抗肿瘤剂

p style="text-align: justify text-indent: 2em "随着肿瘤逐渐成为人们常见的一种重大疾病，全球各医疗、政府机构均采取了相应的措施来缓解肿瘤带给民众的影响。我国近几年加大对抗肿瘤药物的研发力度，相应的政策法规也逐步推行，目的是为了使国内民众更好的去应对肿瘤疾病，这也是重大的民生举措。抗肿瘤药物在临床中的应用是至关重要也是民众关心的问题，因此抗肿瘤药物临床应用监测工作的开展是必要的。若能做到全面监测抗肿瘤药物的应用情况，对于该类药物在市场的健康流通以及临床的有效应用是很重要的。另一方面，对于加快落实抗肿瘤药物的降价，提高抗肿瘤药物可及性也很重要。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "近日国家卫生健康委办公厅发布了“关于开展全国抗肿瘤药物临床应用监测工作的通知”，主要内容为决定对抗肿瘤药物临床应用情况进行监测，并开发与之对应的全国抗肿瘤药物临床应用监测网实施。该举措目的是为了掌握我国抗肿瘤药物临床应用情况，进一步加强肿瘤规范化诊疗管理。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "原文如下：/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/415b7da8-b6de-4143-a5c7-e5093776cb85.jpg" title="1.png" alt="1.png"//pp style="text-align: center "strong关于开展全国抗肿瘤药物临床应用监测工作的通知/strongbr//pp style="text-align: center "国卫办医函〔2018〕1108号br//pp style="text-align: justify "　　各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委(卫生计生委)：/pp style="text-align: justify "　　为掌握我国抗肿瘤药物临床应用情况，进一步加强肿瘤规范化诊疗管理，我委组织国家癌症中心开发了全国抗肿瘤药物临床应用监测网，决定对抗肿瘤药物临床应用情况进行监测。现将有关要求通知如下：/pp style="text-align: justify "　　一、高度重视抗肿瘤药物临床应用监测工作/pp style="text-align: justify "　　肿瘤是严重威胁我国人民健康的重大疾病。党中央、国务院高度重视保障肿瘤患者健康权益，特别是党的十九大以来，实施了一系列有力措施，督促抗肿瘤药物加快降价，减轻肿瘤患者用药负担，提高抗肿瘤药物可及性。开展抗肿瘤药物临床应用监测工作，掌握抗肿瘤药物的应用现状，对于规范肿瘤诊疗行为、保障医疗质量和医疗安全、促进抗肿瘤药物合理使用具有重要意义。各级卫生健康行政部门和医疗机构要高度重视抗肿瘤药物临床应用监测工作，加强组织管理，按照要求做好监测工作，为调整完善抗肿瘤药物管理政策提供科学依据。/pp style="text-align: justify "　　二、做好抗肿瘤药物临床应用监测的组织管理/pp style="text-align: justify "　　各省级卫生健康行政部门要指定责任部门和责任人，负责辖区内抗肿瘤药物临床应用监测的组织和管理工作。相关医疗机构要指定责任部门和责任人，负责本机构抗肿瘤药物临床应用监测数据的上报工作。请各省级卫生健康行政部门于2018年12月15日前将有关信息表(见附件1、2)发送至我委医政医管局和国家癌症中心，统一分配并开通“全国抗肿瘤药物临床应用监测网”账号和密码。省级卫生健康行政部门和医疗机构相关责任人可凭分配的账号和密码登录网址(http://59.110.235.21)，按系统提示进行操作。/pp style="text-align: justify "　　三、做好监测数据上报和日常管理工作/pp style="text-align: justify "　　(一)监测医院范围。/pp style="text-align: justify "　　1.登记肿瘤科的三级综合医院。/pp style="text-align: justify "　　2.肿瘤专科医院。/pp style="text-align: justify "　　(二)监测主要内容。恶性肿瘤患者的门诊、住院、诊断、治疗、检查检验、随访等相关数据，抗肿瘤药物采购和使用清单数据等，共计19张监测表。具体监测内容请登录监测网，按照要求执行。/pp style="text-align: justify "　　(三)分阶段上报数据。/pp style="text-align: justify "　　1.自2019年2月10日起，每月10—20日完成上个月的数据上报(监测表1—19)。/pp style="text-align: justify "　　2.对于2013年1月—2017年12月期间的数据按年上报，对于2018年1月之后的数据按月上报，具体要求：/pp style="text-align: justify "　　(1)2019年1月15日前，完成抗肿瘤药物采购清单、使用清单(监测表1—2)上报工作。/pp style="text-align: justify "　　(2)2019年1月16日—2月14日，完成其他数据(监测表3—19)上报工作。/pp style="text-align: justify "　　(四)数据质量管理和信息反馈。医疗机构要按照要求加强监测工作管理，确保上报数据及时、准确、完整。我委将组织国家癌症中心对上报数据开展质量控制和核查，并定期将相关数据分析结果反馈填报单位。/pp style="text-align: justify "　　(五)数据上报和使用。各医疗机构要按照监测表要求及时调整医院信息系统，实现上报数据人工抓取。监测数据的使用管理参照《全国药物临床应用监测网数据管理办法(试行)》(国卫办医发〔2016〕23号)执行。/pp style="text-align: justify "　　各省级卫生健康行政部门和医疗机构在开展抗肿瘤药物临床应用监测工作过程中遇到问题，可及时联系我委医政医管局和国家癌症中心。我委将继续加强监测网络建设，逐步扩大监测医院范围，推动实现监测数据的自动采集、自动上报。/pp style="text-align: justify "　　国家卫生健康委医政医管局联系人：孙超、王曼莉/pp style="text-align: justify "　　联系电话：010—68792995、68792733/pp style="text-align: justify "　　传　　真：010—68792206/pp style="text-align: justify "　　电子邮箱：yzygjyhc@nhc.gov.cn/pp style="text-align: justify "　　国家癌症中心联系人：郭强/pp style="text-align: justify "　　联系电话：010—87787399、13911278099/pp style="text-align: justify "　　电子邮箱：natdss@cicams.ac.cn/pp style="text-align: justify "　　附件 1.省级卫生健康行政部门抗肿瘤药物临床应用监测工作责任部门和责任人信息表/pp style="text-align: justify "　　2.抗肿瘤药物临床应用监测医疗机构责任人和数据上报工作人员信息表/pp style="text-align: right "　　国家卫生健康委办公厅/pp style="text-align: right "　　2018年12月11日/p

[提要] 位于南京徐庄软件园的江苏省抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室今天正式竣工,江苏省副省长何权出席了竣工典礼,称这是江苏首家设在企业的省级重点实验室。抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室于2008年10月获江苏省科技厅批准，经过三年建设，投资2亿元，形成了完善的抗肿瘤分子靶向药物研究综合技术平台。　　中新网南京1月8日电(记者陈光明)位于南京徐庄软件园的江苏省抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室今天正式竣工,江苏省副省长何权出席了竣工典礼,称这是江苏首家设在企业的省级重点实验室。　　何权说,江苏是医药大省,也是医药强省。加大科研投入，将使民族医药的自主创新成为可能。　　抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室于2008年10月获江苏省科技厅批准，经过三年建设，投资2亿元，形成了完善的抗肿瘤分子靶向药物研究综合技术平台。　　就在一个月前，先声药业宣布与著名国际生物制药企业百时美施贵宝公司(bristol-myers squibb company)达成战略性合作关系，将携手研发抗肿瘤药物bms-817378。据了解，该化合物为小分子met/vegfr-2 抑制剂，目前仍处于临床前阶段。合作旨在加快临床概念验证实验的步伐。根据协议，先声药业获得在中国研发和将bms-817378商业化的独家授权。先声药业首席科学官王鹏博士说，“这是一次具有突破意义的合作，它证明了中国领先的医药研发企业可以与国际性大公司合作，加速产品研发进度，并推动中国国内临床试验的开展。”　　先声药业集团是中国内地第一家在纽交所上市的化学生物药公司。近三年来，先声药业研发累计投入5.1亿元，超过5200万美元。在国内的医药企业中，在研发方面投入方面先声药业显得先声夺人。抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室的建成，将加快中国在抗肿瘤药物的研发和应用的步伐。

