约6540万美元。而在过去一年中，伯克希尔先后投资多只医疗股，包括美国最大的两家医疗保险企业UNITEDHEALTH和WELLPOINT；伯克希尔还投资了强生公司，并持有法国最大制药商赛诺菲-安万特的股份，年初又买入GSK股票。医药保健类属于防御型股票，企业的主要收入来自药品及医疗服务的需求，与经济景气度好坏关联性较低，股息率高。 另据WHO统计，医疗保健已成为全球最大的服务项目，预计到2015年，该产业还将随全球GDP增长9%～11%。 面对危机，我们有必要保持乐观，亦须谨慎。