浴型药物溶出仪

Amp B是两性霉素B的脂质体制剂，这是一种复杂的胃肠外抗真菌药物，迄今为止尚未获得美国食品及药物管理局批准的仿制药版本。对于通用Amp B脂质体产品开发，药物释放曲线的检查对于产品质量控制和与列出的参比药物的分析可比性评估非常重要。然而，目前尚无Amp B脂质体的标准化体外药物释放（IVR）试验。在本研究中，我们描述了基于USP-4流池法溶出仪的IVR试验的开发，该试验能够根据药物释放谱鉴别Amp B脂质体注射剂。IVR试验开发的目标是确定释放介质组成和试验温度，能够在24h内促进Amp B脂质体70-100%的药物释放，而不会出现Amp B沉淀或脂质体结构破坏。我们发现，在5%蔗糖、10% mM HEPES和0.01% NaN3（pH为7.4）的释放介质中添加5% w/v β -环糊精可防止Amp B沉淀并促进药物释放。IVR分析温度的增加导致药物释放速率的增加，故选择55°C作为在不引起样品沉淀的情况下促使药物释放达到溶出平台的最高温度。所开发的IVR试验用于区分Amp B脂质体和Amp B胶束产品（如Fungizone?和Fungcosome）的药物释放速率。IVR试验还能够区分与AmBisome?成分相同但通过挤出或均质工艺制备的Amp B脂质体，这两种工艺均导致可测量的脂质体粒度异质性和Amp B浓度差异。最后，使用USP-4 IVR分析比较了Amp B与印度批准的两种仿制药Amphonex?（Bharat Serum and Vaccines Ltd.）（f2为66.3）和Phosome?（Cipla Ltd.）（f2为55.4）之间的Amp B释放曲线。总之，所开发的USP-4 IVR测定法可作为仿制药Amp B脂质体制剂开发中药物释放图谱表征的有用工具。

通过对国内外文献进行调研，探讨往复架溶出度测定方法的研究进展和应用现状。往复架法可根据剂型选择样品架，能够更好地满足透皮贴剂、缓释制剂、眼用植入剂、阴道环制剂、药物涂层支架等多种特殊剂型或药械组合产品的研发和质量控制需求，有着广阔的应用前景，为相关制剂开展体内外相关性的研究提供有益的技术支持。

固体制剂口服给药后, 药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。所以，如果体外溶出度试验能够模拟人体胃肠道的生理环境，那么该溶出方法将拥有更好的区分力，而且能够更好地预测药物体内行为。在这次应用案例中，我们将分享为某客户开展的某BCS II 类产品在生理条件下的溶出研究，希望能够给您带来启发和帮助。

不溶性微粒产生的另一个常见原因则是药物不相容。药物不相容性是指药物之间和/或与载液在通过同一静脉通道静脉注射期间发生的化学和物理反应。药物物理化学不相容性可导致沉淀物形成，导致输液颗粒污染。这种药物不相容性可能会损害静脉注射治疗期间给药药物的有效性和安全性，特别是在ICU中，多个药物可能同时通过同一导管输注，从而增加药物不相容的风险。很多研究阐述了药物不相容的机制，主要区分为物理反应和化学反应，物理不相容性包括可见（沉淀、浑浊或颜色变化）和不可见（pH变化、不可见颗粒、药物浓度降低）反应。制药生产中应特别注意不可见的不相容性反应，这可能会导致患者服用的药物量显著减少。化学药物不相容性通常是不可见反应，主要包括氧化还原、络合或外消旋反应。这种药物不相容性可能会降低给药的有效性，或产生毒性。一般而言，不同pH值（高沉淀风险）的药物不应通过静脉接入装置的同一端口进行给药。国外有研究在成人ICU中检测到14.4%的护理错误与药物不兼容有关，在儿科ICU中检测出3.4%的护理错误。

药物晶体具备良好的储存稳定性，新药配方一般采用结晶化合物。碰到最多的问题就是药物会以多种结晶形式，也就是多晶型。多晶型的每种晶型的物理性质都有很大的不同。因此控制结晶的形式和含量就显得十分重要。

在当今药物研发领域，寻找能够更好地控制药物释放速率和增加体内吸收性的方法一直是科研界的挑战之一。药用复合膜透气性测试仪则成为了一种前沿的工具，为研发人员提供了一个独特的方式来评估药物载体和薄膜的透气性能。药用复合膜透气性测试仪是一种专门用于评估药物载体透气性的仪器。药物载体是指一种能够携带和释放药物的材料，比如可溶性薄膜和聚合物微球。药物通过这些载体被封装，并在控制条件下释放出来。