12月12日，“大连理工大学—誉衡药业—美迪康信联合实验室”在大连理工大学化工与环境生命学部化学学院揭牌成立。作为大连首家靶向抗肿瘤药物研发校企联合实验室，它的成立将发挥高校人才资源优势，帮助企业立足本土，打破国外垄断，自主创新，掌握核心技术，开发具有国有产权和国际产权的医药品种。　　以往的抗癌药物将健康的细胞与肿瘤细胞一并杀死，而靶向抗肿瘤药物的研究目标是让肿瘤细胞经过药物的作用能够自主凋亡，达到治愈的目的。大工与誉衡药业合作的实验室首批将建设化学合成、细胞培养、细菌培养和生化检测4个研究室。大连理工大学相关负责人介绍说，该校化学生物学课题组在多年科研攻关的基础上，研发了中国第一个具有自主知识产权的“Bcl-2抑制剂类”抗肿瘤临床前药物，正在誉衡药业实现转化，成果喜人。该项目的研发成功和新药批报的启动，意味着我国在该领域打破了国外垄断，通过自主创新掌握核心技术，建设了国内一流、国际领先的靶向抗肿瘤药物研究平台和药物创新人才培养基地。

发展简单、高效的从天然物质中筛选高活性、高靶向化合物的方法是目前药物研发的热点之一，中国科学院化学研究所分子动态与稳态结构国家重点实验室唐亚林研究员领导的课题组一直致力于具有生物活性化合物的筛选及其与生物靶分子的相互作用研究，在近年来开展G四链体靶分子的识别及配体结构设计研究的基础上，发展了一种全新的基于生物靶分子特异性识别和核磁共振梯度场扩散序谱技术(DOSY)的对天然植物中抗肿瘤活性成分快速筛选和结构鉴定的方法，并将这一方法成功地用于两种天然植物中抗肿瘤分子的发现。相关结果近期发表于《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed. (2008, 47, 5590-5592)。文章一发表，就被NatureChina选为最新研究亮点，并以“Screening Methods:Looking for Ligands”为题对这一成果进行了评述和介绍。　　该方法是在植物提取物体系中引入生物靶分子，利用生物靶分子对其配体的特异性识别作用而获取核磁共振谱学信息，从而获得被生物靶分子识别化合物的准确结构。《德国应用化学》审稿人指出：“这种方法的优势在于把核磁谱学的结构鉴定和筛选结合起来，让天然植物提取物中活性成分的快速筛选和结构鉴定成为可能，这一方法的创新性在于把核磁共振中的DOSY技术用于抗肿瘤活性分子的筛选”。　　 基于G四链体靶分子识别的天然抗肿瘤化合物筛选方法示意图　　 植物提取物混合体系与G四链体靶分子混合后的DOSY谱图

p　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "2020年/span/strongstrongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "全球抗肿瘤药市场规模达1500亿美元/span/strong/pp　　受生活环境、方式的变化和生存压力的增大等各种客观因素的影响，癌症的发病率不断上升，预计将取代心血管疾病成为全球第一大死亡原因。在此背景下，世界抗癌药物市场正在急速增长中，短短5内全球抗癌药物市场销售额已翻了一番，大大超过其他药物的增长。/pp　　IMS统计数据显示，2016年全球肿瘤药物市场规模高达1145亿美元，占全球药品销售规模的10.3% 在处方药市场肿瘤药同样“独领风骚”，2016年抗肿瘤药销售额为789亿美元，占全球处方药销售额的8.27%。预计2020年全球肿瘤药市场规模超过1500亿美元，肿瘤处方药销售额超过1100亿美元。/pp style="text-align: center "　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "图表1：2020年全球抗肿瘤药市场规模预测(单位：亿美元，%)/span/strong/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/4b00f8ae-8ce8-46d0-935e-f0b84d65006f.jpg" title="1_副本.jpg"//pp style="text-align: right "　　资料来源：前瞻产业研究院整理/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "靶向药是抗肿瘤药市场的“明日之星”/span/strong/pp　　靶向药物的一大特点是针对特定靶点产生作用，每个病人的情况各不相同，可以选用的靶向药物也各有不同，一定程度上实现对肿瘤的个体化治疗。从药品的需求趋势来看，疗效明显、副作用小是未来产品发展的主要需求方向，在这种市场需求驱动下，靶向抗肿瘤药物的研发与临床应用将是抗肿瘤药物行业未来主要发展方向之一。/pp　　按照药物种类来看，过去10年全球抗肿瘤领域的用药结构从激素转向了靶向治疗：70年代金属铂类和抗生素类抗癌药物，使临床化疗技术向根治性目的迈进了一大步 90年代，植物提取物如紫杉醇、喜树碱类应用于临床，使得肿瘤细胞免疫和抑癌基因的研究进入白热化阶段 直至21世纪，真正开启了肿瘤靶向治疗的时代。/pp style="text-align: center "　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "图表2：抗肿瘤药市场历程：现在是靶向药时代/span/strong/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/5508275a-6747-43f5-b173-d6fc3f58bc80.jpg" title="2_副本.jpg"//pp style="text-align: right "　　资料来源：前瞻产业研究院整理/pp　　根据前瞻产业研究院发布的《2017-2022年中国生物制药行业技术研发与新品上市分析报告》数据显示，2003年抗肿瘤激素类药物占据了48%的市场份额，但2013年该比例已下降至24%，取而代之的是靶向治疗药物，2013年市场份额为46% 预计单克隆抗体类药物和小分子靶向药物在未来将占据最大的市场份额，其快速增长是由许多新产品进入导致的市场扩容。/pp style="text-align: center "　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "图表3：2003-2022肿瘤治疗药物市场结构及预测(单位：%)/span/strong/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/17fa939a-65df-453c-9a16-b2b70427f268.jpg" title="3_副本.jpg"//pp style="text-align: right "　　资料来源：前瞻产业研究院整理/ppbr//p

肿瘤的耐药性是国际上抗肿瘤药物研究的难题。根据美国国家癌症协会发布的研究数据：90%以上肿瘤患者治疗失败都与耐药相关。因此研究肿瘤耐药的机制、寻找新的抗肿瘤靶点以及研发新型抗肿瘤药物一直是全球关注的热点。MRP（Multidrug Resistance associated Protein，多药耐药相关蛋白）是ABC转运体家族的一员，也是第一个被发现并确定与耐药相关的ABC转运体，因此具有尤为重要的作用。MicroRNAs（miRNAs）则是近年来RNA生物学领域中的重大发现。在人类中表达的miRNA有1000多种，人体中60%的基因都可能被其调节，它是一类平均长度只有22个核苷酸的小分子非编码RNA，其对靶基因的调节参与了个体发育、细胞分化与增殖、凋亡等一系列生物学过程，在肿瘤、代谢紊乱等人类疾病的产生和发展过程中起到了重要的作用，但其在肿瘤耐药中的作用和机制仍不十分清楚。中国科学院上海药物研究所药物安全评价中心（以下简称“安评中心”）博士研究生高曼在研究员任进、副研究员戚新明的指导下，经过多年潜心研究，采用多种分子生物学最新技术和方法，发现miR-145可以通过不完全碱基互补配对作用于ABCC1的3’UTR的结合位点，在转录后水平来下调靶基因MRP1的表达这一重要新机制。进一步体外、体内研究证明：miR-145可以下调MRP1，减少细胞内阿霉素的外排，升高细胞内阿霉素的累积量，增强乳腺癌细胞对阿霉素的敏感性。因此首次发现了miR-145可通过直接靶向抑制MRP1而增强阿霉素对耐药的三阴性乳腺癌的作用，为抗肿瘤耐药研究提供了新靶点、新机制和新的治疗手段。该研究工作于2016年7月在线发表在Oncotarget上，是继今年3月在国际期刊BBA-Gene Regulatory Mechanisms上发表首次发现了非编码miRNA具有双重调控作用的全新分子机制之后，再次发表新研究成果。安评中心关于非编码miRNA相关的研究此前已有多篇文章相继发表，从发现的非编码miRNA双重调控作用的新机制，到非编码miRNA抗肿瘤耐药的新功能，建立了非编码miRNA的发现、筛选、优化、功能和机制确证等一系列研究体系，取得了一系列新进展，获得了国外同研究领域的广泛认可。该项研究获得国家“重大新药创制”科技重大专项以及中科院先导专项的支持。

目前，在全球处方药市场中，抗肿瘤药物增长势头最快，有报告预计在近1-2年其将超过降血脂药成为市场销售冠军。抗肿瘤药分为烷化剂、抗代谢类、抗生素类、天然来源类、激素类和其他类等多种。本方案分析的对象HD和HD-M属于天然来源类抗肿瘤药物，分子量分别为490和314，其中HD-M是HD的代谢物。目前处于新药研发过程中，化合物名称和结构属于保密阶段。方案中使用岛津超高效液相色谱仪LC-30A和三重四极杆质谱仪LCMS-8030联用快速测定抗肿瘤药物HD和HD-M，给出了线性范围、重复性和灵敏度测试结果。 本方案中使用岛津超高效液相色谱仪LC-30A与三重四极杆质谱仪LCMS-8030联用系统。具体配置为LC-30AD× 2输液泵，DGU-20A5在线脱气机，SIL-30AC自动进样器，CTO-30AC柱温箱，CBM-20A系统控制器，LCMS-8030三重四极杆质谱仪，LabSolutions Ver.5.41色谱工作站。岛津三重四极杆质谱仪LCMS-8030超快速分析装置实现最大500通道/秒（最小驻留时间1msec，最小延迟时间1msec）、 正负极性切换时间15msec的超快速MRM测定，最高15000 u/sec的超快速扫描测定。在高速分析中，可抑制串扰的UFsweeper碰撞室与NexeraTM LC-30A组合，改善分析的通量，提高用户的分析效率。配备高可靠性离子化接口，在长时间的测定中，获得稳定可靠的数据。准确捕捉超快速LC分析中的尖锐色谱峰，提高重现性。碰撞室串扰最小化保证高定量精度。 岛津超高效液相色谱仪LC-30A和三重四极杆质谱仪LCMS-8030联用系统 本方案使用岛津超高效液相色谱仪LC-30A和三重四极杆质谱仪LCMS-8030联用快速测定了抗肿瘤药物（代号HD）及其代谢物（代号HD-M）。样品用超高效液相色谱LC-30A分离，三重四极杆质谱仪LCMS-8030进行外标法定量分析，在1.2分钟内完成检测。HD在0.05～50 &mu g/L，HD-M在0.1～10 &mu g/L浓度范围内线性良好，标准曲线的相关系数均在0.999以上；对0.5 &mu g/L、5 &mu g/L和50 &mu g/L混合标准溶液进行精密度实验，连续6次进样保留时间和峰面积相对标准偏差分别在0.182%和2.780%之下，系统精密度良好；HD定量限为0.005 &mu g/L，HD-M定量限为0.1 &mu g/L。 欲知详情请点击超高效液相色谱三重四极杆质谱联用法测定抗肿瘤药物及其代谢物。关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津企业管理（中国）有限公司在中国全境拥有12个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn。

近日，国家药监局发布公告，国内已上市的顺铂注射剂、注射用异环磷酰胺、硫唑嘌呤片、注射用门冬酰胺酶和注射用硫酸长春地辛5种抗肿瘤药相应规格可以参照公告要求递交修订说明书的补充申请，增加儿童用药信息。这是国家药监局开展已上市药品说明书中儿童用药信息规范化项目以来，发布的第二批已上市药品说明书增加儿童用药信息公告。根据公告，5种抗肿瘤药药品说明书的适应症或用法用量中增加了儿童用药内容。以顺铂注射剂为例，该药是目前临床应用较广泛的化疗药物之一，应用于肺癌、肉瘤和膀胱癌等肿瘤适应症，目前我国共有27个顺铂注射剂批准文号。公告在原药品说明书基础上，在【用法用量】项下增加儿童相关内容：“单药治疗，推荐以下两种剂量：50~120mg/㎡每3~4周一次；15~20mg/㎡/d连续5天，每3~4周重复；如果联合化疗，推荐用量为20mg/㎡或更高剂量，每3~4周一次，但不可超过顺铂单药剂量。根据儿童体重，本品需用适量氯化钠注射液稀释滴注。”。【用法用量】项下对儿童用药的明确表述，将有助于本品在临床的规范安全使用。儿童用药问题一直备受关注。近日国务院印发的《中国儿童发展纲要通知(2021-2030年)》中特别提到，“完善儿童临床用药规范，药品说明书明确表述儿童用药信息”。国家药监局高度重视儿童用药说明书规范问题，为指导企业完善药品说明书，提高儿童用药的可及性和使用安全性，促进临床规范合理用药，国家药监局药品审评中心与国家儿童医学中心（北京儿童医院）于2018年6月共同设立“上市药品说明书中儿童用药信息规范化项目”，研究论证对儿童临床常用药品增补儿童用药信息。国家药监局在严格遵循科学性的前提下合理利用真实世界证据，今年6月，发布第一批已上市药品氟哌啶醇片、利培酮口服制剂和氟西汀口服制剂3种药品说明书增补儿童用药信息。此次在总结前期工作经验基础上，继续发布第二批5种已上市抗肿瘤药说明书增加儿童用药信息，惠及更多儿童患者。据了解，今年9月，国家药监局药品审评中心发布《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药信息撰写的技术指导原则（试行）》。这是我国首个针对药品说明书中儿童用药信息规范化撰写与修订的专项指导原则。该项指导原则的发布将有力促进我国药品说明书儿童用药信息的进一步完善，提升儿童用药安全水平。

创新药物研究高峰论坛是由中国科学院上海有机化学研究所、国科大杭州高等研究院、中国化学制药工业协会、杭州市经济和信息化局、杭州钱塘新区管理委员会主办，杭州医药港管理办公室、瑞博（杭州）医药科技有限公司承办的专业学术论坛。创新药物研究高峰论坛每年在杭州举行，选取创新药研发过程中的热门研究方向为论题，邀请国内外专属领域的顶尖专家，分享学术成果、共同探讨创新药发展方向。 主题为《抗肿瘤药物开发》的第三届创新药物研究论坛于2021年10月22日顺利召开，论坛邀请了国内外抗肿瘤研究领域的领军型人物、知名学者、企业负责人、新闻媒体等200多人参加。会议伊始，浙江九洲药业股份有限公司董事长花莉蓉、浙江省杭州市药物监督管理局副局长邵元昌、杭州钱塘新区党工委副书记沈燕俊等领导分别致辞，肯定了此次会议在医药行业的重要意义并预祝大会取得圆满成功。会议期间，中国工程院院士王广基院士带领与会者进行了细胞药代动力学在新药和临床研究中的应用探索；暨南大学药学院院长丁克教授分享了新一代抗CML新药HQP1351的研发；中国科学院谭蔚泓院士畅想了靶向药物研发与精准医疗发展前景；中国工程院丁健院士深刻剖析了肿瘤治疗的精准与挑战，现场掌声不断，与会学者认真聆听记录，虚心向先辈学习，提升自我。 本次论坛就《抗肿瘤药物开发前景》展开了圆桌论坛，参会者纷纷提出自己关心和疑惑的问题，大咖们与专家学者讨论热烈，台下嘉宾积极互动，将论坛氛围推向高潮。北京海菲尔格科技有限公司作为赞助单位，现场展示了PCM结晶监测系统，引来与会者纷纷驻足观看和咨询。PCM结晶监测系统是专为结晶工艺过程而设计，广泛应用于制药、木糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖、精细化工、制浆造纸、建筑材料、精细化学品等领域。PCM结晶监测系统的分辨率很高，可以用于清晰监测界稳区间的晶体形态变化；可以实时监测反应过程中的结晶和晶体形态的数量变化、晶体生长速率、长径比、晶体流动性等；并可以给出高准确度的D10、D50、D90等粒度数据。PCM结晶监测系统可谓是结晶研究领域的神器，真正解决了结晶研究过程中的取样难、控制难、观察难的问题。北京海菲尔格科技有限公司作为芬兰PIXACT等公司在中国市场的总代理，我们会始终不忘初心，致力于引进世界先进的仪器设备，科技强医，为中国医药行业发展贡献力量。 本次论坛，抗肿瘤领域的专家学者、行业同仁齐聚一堂，分享前沿资讯，启迪创新思维，激发创新观点，共谋发展大计！