同一药物的不同晶型往往具有不同的理化性质，也有可能具有不同的溶解度﹑溶解速率、生物利用度、化学物理稳定性，熔点﹑颜色、可滤性、密度和流动性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。例如：针状结晶因其携带静电从而显得非常“粘”。药物多晶型现象及其质量控制的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全性、有效性均具有极重要的意义。

无论是现如今正在进行的仿制药一致性评价工作，还是新药研发工作，找到具有体内外良好相关性的仪器或模型，来开展药物的通透性实验工作至关重要。μFLUX创造性地将原位光纤检测和PAMPA人工仿生膜相结合，实现药物溶解和透膜吸收的同时监测。Budapest 大学利用μFLUX，实时监测某药物API溶出/透膜过程，探讨了影响药物溶出和透膜的影响因素，十分有借鉴意义

不溶性微粒检测是注射剂中的必检项，近些年来，高浓度抗体蛋白药物制剂由于药效强、注射时间短、给药方便等优势，逐渐在市面上被广泛应用。与常规的低浓度抗体药物相比，此类注射剂具备一些特性，比如蛋白浓度高、高粘度、有颜色、有浊度、罐装体积小等。这些使得这类注射剂的在使用传统光阻法不溶性微粒检测方法存在一些局限性，显微计数法不溶性微粒分析仪在高浓度抗体蛋白药物检测上更具优势，由胤煌科技推出的YH-MIP系列显微计数法不溶性微粒分析仪已解决传统显微镜法测试数据准确性不足、操作繁琐、对人眼伤害较大、检测结果不可追溯等问题，大大提升了检测精度跟效率

药物热熔挤出(HME)技术作为一种新型的药物传递技术，创造性地将加工技术与药学结合起来进行药物传递研究，专为提高难溶性 APIs的溶解度和生物利用度，研发新型缓控释制剂，制备掩味微丸或者其它特殊形状的制剂，例如植入剂等，应用前景广阔。其结合了在固体分散技术和机械制备的诸多优势，实现了无粉尘、连续化操作、良好的重现性，以及极高的生产效率。Thermo ScientificTM Pharma 双螺杆挤出机系列在本质上属于连续过程仪器，支持现代制剂科学采用四种工艺模式创造新型固体药物剂型 : 药物热熔挤出、熔融制粒、干法制粒、湿法制粒、和湿法挤出，创造新型固体药物剂型，且可通过一台设备实现五种工艺模式交替使用。通过与近红外(NIR)光谱联用实时同步检测 APIs和辅料浓度，作为过程分析技术(PAT)和质量源于设计原则(Qbd)工具，加深理解工艺过程和即时过程控制。

在药物研发中，晶型研究贯穿着从先导化合物筛选到终的药物上市的各个阶段。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有明显不同

本文阐述了如何用DSC分析方法应用于药物学开发 因为晶型结构的药物一般具有较好的储存稳定性，制药公司一般偏好采用结晶的化合物作为新药的配方组成成分。然而通常遇到的问题是药物容易形成多种结晶结构的多晶型。因为多晶型在物理性质上存在很大的差异，例如由溶解速率的不同而导致的生物活性上的不同，因此控制药物的浓度和晶型形式就显得尤为重要。

本文采用赛默飞Vanquish Core双三元高效液相色谱并联系统和深圳锐拓RT621-AT 12杯自动取样溶出度仪，按照仿制药一致性评价体外溶出度的测试要求，建立了溶出度测试的高通量液相分析方法；结合赛默飞变色龙软件自建的溶出度测试报告模板，可根据测试结果自动生成溶出曲线，直接计算相似因子F2值，可有效助力制药客户提升仿制药一致性评价的研发效率。

本文采用赛默飞Vanquish Core双三元高效液相色谱并联系统和深圳锐拓RT621-AT 12杯自动取样溶出度仪，按照仿制药一致性评价体外溶出度的测试要求，建立了溶出度测试的高通量液相分析方法；结合赛默飞变色龙软件自建的溶出度测试报告模板，可根据测试结果自动生成溶出曲线，直接计算相似因子F2值，可有效助力制药客户提升仿制药一致性评价的研发效率。