自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK细胞）是一种固有免疫细胞，通过杀伤靶细胞、诱导靶细胞凋亡或分泌细胞因子来发挥对肿瘤的免疫监视功能。NK细胞不仅在控制血液系统肿瘤及肿瘤转移中发挥关键作用，而且其在实体肿瘤中的浸润水平与患者的预后密切相关。免疫检查点分子（Immune checkpoints）是随着对肿瘤微环境和肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，近年发现的一组介导免疫调节的重要分子，对免疫应答的适时中止发挥着重要的作用。　　近日，中国科学院深圳先进技术研究院的研究团队在《Science Advances》杂志发表了题为“TIPE2 is a checkpoint of natural killer cell maturation and antitumor immunity”的论文。研究人员对正常状态下的人和小鼠外周NK细胞进行了单细胞转录组分析，发现NK细胞在功能成熟过程中存在着对应NK细胞从“不成熟”到“成熟”分化过程的几个亚群，并且早前被报道具有介导免疫耐受功能的肿瘤坏死因子α诱导蛋白8-2（tumor necrosis factor-α-induced protein-8-like2，TIPE2）分子伴随着NK细胞的成熟而表达逐渐升高，呈现出与NK细胞成熟相关的表达特征。通过建立NK细胞特异性缺失TIPE2的小鼠模型发现，缺失TIPE2后，NK细胞成熟亚群的水平有提升，且NK细胞在群体水平和单细胞水平均具有更强的效应功能。通过建立小鼠肿瘤模型，进一步发现NK细胞缺失TIPE2之后显著抑制了肿瘤细胞在体内的生长，并伴随着肿瘤浸润NK细胞水平的增加与功能分子表达水平的提高。　　研究表明，TIPE2是负调控NK细胞功能成熟与抗肿瘤免疫应答的检查点分子，靶向TIPE2可能促进基于NK细胞的抗肿瘤免疫治疗策略。　　论文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8443187/pdf/sciadv.abi6515.pdf　　注：此研究成果摘自《Science Advances》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。

h1 label="标题居中" style="font-size: 32px font-weight: bold border-bottom: 2px solid rgb(204, 204, 204) padding: 0px 4px 0px 0px text-align: center margin: 0px 0px 20px "span style="font-size: 18px "抗肿瘤药“来那度胺胶囊”通过仿制药质量和疗效一致性评价/span/h1p style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 539px height: 94px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/0fbd30d0-0456-4d6d-acef-7b32e65439e7.jpg" title="中国生物制药.png" alt="中国生物制药.png" width="539" height="94"//pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "中国生物制药(港股代码01177)发布公告，该集团的抗肿瘤药“来那度胺胶囊”(商品名：安显)(规格为：5mg及10mg)已获得中国国家药品监督管理局颁发药品补充申请批准通知书，通过了span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong仿制药质量和疗效一致性评价/strong/span，为来那度胺胶囊该两个规格国内第二家通过一致性评价。至此，本集团的来那度胺胶囊的所有上市规格(5mg、10mg及25mg)均通过了一致性评价。/pp style="text-align: center margin-top: 10px "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/0103eb95-3aa2-45cb-a44e-300888c340fe.jpg" title="安显25mg.png" alt="安显25mg.png"//pp style="text-align: center margin-top: 5px "span style="color: rgb(89, 89, 89) font-size: 14px "strong图为规格为25mg*21粒包装的来那度胺胶囊（图片来源于网络）/strong/spanbr//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "据公告披露，来那度胺是人工合成的谷氨酸衍生物，具有抑制血管生成和免疫调节的作用。来那度胺与地塞米松合併用于曾至少接受过一次其他治疗形式的多发性骨髓瘤患者的治疗。由于治疗效果好、安全性高、给药方式方便等优势，来那度胺已成为靶向治疗多发性骨髓瘤的首选药物。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "溶出度仪测量请看以下盘点资讯：a href="https://www.instrument.com.cn/news/20200413/535932.shtml" target="_blank"span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong《一致性评价与药典检测必备——溶出度仪盘点》/strong/span/a。br//pp style="text-align: center margin-top: 10px "a href="https://www.instrument.com.cn/news/20200413/535932.shtml" target="_blank"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 352px height: 152px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/15cdb1cf-152c-4c37-9049-88928ebfea88.jpg" title="图片1.jpg" alt="图片1.jpg" width="352" height="152"//a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "关于溶出度与仿制药强一致性评价最新资讯敬请关注仪器信息网相关资讯。br//p

p style="text-align: center "img title="001.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201801/insimg/d5039c71-318c-402e-9516-68561c27df19.jpg"/p　　中国食药监总局(CFDA)更是在这一年加速狂奔，进入史上最快跑道，利好新药临床和上市的审批政策频出，大批新药上市，素有“新药元年”之称。p　　2018年1月4日，CFDA发布首部《中国上市药品目录集》，第一批收录131个药品203个品规，以进口原研药为主，共有172个品规，占85% 2017年批准上市23个品种、36个品种规格，数量也是近年峰值。/pp　　监管机构更加开放和多元同时，国内药企面临药物创新能力与国外的差距，如何避开“高水平重复” 跨国药企则面临排队上市的业绩压力，如何在各地医保的压力下进医院、进医保目录。/pp　　“新药研发通常分为两个方面，一是满足今天的临床需求，提高药品可及性，如CFDA提速审批让新药更快在中国上市，让老百姓不用再到印度买药，在国际上批准的药将来可以在中国同步批准。”中科院上海药物研究所研究员沈竞康对21世纪经济报道表示，“二是满足现在还没有很好治疗手段的需求，这是肿瘤药物集中的原因。”/pp　　肿瘤药扎堆/pp　　日前，医学权威杂志《柳叶刀》首次发表了全球20-39岁年轻人的癌症图谱：全球每年有100万20-39岁的年轻人被诊断为癌症，36万死亡，乳腺癌比例高达20%，女性是男性患者两倍 中国乳腺癌最多，但肝癌最致命，近1/3癌症由感染引起。/pp　　虽然年轻人的发病率远低于老年人，但癌症年轻化趋势应引起重视。/pp　　癌症一直是引发人类生病和死亡的主要诱因，近年的创新疗法在很大程度上改变了癌症的治疗模式。/pp　　IMS统计，从2011到2016年，全球针对22种适应症的68种新型药物获得上市批准。个性化药物、靶向药物和新型免疫治疗药物的使用带来实际益处。由于癌症治疗的迫切需求仍未被满足，行业内外的投资持续增长，仍将持续推动肿瘤药物市场高速发展。/pp　　2017年全球肿瘤市场规模预计达到1300亿美元(出厂价格)，过去5年(2012-2017年)年均增长率在9%左右。中国市场表现突出，预计2017年肿瘤市场规模将达到500亿人民币以上，未来5年平均增速达到10%。/pp　　目前，70%-80%的肿瘤研发管线集中在靶向治疗，50%的在研产品集中在非小细胞肺癌和乳腺癌，白热化竞争不可避免。/pp　　以FDA2017年上市的46个新药为例，抗癌药物达到12个，包括5个针对血液癌、4个用于治疗乳腺癌和卵巢癌，以及用于尿路上皮癌、肺癌和梅克尔细胞癌的药品。/pp　　此外，在青光眼、丙肝、银屑病、糖尿病等领域也获得突破。2017年第一个获FDA审批的是Synergy Pharmaceuticals公司的新药TRULANCE，用于治疗慢性特发性便秘。另有四款治疗中枢神经系统疾病新药，分别为治疗多发性硬化症的Ocrevus、治疗“渐冻人症”的Radicava、控制帕金森病的Xadago以及改善亨廷顿病症状的Austedo。治疗全基因型丙肝药物Vosevi和Maviret也相继入场，老对手Gilead和AbbVie竞争正酣。/pp　　中国癌症病人晚期比例远高于美国，手术比例少，加上靶向药使用有限，5年生存率远不如美国。另外，由于法规出台迟缓且要求复杂，中国生物类似药发展缓慢。化疗新品的缺乏及仿制品逐渐覆盖大部分市场，将带动化疗药物向普药发展。/pp　　自CFDA 2016年2月发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》以来，截至2017年12月18日第25批优先审评目录，共涉及391个受理号，明确优先审批艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、罕见病、恶性肿瘤、儿童用药品和老年人特有和多发的疾病用药。/pp　　从名单公布的受理原因看，主要集中在抗肿瘤、抗病毒、专利到期品种的首仿药，以及罕见病(如注射用丹曲林钠)、儿童用药(如左乙拉西坦)、与现有治疗手段相比具有明显治疗优势(如罗沙司他)，临床急需、市场短缺(如注射用紫杉醇)品种，着重于满足当前的临床需求。/pp　　研发布局上，免疫疗法依旧是大热领域，肿瘤集中“大户”PD-1/PD-L1和CAR-T成为国内追赶国外的主要阵地。国外有Bavencio和Imfinzi两款PD-L1抑制剂的上市，CDK4/6靶点下有Kisqali与Verzenio两款新药获批。/pp　　2017年12月11日南京传奇生物的CAR-T疗法成为国内首个获得受理的临床申请 12月13日，信达生物的信迪单抗注射液上市申请获得受理，成为国内首例提交上市申请的国产PD-1单抗，用于治疗霍奇金淋巴瘤。/pp　　全球最大的临床试验注册库美国ClinicalTrials.gov数据显示，目前登记在册的PD-1临床试验数451个(美国251个，中国59个)，PD-L1319个(美国197个，中国33个) CAR-T224个，中国以119个超越了美国的70个。/pp　　创新药回报或降低/pp　　德勤近日发布的一项关于新药研发回报价值的研究引发热议，报告称，2017年新药研发回报率下降到3.2%，低于2010年的10.1%。药企需要花费近20亿美元将一个药物投入市场。/pp　　小型企业表现优于大型企业，调研企业预计2017年的回报率为11.9%(高于2016年的9.9%)，但仍低于2014年的17.7%。/pp　　癌症治疗方面，从2010 -2017年，排名前12位的公司在肿瘤领域的后期收入预测比例，从2010年的18%上升到2017年的37%。/pp　　除高投入和高风险，过于集中的肿瘤布局亦是药企要面对的挑战之一。/pp　　“这意味着国内水平提高，但在药物机理上，尤其是肿瘤免疫治疗，国内的企业在同一水平上过于重复和集中，我们不希望拥挤在同一个跑道上，希望有更多企业能够走到国际前沿，做一些竞争性研究。”沈竞康认为，FDA批准的新药给出很好的示范作用，“如治疗甲状腺药物获批，已经多年没有过了，市场有很宽泛的需求。”/pp　　但药物上市并非意味着解决了问题。/pp　　由于基础研究滞后和突破减少，多年前药企争相布局的慢病、常见病如糖尿病、心血管及呼吸道等新药的“爆款”药物减少。在糖尿病和心脏病等依赖传统产品的公司会遇到比较大的麻烦，患者挑选余地越大，议价空间也越大，同时也可能触发巨头间的大型并购。/pp　　拿到中国市场入场券的跨国药企，还面临着如何进医院、进医保，如何打通渠道、抢占市场等。/pp　　以2017年第二季度中国医院药品市场数据为例，IMS统计总销售额为1872亿人民币，同比增长4.3%。跨国企业2017年第二季度销售额增长9.4%，与上年同期持平，而国内企业本季度增长2.7%，较上年同期下降明显。根据企业季度销售额排名，辉瑞、扬子江和阿斯利康为三甲。从治疗领域看，抗肿瘤药、免疫调节剂、呼吸系统药物持续增长。/pp　　医院仍然是药企最重要的渠道，中国药学会与麦肯锡发布的《中国医院药品报告：深度洞察》显示，2010至2012年间上市的24个创新药物，在2013至2016年间增速达27%，但在中国医院渠道获取市场份额对创新药而言有一定难度，从第1年到第5年，24种创新药物中，只有3种的份额提升超过于2%。/pp　　Evaluate Pharma在《2018 Preview》给出了2018年可能上市的10大新药。包括诺和诺德的糖尿病新药Semaglutide，Gilead治疗艾滋病的Bictegravir和FTC/TAF组合疗法，高效选择性口服抑制剂Epacadostat，艾伯维的抗体药物Rova-T，强生的apalutamide，Celgene的治疗多发性硬化症的全新口服药物ozanimod，以及罕见病领域Shire公司的lanadelumab，该药物已经获得了FDA和EMA颁发的孤儿药资格和突破性疗法认定，最后一个是GW公司的Epidiolex，用于治疗两种罕见和难治性的儿童期发作的癫痫。/p/p/p

澳门药物及健康应用研究所分子药理学实验室日前在澳门科技大学挂牌。研究所所长林伟基表示，实验室会以医学界公认治疗难度甚高、人类头号杀手肺癌为试点，进行从传统中药中筛选抗肿瘤药物研究工作。　　新启用的分子药理学实验室将应用药理学、分子生物学、生物化学等多种手段，立足于传统中医学基础，为治疗癌症建立系统、科学的现代生物学筛选及评价平台，从传统中药中筛选有效抑制肿瘤细胞扩散的新药物。　　科大校长许敖敖表示，实验室的成立为中医药的高层次科学研究提供技术平台，为中药研究走向国际市场注入动力，希望实验室不辱使命，发展成中药药理学研究与应用、人才培养与学术交流基地，推动澳门中医药科学研究的发展。　　据林伟基介绍，临床实践表明，中医药强调固本培元，比起副作用强的西药细胞毒性疗法，以及或会影响其他组织器官的外科切除手术，中药在医疗上更能达到减少痛楚、造福人类的效果。　　他透露，这个实验室已获澳门特区科技发展基金300万澳门元资助。

背景介绍近期，阿斯利康公司药物研发部门的Eleonora等人对抗肿瘤药AZD4635的合成工艺进行了优化，通过引入连续流氧化以及在线气液分离和在线监控技术，完成了该原料药的合成。连续流技术的引入，将工艺从传统的5步反应缩短为3步，总收率提高了4个百分点。其中亮点多多，请随小编一起了解一下他们的研究细节吧！现有的工艺合成AZD4635需要5步反应，虽然实现了6.5kgAPI的合成，但是该工艺步骤繁琐，且需要使用Pd、Ir等贵金属催化剂。图1. 3步合成新工艺与现有5步合成工艺对比新工艺只需三步即可得到最终产物。且使用价廉物美的氧气作为氧化剂，大大节省了原材料成本。氧气是一类十分清洁的氧化剂，廉价易得，且反应不产生副产物。然而，氧气也是一类助燃剂，在间歇釜条件下，极易因为静电或者局部过温，发生燃烧甚至爆炸等事故。所以化工行业有“宁做十个还原，不做一个氧化”的说法。连续流技术的应用，可以通过技术手段及时消除静电并精确控制温度，从而极大降低反应失控风险。具体研究内容一、反应条件初步探索作者先使用间歇釜对反应的溶剂、催化剂和碱等条件进行了探索。最终DMSO被选作溶剂，Cu(OAc)2被选作催化剂，进行后续研究。表1. 釜式反应条件测试实验二、连续流装置搭建连续流工艺流程图如下图所示，原料（化合物3）溶解在DMSO中，加入5 mol%Cu(OAc)2作催化剂，以3ml/min的流速泵入连续流反应器（长度90mm，内径9.5ml，持液体积3ml）。反应物氧气通过质量流量计后，以约20ml/min的流速进入反应器，在120℃左右的温度下反应，物料经背压阀（压力设定35bar）流出后，经过Zaiput分离器完成气液分离，液体物料流过原位红外流通池后，进入收集罐。表2. 连续流工艺条件优化作者在反应出口设置了Zaiput分离器，将未反应的氧气与原料进行在线分离，并以1L/min的流速的氮气对剩余氧气进行稀释（使尾气中氧气的含量在2%以下），确保尾气的安全。【编者】Zaiput分离器，主要原理为两相不互溶的流体在多孔分离膜的表面张力差不同。本实验中氧气和反应后有机混合溶液形成两相不相容的混合流体，通过Zaiput将氧气分离出来。这样可以减少由于流通池中的氧气气泡而产生的背景噪声，提高在线原位红外测试结果的稳定性和准确性。康宁在大中华区独家代理的MIT 孵化的Zaiput连续分离器，不仅用于气液相的分离，在液液相连续分离中也有着广泛的应用。与康宁微通道反应器相配套，Zaiput分离器产品覆盖实验室小试到千吨级工业化生产。感兴趣的朋友，可拨打下方400电话，联系我们。红外光谱图中，化合物3和4分别在1689cm-1和1675 cm-1，1693 cm-1有不同的吸收峰，所以反应过程中可以用原位红外光谱（Mettle-Toledo React IR 15）进行在线分析，对反应过程进行在线监控。三、连续流工艺优化在连续流装置上，作者对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了快速优化，并通过红外和HPLC等对反应过程进行检测。最后选择20倍体积的DMSO作溶剂， Cu(OAc)2用量5mol%，原料流速3ml/min，氧气流速20ml/min（约3当量），在120℃条件下，连续反应，表观停留时间约52s，获得了85%分离收率。作者用70g化合物3为原料，连续运行约7小时，未发生任何固体堵塞。所收集的反应混合液加入等体积的水析出固体，浆液过滤后干燥后获得黄色固体化合物4（分离收率85%）。化合物4经过缩合反应后，获得原料药AZD4635.研究结果通过使用连续流反应器进行连续氧化，缩短了AZD4635的合成路线，总收率提高4个百分点；使用连续流反应器对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了优化，最终获得了最优的反应条件；三步反应全连续，在线分离和检测，极大地提高了过程效率；连续氧化反应工艺以70g化合物3为原料，连续反应7小时，未发生堵塞，并最终以85%的分离收率获得目标化合物4；解决了传统间歇釜工艺的安全性问题，工艺简单、原子经济性好，绿色环保。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1048−1053编者语该工艺是典型的气液非均相反应，这一类反应在微通道反应器上，尤其是康宁微通道反应器上，具有很高的可行性。由于康宁反应器可以实现从实验室到生产的无缝放大，可以快速实现该类工艺的规模化生产。康宁在氧气氧化反应中，已经有积累了10多年的工业化经验。如果您有空气氧化、氧气氧化或其他氧化反应，欢迎和康宁团队进行交流。康宁代理的Zaiput连续分离器和NMR在线检测设备，可以帮助您实现多步连续反应的全连续。