药物多晶型的研究现状多晶型现象广泛存在于固体化合物中，药物多晶型会影响固体药物的产品质量和治疗效果,因此对于这方面的研究逐渐得到国内外众多研究者的重视。现如今,固体药物的多晶型研究己经成为新药开发和新药报批过程中的重要组成部分。药物的晶型研究在新药研发中发挥着重要的角色,被创新药研发公司用来作为药物提高成药性、降低开发风险、保证产品质量和建立有效专利壁垒等的重要手段,甚至对药物开发成败起决定性作用。

检测原理：样品中残留的抗病毒类药物经三氯乙酸-乙腈混合溶液提取并沉淀蛋白；样品经混合型阳离子交换固相萃取柱净化；高效液相色谱-串联质朴进行测定；内标法定量。可以同时测定7种抗病毒类药物

在医药领域中，通过化学合成方法来制备活性药物是药物研发的最常用方法。但通常这些合成药物大约有60%存在溶解性和低生物利用度问题而限制了药物的使用。如抗精神病药物Aripiprazole（阿立哌唑纳）是一种弱碱性物质，药效好，但为pH依赖性溶解，一般口服制剂难以发挥疗效。本研究采用纳米沉降/酸碱中和均质法制备aripiprazole纳米悬浮液，通过B90纳米喷雾干燥技术制备纳米颗粒，提高了aripiprazole药物的溶出度和口服生物利用度。纳米微粒极大的增加了药物的溶解性能，采用B90制备的纳米颗粒粒径分布均一，多分散指数（polydispersion index）值为0.25，平均粒径为357nm

建立了超高压液相色谱鄄静电场轨道离子阱质谱系统对渔用投入品中可能造成风险隐患的禁限用药物的快速筛查与定量技术。以水(含1% 甲酸)鄄乙腈(1颐9, V / V)溶液进行提取,通过稀释降低基质效应,在Accucore RP鄄MS 色谱柱(100 mm 伊2. 1 mm, 2. 6 滋m)上,以水(含0. 1%甲酸)和乙腈(含0. 1% 甲酸)溶液为流动相,利用梯度洗脱、HESI 离子化,Full鄄scan ddMS2 (TopN)扫描模式进行数据采集,通过与预先建立好的药物标准品质谱、色谱数据库进行比对分析,实现了53 种禁限用药同时筛查确证与定量分析。各药物最低检出浓度均低于10 ng/ mL,在0. 01 ~1. 0 滋g/ mL 范围内,各药物的线性相关系数均大于0. 98,根据实际测定结果设定对渔药及渔用饲料中筛查药物的检出限分别为0. 5 和5. 0 mg/ L,对渔药及渔用饲料基质添加10 和100 mg/ kg 的各筛查成分,定量回收率均高于50%,相对标准偏差均小于15%。将本方法用于农业部渔用投入品质量安全隐患排查项目中,共筛查68 个样品,其中在29 个渔用兽药样品中筛查出15 种说明书中未标明成分。

化学原料药物（API，active pharmaceutical ingredient）的多晶型现象和粒度影响着药物的理化稳定性、制剂中药物的溶解度、溶出率、生物利用度以及生产工艺的可开发性。在新药研发和药物一致性评价中，API的晶型鉴别和粒度评价是其中关键一环。对于固体原料药和制剂中原料药的晶型分析，常用的方法为X射线粉末衍射法，其对粉末API样品的颗粒度有一定的要求，通常需要研磨处理。对于制剂中的API晶型分析时，由于某些常用辅料如甘露醇、乳糖、蔗糖等也存在多个晶型，可能会存在一定干扰，增加测试和分析难度。拉曼光谱技术是一种无需样品制备、非接触的快速分析技术，对于低频振动的检测具有明显的优越性，甚至可检测到分子的晶格振动，其谱带强度与待测物浓度的关系遵守比尔定律，也可用于化合物定量分析。与X射线粉末衍射法相比，制样简单，非接触检测，避免了制样过程对晶型的影响，从分子结构水平上识别物质及其晶型结构。赛默飞DXR2系列显微拉曼光谱仪具有先进的自动化光学控制系统、高灵敏度、智能化检测方式、优异的光谱分辨率和空间分辨率，轻松进行晶型鉴别、共晶分析、混晶定量等。此外，赛默飞DXR2xi显微拉曼成像光谱仪因其优异的空间分辨和高速的数据处理能力，不但可以满足晶型的常规鉴别分析，混晶、共晶分析，也可快速实现粒度统计及分布分析，提供更丰富的信息，助力仿制药一致性评价和新药研发。