天然产物一直是药物研发的重要资源。据领域权威期刊Journal of Natural Products 报道，1981至2019年，近50%上市药物的分子结构或核心药效结构来源于天然产物。其中，全新碳骨架天然产物的发现往往是创新药物研发的第一步。中国科学院兰州化学物理研究所中科院西北特色植物资源化学重点实验室杨军丽研究员团队，利用现代分离技术、结构鉴定技术和药物筛选技术，从藏族习用药材甘松（Nardostachys jatamansi）中分离鉴定了1个具有全新碳骨架的17个碳的螺[2.4]-3/5/7三环的类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物Narjatamolide（图1），通过X-射线单晶衍射和ECD实验确证其绝对构型为1R,4S,5R,6S,7R,16S。这是首次从甘松中分离鉴定了含有α-亚甲基-γ-内酯基的倍半萜结构，该片段被认为是抗肿瘤活性基团。Narjatamolide可抑制肝癌细胞株BEL-7402、HepG2和Huh-7以及宫颈癌细胞株HeLa的增殖（IC50 = 5.67 ± 1.43, 21.84 ± 1.62, 25.5 ± 3.14, 15.46 ± 0.69 μM）。进一步研究发现该化合物可将BEL-7402细胞周期阻滞在G2/M期（J. Org. Chem. 2021, 86, 11006）。近期，该化合物被天然产物化学领域顶级学术期刊《Natural Product Report》（Nat. Prod. Rep. 2021, 38, 1715）评选为热点化合物。图1 甘松中发现的新骨架化合物Narjatamolide上述研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、甘肃省杰出青年基金、中科院西部之光交叉团队项目、兰州化物所“一三五”重点培育项目和兰州化物所青年科技工作者协同创新联盟合作基金的支持。

最近，阿斯利康在抗肿瘤领域可谓动作频繁。今年八月，阿斯利康与日本生物制药公司Sosei集团达成独家授权，获得了开发、生产及商业化腺苷A2A受体拮抗剂HTL-1071及潜在额外A2A受体阻断剂的全球独家权利；与美国的Peregrine Pharmaceuticals公司签订了一项关于PD-L1药物联合疗法的合作协议。而早在今年四月，阿斯利康还就血液肿瘤药物MEDI4736与塞尔基因达成战略合作。近日，阿斯利康投入1150万英镑（1770万美元）构建生物信息学系统，助力肿瘤市场。这些资金将用于公司同曼彻斯特大学（The University of Manchester）的五年合作计划，阿斯利康希望通过五年时间建立生物信息学系统，实现肿瘤患者个体化用药。个体化用药对阿斯利康今后的发展十分重要。在去年被辉瑞“求婚”时，阿斯利康认为自己的抗癌药物生产线将生产出重磅药物。根据销售情况预测，未来几年所面临的挑战将有所改观。生物信息学仅仅是阿斯利康应对这些挑战的方法之一。按照合作计划，阿斯利康将获得一个汇集各类数据，给出病人个体治疗方案的系统。阿斯利康认为该系统将帮助公司更深入地分析临床数据。执行副总裁Mene Pangalos 在声明中表示：“这是一次振奋人心的合作，因为我们最终会从临床数据中获得重要的数据，并将其汇总成表格，供医务工作者实时查询，此外还会与肿瘤药物信息进行比对。我们将相应调整临床治疗方案，为医务人员提供更为准确、个体化、快速的治疗信息。”阿斯利康计划通过此次合作建立安全有效，包含生物标志物、药物体内分布数据的生物信息系统，利用这些数据绘制图表，帮助医务人员制定治疗方案。阿斯利康还计划培训药物代谢动力学及药效学模型设计方面的研究人员。曼切斯特肿瘤研究中心肿瘤生物标志物研究部门正在协助实施这些计划，Christie NHS信托基金也参与其中，因此阿斯利康可对整个系统进行实时检测。

双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engager，BiTE）是一种能够同时结合肿瘤相关抗原（tumor associate antigen， TAA）和 CD3 复合物的抗体类抗肿瘤药物。传统的技术是通过靶向TAA 来实现肿瘤内T细胞上CD3信号通路的再激活，从而达到杀伤肿瘤细胞的效果【1-3】。自上世纪90年代起，针对双特异性抗体疗法的设计和改进已经有了近30年的研究。然而，目前为止只有安进公司（Amgen）的Blinatumomab (针对CD19 的 BiTE) 被FDA 批准用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL)【4,5】。以细胞因子风暴（cytokine storm）为主的副作用限制了其他针对实体瘤的BiTE所进行的临床测试。仅在2021年，安进公司就暂停了4种 BiTE的一期临床试验, 所涉及的抗原包括FLT3, BCMA, CD33和EGFRVIII。除了严重的副作用之外，半衰期短，TAA特异性低以及抑制性肿瘤微环境都是限制BiTE在体内发挥抗肿瘤效应的重要因素。因此，提升双特异性抗体的有效性并降低其副作用能够极大的促进该疗法在临床的广泛应用。图1 正在以单药形式进行临床测试的双特异性抗体2021年11月1日，美国德克萨斯大学西南医学中心傅阳心团队在Nature Biomedical Engineering杂志上发表了题为Rejuvenation of tumour-specific T cells through bispecific antibodies targeting PD-L1 on dendritic cells的文章。该研究构建了靶向免疫检验点PD-L1 和CD3ε的双特异性抗体 （PD-L1xCD3）。在多种小鼠肿瘤模型上，PD-L1xCD3比传统的TAA靶向性双特异性抗体（ErbxCD3）展现出了更强的抗肿瘤效果。利用多种条件性敲除小鼠表明，PD-L1xCD3在体内主要结合树突状细胞（dendritic cells， DCs）表达的PD-L1而并非肿瘤细胞或巨噬细胞表达的PD-L1，进而重新激活了肿瘤内部的抗原特异性CD8 T 细胞免疫反应来达到治疗肿瘤的效果。进一步的机制研究表明，PD-L1xCD3与DC上PD-L1的结合，促进了共刺激分子B7和CD28之间的相互作用，从而避免T细胞发生激活诱导的细胞死亡（activation-induced cell death），进而实现肿瘤内T 细胞长效激活的效果。研究团队首先在体外验证了制备的PD-L1xCD3能够同时结合PD-L1和CD3ε，并能够以PD-L1依赖的方式刺激T细胞活化并分泌IFNγ，杀伤肿瘤细胞。体内实验进一步表明PD-L1xCD3能够在MC38模型上产生良好的抗肿瘤效果并优于anti-PD-L1和anti-CD3的联合治疗，从而表明PD-L1xCD3具有其独特的作用机制。通过细胞过继转移和删除实验表明，PD-L1xCD3能够诱导抗原特异性CD8 T细胞反应并产生免疫记忆，而这一现象依赖于肿瘤内预存的CD8 T 细胞。为了研究PD-L1xCD3是否比传统的TAAxCD3具有更强的抗肿瘤效果，作者们制备了靶向TAA的ErbxCD3双特异性抗体，并通过体外实验证明其具有与PDL1xCD3相似的亲和力，激活T细胞能力和肿瘤细胞杀伤能力。然而体内实验却表明，在相同剂量下PD-L1xCD3比ErbxCD3展现出了更强的抗肿瘤效果，并且这一现象在TC1，B16F10，TuBo等多种模型上均得到了验证，提示靶向免疫检验点PD-L1的双特异性抗体比靶向TAA具有更好的激活T细胞能力。为了进一步探究产生这种区别的本质原因，作者们首先通过在不同的细胞上敲除了PD-L1来探寻哪种细胞表达的PD-L1对于PD-L1xCD3在体内的抗肿瘤效果是必须的。出乎意料的是，尽管肿瘤细胞本身是最主要的PD-L1阳性的细胞，但敲除肿瘤细胞上的PD-L1并没有影响PD-L1xCD3的治疗效果。与之相反，敲除宿主细胞上的PD-L1却彻底废除了PD-L1xCD3的治疗效果。通过条件性PD-L1敲除小鼠实验表明，树突状细胞而并非巨噬细胞表达的PD-L1起到了至关重要的作用。作者进一步利用Batf3敲除小鼠确认树突状细胞亚群（cDC1）对于PD-L1xCD3的治疗效果是不可或缺的。前期研究表明，anti-PD-(L)1 治疗能够通过增强B7-1(CD80) 与CD28的相互作用来达到激活T 细胞的效果6, 7。由此，研究人员提出了PD-L1xCD3治疗是通过增强共刺激信号来发挥作用的假设。结果也表明，用抗体阻断CD80/86后，PD-L1xCD3的治疗效果消失同时抗原特异性T细胞反应也大大减弱。通过体外共培养实验证明，PD-L1xCD3能够通过增强共刺激信号的方式促进IL-2的分泌，避免T细胞因过度激活导致的凋亡，从而实现肿瘤内T细胞的长效激活。传统BiTE的设计理念是通过单链抗体（ScFv）衔接T细胞与肿瘤细胞，促使T细胞活化并直接进行肿瘤细胞杀伤。然而，在肿瘤微环境里T细胞的数量和质量都非常有限。而肿瘤细胞不仅数量“占优”并且能够通过激活抑制性信号通路（如PD-L1/PD-1）来逃逸杀伤。与此同时，由于肿瘤细胞本身并不表达共刺激分子，其激活T细胞的效果非常有限。面对数倍于己的“敌军”，T细胞在反复杀伤的过程中很容易产生耗竭而败下阵来。与之相反，作为新型双特异性抗体，PD-L1xCD3能够将T细胞与树突状细胞衔接在一起，从而为其激活提供充足的条件（共刺激分子）。通过与树突状细胞的相互作用，T细胞不仅得到了有效的激活并且能够通过IL-2实现自我扩增。最终实现T细胞的持续性激活并获得持久的抗肿瘤免疫反应。图二：PD-L1xCD3的作用机理综上所述，该研究为新一代双特异性抗体设计提供了思路。证明了PD-L1xCD3 具有优于传统BiTE的如下特点：1）靶向肿瘤组织降低毒性；2）阻断PD-L1/PD-1相互作用，解除T细胞抑制；3）靶向DC细胞为T细胞激活提供共刺激信号，从而促进IL-2介导的T细胞存活。据悉，该论文已被选为Nature Biomedical Engineering 杂志11月份的封面故事。该研究的通讯作者是美国德克萨斯大学西南医学中心的乔健博士和傅阳心教授。刘龙超博士为论文的第一作者。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-021-00800-2

美国研究人员在某些类型的乳腺癌中发现了一种关键分子，可以防止免疫细胞进入肿瘤杀死内部的癌细胞。3日发表在英国《自然》杂志上的该项研究结果或为找到某些侵袭性乳腺癌的新疗法铺平道路。　　论文的主要作者、美国乔治华盛顿大学基础科学研究教授李荣博士说，在癌症进展过程中，这种被称为DDR1的分子组织了一种高阶细胞外基质，就像围绕肿瘤边界的带刺铁丝网，可以防止免疫细胞进入肿瘤。了解到DDR1分子在肿瘤周围形成保护边界，使研究人员能够使用临床前模型来证明，当停用DDR1时，免疫细胞就可渗入肿瘤并杀死内部的肿瘤细胞。　　李荣团队研究了三阴性乳腺癌，这是一种侵袭性癌症，约占所有乳腺癌病例的15%。根据美国疾病控制和预防中心的说法，这种类型的癌症缺乏靶向癌症治疗中常用的受体，因此难以靶向肿瘤细胞。免疫疗法的目标是在免疫细胞到达肿瘤中心时激活它们，但DDR1分子为抗肿瘤免疫细胞设置了物理屏障。李荣说，确定这种潜在机制提供了一种新方法，帮助人们为这种难以治疗的癌症寻找新型药物。　　研究人员评估了在多个临床前模型中去除DDR1的影响。他们确定，去除DDR1不仅可阻止肿瘤生长，还可以保护身体免受未来肿瘤的侵害。　　结合这些新发现，研究人员开发了一种治疗性的DDR1靶向抗体，可打破那道防线，帮助免疫细胞穿越屏障杀死肿瘤。　　研究人员称，发现DDR1在抗癌中的重要作用是一项重大进展，可能会改变治疗途径。有了对DDR1的更全面了解，研究人员还希望识别类似于DDR1的其他分子，并使用相同的方法来对抗其他癌症。

p　　肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。/pp　　国外肿瘤免疫治疗产业以免疫治疗药物为主，而我国肿瘤免疫治疗产业主要包括三个部分，免疫细胞存储、肿瘤免疫治疗药物、细胞免疫疗法，其中以细胞免疫疗法为主。/pp　　免疫系统是人体自身的医生，而肿瘤免疫治疗被认为是唯一有可能彻底治愈癌症的方法，目前肿瘤免疫治疗多数被用于晚期肿瘤患者，但将来可能会像化疗一样，成为癌症治疗的一线方法。预计到2025年有100-150亿美元的市场只是个开始，未来10年60%的癌症病人将采用免疫治疗，在美国达350亿美元。就国内而言，专家估计三年内将达到几百亿的市场规模。/pp　　国内能够开展肿瘤免疫治疗的医疗机构及潜在对象包括：/pp　　1)已经开展业务的500多家三甲医院，现有技术和管理不成熟，新技术替代可能性较大；/pp　　2)尚未开展细胞治疗的500多家三甲医院，其中大部分可以推广；/pp　　3)有条件的三乙、二甲等医疗机构 4)体检中心及高端会所，不属于医疗行为的亚健康人群保健，利润空间更大。/pp　　如按三甲医院，一家医院每月收30个病人、每个病人治疗3个疗程、3万/疗程计算(目前市场的平均情况和常规收费)，单三甲医院近几年保守估计就能达到300多亿的市场规模。如按肿瘤病人，每年新发病例312万、未来10年60%的患者接受治疗(现状是经济实力较好的一半都会选择做，一般肿瘤病人大部分会愿意尝试)、3个疗程、3万/疗程，未来10年的市场空间将达到1600多亿。如按药品，可以类比抗肿瘤药的规模，约1000多亿，抗肿瘤费用目前已占到我国医疗消费的20%左右。/p

近日，国家纳米科学中心聂广军研究员与赵潇研究员在口服肿瘤疫苗方面取得重要进展。相关研究成果以Antigen-bearing outer membrane vesicles as tumour vaccines produced in situ by ingested genetically engineered bacteria为题发表在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志上。作为体内最大的免疫器官，肠道内分布着机体70%-80%的免疫细胞，因此相比于常规的注射类疫苗，口服疫苗有望通过刺激肠道内丰富的免疫细胞，从而激活强大的免疫反应来预防和治疗疾病。此外，口服疫苗具有更好的患者依从性和更低的应用成本。然而，严苛的消化道环境和复杂的肠道上皮屏障是口服疫苗面临的主要挑战；尽管有如脊髓灰质炎等基于减毒活疫苗技术的口服疫苗成功用于传染病防治，但通用的可设计抗原的口服疫苗体系仍十分有限。聂广军和赵潇研究团队长期致力于疫苗体系的开发，特别是基于细菌外膜囊泡（outer membrane vesicles，OMVs）的疫苗体系研究。在前期研究中，利用基因工程技术、多肽分子胶水技术以及RNA结合蛋白技术，分别构建了可快速展示多肽抗原或mRNA抗原的“即插即用”式OMV肿瘤疫苗载体（Nat. Commun. 2021；Adv. Mater. 2022）；通过基因工程技术和载体表面工程改造，构建了DC细胞摄取增强型OMV疫苗载体以及携带PD1免疫检查点抑制剂的OMV疫苗载体（Fund. Res. 2022；ACS Nano 2020）；借助点击化学原理，设计了可主动捕获肿瘤抗原的原位OMV肿瘤疫苗（Small 2022）。在前期工作基础上，研究团队设计了一种基于在体工作细菌机器人的口服疫苗体系，并负载了肿瘤特异性抗原用于肿瘤的预防和治疗。该口服疫苗体系通过控制基因工程细菌在肠道内原位生产携带抗原的细菌外膜囊泡来实现免疫刺激。首先通过基因工程将肿瘤抗原融合表达在OMVs的表面，使这种基因工程改造的细菌机器人能够在阿拉伯糖的诱导下分泌带有肿瘤抗原的OMVs。该细菌机器人在口服后能够克服严苛的消化道环境抵达肠道，此时通过口服阿拉伯糖能够诱导细菌机器人在肠道内原位生产携带有肿瘤抗原的OMVs。作为肠道菌群与机体免疫系统相互作用的天然媒介，OMVs可以有效地穿透肠道黏液层和肠上皮屏障并被固有层中的抗原递呈细胞摄取，最终在多种临床前肿瘤模型中激活强烈的抗肿瘤免疫反应和免疫记忆效应。总之，该团队建立了一种基于在体工作细菌机器人的口服疫苗体系，通过负载肿瘤抗原能够高效激活适应性抗肿瘤免疫应答；该体系将极大推进口服疫苗的开发，提高疫苗依从性并降低成本，在未来研究中根据需要也可用于传染病防治。基于在体工作细菌机器人的口服疫苗体系的工作原理及其抗肿瘤免疫效果评估