化学原料药物（API，active pharmaceutical ingredient）的多晶型现象和粒度影响着药物的理化稳定性、制剂中药物的溶解度、溶出率、生物利用度以及生产工艺的可开发性。在新药研发和药物一致性评价中，API的晶型鉴别和粒度评价是其中关键一环。对于固体原料药和制剂中原料药的晶型分析，常用的方法为X射线粉末衍射法，其对粉末API样品的颗粒度有一定的要求，通常需要研磨处理。对于制剂中的API晶型分析时，由于某些常用辅料如甘露醇、乳糖、蔗糖等也存在多个晶型，可能会存在一定干扰，增加测试和分析难度。拉曼光谱技术是一种无需样品制备、非接触的快速分析技术，对于低频振动的检测具有明显的优越性，甚至可检测到分子的晶格振动，其谱带强度与待测物浓度的关系遵守比尔定律，也可用于化合物定量分析。与X射线粉末衍射法相比，制样简单，非接触检测，避免了制样过程对晶型的影响，从分子结构水平上识别物质及其晶型结构。赛默飞DXR2系列显微拉曼光谱仪具有先进的自动化光学控制系统、高灵敏度、智能化检测方式、优异的光谱分辨率和空间分辨率，轻松进行晶型鉴别、共晶分析、混晶定量等。此外，赛默飞DXR2xi显微拉曼成像光谱仪因其优异的空间分辨和高速的数据处理能力，不但可以满足晶型的常规鉴别分析，混晶、共晶分析，也可快速实现粒度统计及分布分析，提供更丰富的信息，助力仿制药一致性评价和新药研发。

流变学在制药的研发、制备以及对最终产品的质量控制过程中有着广泛的应用。赛默飞哈克流变仪可以对上述各个环节都可以提供完美的解决方案。可对各类形态的药剂进行粘度，粘温特性、稳定性，可涂抹性、动态粘弹性等表征分析，提供药剂配方的研究思路及质量控制。可遵照中国药典和美国药典标准用于药物质量控制的检测和比较全面测量样品的各种流变特性和粘度特性。可同步分析药品流变特性和微观结构（红外光谱、显微镜联用）并且提供符合FDA 要求的CFR Parl 11 软件。药物热熔挤出（HME）技术作为一种新型的药物传递技术，创造性地将加工技术与药学结合起来进行药物传递研究，专为提高难溶性APIs的溶解度和生物利用度，研发新型缓控释制剂，制备掩味微丸或者其它特殊形状的制剂，例如植入剂等，应用前景广阔。其结合了在固体分散技术和机械制备的诸多优势，实现了无粉尘、连续化操作、良好的重现性，以及极高的生产效率。Thermo Scientific™ Pharma双螺杆挤出机系列在本质上属于连续过程仪器，支持现代制剂科学采用五种工艺模式创造新型固体药物剂型: 药物热熔挤出、熔融制粒、干法制粒、湿法制粒和湿法挤出，创造新型固体药物剂型，且可通过一台设备实现五种工艺模式交替使用。通过与近红外（NIR）光谱联用实时同步检测APIs和辅料浓度，作为过程分析技术（PAT）和质量源于设计原则（Qbd）工具，加深理解工艺过程和即时过程控制。

磺胺类药物（Sulfonamides，SAs） 是指一类具有对氨基苯磺酰胺结构、用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学药物，是当前畜禽生产中常用的抗菌、抗原虫药物，具有抗菌谱广、价格低、化学性质稳定、使用方便等优点。但是摄入大量磺胺类药物会破坏正常免疫机能，破坏人的造血系统，造成溶血性贫血症、粒血细胞缺乏症等症状。并且人体长期摄入含磺胺类药物的动物性食品后，药物不断在人体内蓄积，当积累到一定程度后，就会对人体产生毒性作用，同样可引起肾损害，所以针对磺胺类药物的监控是一项刻不容缓的工作。目前关于磺胺类药物的标准已出台《GB/T 21316-2007 动物源性食品中磺胺类药物残留量的测定 》，方法中涉及肌肉、内脏、鱼、虾和肠衣、牛奶中磺胺脒、甲氧苄啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶等几十种磺胺类药物的前处理方法及液质检测方法。本文用蜂蜜作为目标样品，使用PerkinElmer QSight LC/MS/MS 系统研究了并优化磺胺类药物在此类基质中的检测方法。PerkinElmer QSight 210 系统完全满足动物源性食品中磺胺类药物的日常检测工作。QSight 210 系统，离子源具有自清洁功能以及质谱接口HSID 热源去溶剂技术，提高仪器抗污染能力，从而获得更低的噪音，更低的检测限，从容应对复杂基质的食品安全检测。油中的重金

本文建立了一种利用阀切换技术，直接进样通过在线消除药物基体的干扰，离子色谱法测定阿齐沙坦此水难溶药物中氯离子的分析方法，操作简单，检出限低，对于实际样品中阴离子分析有较好的回收率。

药物粉体是70-80%固体制剂以及部分液体制剂的基础单元，药物粉体加工成型的工艺性及产品质量都受到药物粉体性质的影响和制约，无论在分散、填充、混合等过程中，还是在配方、过程设计与量产中，药物粉体性质都与产品质量、性能和工艺等息息相关，直接决定药物的终疗效。

药物粉末：准确称取粉末样品 0.3000g 于微波消解罐中，加入 3mLHNO3，2mLH2O，于赶酸仪上预消解 30min后，补加 3mLHNO3，2mLH2O，盖盖后进行微波消解，待程序结束冷却赶酸后，采用超纯水稀释,定容至 50mL,摇匀后直接进样测定。 Pd 采用外标法进行测定：采用国家标准物质水溶液，将 Pd 标准溶液配置为 30ppb 利用iCE3000石墨炉自动进样器自动稀释进行工作曲线测定；Cs采用外标法进行测定：采用国家标准物质水溶液，将 Cs 标准溶液配置为 0.02ppm、0.04ppb、0.06ppb、0.08ppb、0.1ppb进行工作曲线测定（标准溶液中含 2.5g/L K +）。

本方法利用离子色谱阀切换法测定脂溶性药物中一溴、二溴、三溴乙酸，准确、灵敏度高，精密度和回收率均符合规定的要求，能满足实际工作的要求。

同一分子的不同晶型具有不同的物理化学性质（如溶解度、热力学稳定性、生物相容性和疗效），因此，对活性药物成分 (API) 的多晶型表征十分必要。了解多晶型形成的条件和化学性质是保证药物性能一致性和产品质量控制的关键。红外 (IR) 光谱常用于鉴定不同的药物晶型，Agilent 8700 LDIR 激光红外成像系统可快速鉴定和区分固体制剂中的多种晶型。

不溶性微粒检查是药物产品稳定性及质量控制的指标，在药物的产品开发阶段也尤为重要。在美国药典中不溶性微粒也被称为亚可见微粒，并在1787章节中介绍了多种方法进行亚可见微粒的检查，包括光阻法、光学显微镜法、扫描电镜、流动成像、红外、拉曼等方法。

溶出度是指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下的溶出速率和程度.溶出度试验数据的准确测定和溶出曲线相似性的科学评价愈来愈受到药物制剂和药物分析工作研究的关注.目前溶出度的检测方法有HPLC、UV和原位光纤溶出检测三种方法，原位光纤溶出检测系统作为一种强有力的工具，目前已经在制药企业中得到广泛应用.该法具有快速的数据采集，*的人为干预，无需取样，过滤等特点。本文利用原位光纤溶出检测系统，对固体口服制剂的常见类别进行了测定，并与传统方法进行了结果对比，突出体现了原位光纤在线检测的优势。

许多固体药物可以以不同的物理形式存在。多晶型是药物晶格内部分子依不同方式排列或堆积产生的同质多晶现象。由于分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化：由于其内部分子排列不同，很可能有不同的表观溶解度和溶解速率；内部晶格排列不一样，或是不定形态，对外界环境条件的反应是不一样的，所以稳定性也很可能不一样，例如不定形态由于结构松散，比较容易吸湿，所以稳定性较晶体形态要差，但相反，不定形态溶解度较好，通常会有更好的生物利用度；分子空间构象与排列规律不同，处于不同能量状态，在体内的溶解、吸收会有差异，很可能影响到药物的生物利用度，伴随地，药物体内代谢也会受到影响；不同表观溶解度、溶出速率、生物利用度和稳定性，导致其生物活性可能会有不同。