肿瘤异质性对癌症预后和治疗反应有显著影响。传统的基因组和转录组分析被广泛用于研究不同的癌症类型，在预测预后和对不同治疗的反应以及为癌症治疗提供靶点方面具有潜在作用。不同癌症类型的单细胞分析表明，肿瘤免疫微环境的详细信息在多种癌症类型之间共享。目前，自从发现检查点抑制剂以来，免疫治疗彻底改变了癌症治疗并引起了越来越多的关注。肿瘤免疫微环境由非细胞成分(血管、细胞外基质、信号分子等)和细胞成分(T细胞、髓细胞、成纤维细胞等)组成。尽管传统的基因组和转录组学分析，也强调免疫相关途径和计算方法，并已应用于预测免疫细胞成分，但技术限制阻碍了时间的精确表征。传统的批量基因组和转录组分析获得的信号均来自不同细胞，掩盖了特定细胞类型和状态的识别。原位杂交和免疫组织化学已被用于探索单个细胞的基因组、转录组和蛋白质组学特征，但其产量相对较低。流式细胞术能够分析数千或数百万个单细胞蛋白质组学图谱；然而，这些方法需要事先选择感兴趣的抗体。随着细胞分离和测序技术的突破，单细胞转录组测序已经能够在单次运行中在单细胞水平上对许多细胞进行无偏好的全基因组分析。单细胞转录组测序已被用于分析单个细胞的转录组学，用于解析细胞间的异质性。肿瘤免疫微环境在诊断、治疗和预测不同类型癌症的预后方面显示出了潜力。与传统方法相比，scRNA-seq可用于识别新的细胞类型和相应的细胞状态，加深了我们对肿瘤免疫微环境的理解。1.介绍了scRNA-seq的原理，并比较了不同的测序方法。2.根据肿瘤免疫微环境中新的细胞类型、持续的过渡状态以及肿瘤免疫微环境成分之间的相互通讯网络找到了癌症的预后预测和治疗的潜在靶点。3.总结出在肿瘤免疫微环境中应用scRNA-seq后发现的由癌症相关成纤维细胞、T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞组成的新型细胞簇。4.提出了肿瘤相关巨噬细胞和耗尽的T细胞的发生机制，以及中断这一过程的可能靶点。5.对肿瘤免疫微环境中细胞相互作用的干预治疗进行了总结。几十年来，肿瘤免疫微环境中的细胞成分定量分析已被应用于临床实践，预测患者生存率和治疗反应，并有望在癌症的精确治疗中发挥重要作用。总结目前的研究结果，我们认为单细胞技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以导致发现癌症治疗的新观点，并应用于临床。最后，作者提出了肿瘤免疫微环境研究领域的一些未来方向，并认为通过scRNA-seq对这些方向进行辅助。相关会议预告：8.30召开，点击报名scRNA-seq在刻画肿瘤免疫微环境中的应用scRNA-seq技术进展scRNA-seq程序主要包括单细胞的分离和提取、cDNA合成、核酸扩增、测序和数据分析。与传统的批量测序相比，scRNA-seq单个细胞中的RNA量相对较少。因此，需要更有效的扩增方法。研究人员已经成功建立了稳定的单细胞文库构建过程，以产生足够的cDNA用于测序。单细胞分离和捕获是scRNA-seq在不同方法中的基本程序。目前单细胞分离和捕获的常用方法。这些程序分为四大类：激光捕获微切割、油滴包裹技术、流式细胞荧光分选技术和微流控微孔技术。scRNA-seq技术的未来发展可能会降低成本并增加细胞产量，使scRNA-seq成为研究单个细胞转录组的标准工具。肿瘤免疫微环境的细胞成分肿瘤免疫微环境的细胞成分包括淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)、成纤维细胞和其他免疫细胞。成纤维细胞传统上被归类为基质细胞，因为它们在构建细胞外基质中发挥着重要作用。在这里，作者将肿瘤免疫微环境的癌相关成纤维细胞包括在内，因为它们分泌丰富的促炎和抗炎因子来重塑免疫微环境。细胞毒性CD8+T细胞识别肿瘤细胞上的特异性抗原并随后消除它们，是免疫微环境最常见和最有效的免疫细胞。CD8+T细胞的细胞毒性功能依赖于CD4+T Th1细胞。其他CD4+T细胞，包括Th2细胞和Th17细胞，也促进肿瘤微环境中的免疫反应。调节性T细胞抑制肿瘤免疫微环境并加剧肿瘤进展。自然杀伤T细胞和自然杀伤细胞也参与其中。它们的受体识别肿瘤细胞，从而激活其他免疫细胞。作为先天免疫的重要组成部分，骨髓细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞，在肿瘤免疫微环境中发挥着重要作用。巨噬细胞通常分为促炎M1和抗炎M2表型。肿瘤相关巨噬细胞主要由M2巨噬细胞组成，通过产生生长因子和细胞因子促进肿瘤生长、肿瘤存活和血管生成。DC对于T细胞的抗原呈递至关重要，连接先天免疫和适应性免疫。癌症相关成纤维细胞在肿瘤免疫微环境中维持增殖和分泌调节因子，可分为炎症性CAF和肌纤维母细胞CAF。炎症性CAF具有较高的细胞因子和趋化因子分泌，而肌纤维母细胞CAF高度表达收缩蛋白，成纤维细胞对免疫微环境起相互抑制作用。研究表明，成纤维细胞募集M2巨噬细胞和调节性T细胞，抑制肿瘤微环境中的免疫反应。肿瘤相关成纤维细胞也被发现在某些情况下会支持抗肿瘤免疫。除了分泌抗体，B细胞还通过产生与T细胞相互作用的细胞因子参与细胞免疫。研究表明，B细胞抑制细胞毒性T细胞并诱导CD4+T细胞分化为调节性T细胞。B细胞也是最近引入的三级淋巴结构的重要组成部分，富含B细胞的三级淋巴结构与各种肿瘤的生存和免疫治疗反应有关。先前的研究强调了细胞成分在时间中的重要作用。然而，免疫细胞的鉴定常基于有限的细胞标记，并借助免疫组织化学。个体免疫细胞的转录组图谱是探索不同免疫细胞及其相应功能所必需的。为了理解细胞进化过程及其决定因素，有必要应用scRNA-seq观察每个细胞的转录动态。利用scRNA-seq探索免疫微环境的新发现聚类和注释对于解释scRNA-seq数据探索至关重要。根据细胞相似性对数据进行划分，挑战在于在不提供先验知识的情况下估计固有的簇数或密度。可能的解决方案是采用分层聚类方法来揭示细胞的分层结构，这也与细胞本体相一致。给定聚类方法产生的数据划分结果，需要细胞类型注释来提供生物学意义。注释的主要挑战是确定每个聚类中存在多少细胞类型，以及是否存在当前未发现的细胞类型。在实践中，研究人员通常首先识别每个聚类的标记基因，然后根据专业知识和文献对其进行注释。scRNA-seq使研究人员能够以更高的分辨率将免疫细胞分类为具有不同功能的亚群，描述了免疫细胞的常规亚型。利用scRNA-seq发现的淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)和成纤维细胞的组成(图2)。人和小鼠样本的scRNA-seq表明，成纤维细胞可分为抗原呈递CAFs、癌症相关成纤维细胞或肌成纤维细胞。抗原提呈CAFs独特地表达主要组织相容性复合体(MHC)II类基因，包括激活CD4+T细胞的CD74。在结直肠癌中也观察到类似的抗原提呈CAFs亚群。乳腺癌症基因工程小鼠模型中成纤维细胞的scRNA-seq进一步鉴定了血管CAF、基质CAF、发育CAF和循环CAF。血管CAF、基质CAF和发育CAF似乎起源于固有成纤维细胞和恶性细胞发生上皮-间充质转化时的血管周围位置。循环CAF是血管CAF群体中增殖的部分。在其他小鼠模型中也发现了血管CAF和基质CAF，它们在患者乳腺肿瘤样本中是保守的，并且发现它们会增加乳腺癌症细胞的转移。提高CAF的分辨率为开发精确靶向CAF的药物提供了生物标志物。另一项关于乳腺癌症的scRNA-seq研究将调节性T细胞分为五类：共表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4的调节性T细胞、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，以及相互或仅表达相同基因的GITR和其他调节性T细胞，它们具有不同的功能。不同预后的患者具有不同比例的调节性T细胞簇，为个性化治疗提供了靶点。免疫微环境对T细胞和髓细胞进行了更详细的泛癌研究，发现存在颗粒酶K+T细胞、干扰素刺激基因+T细胞、杀伤细胞免疫球蛋白样受体在记忆性T细胞和NK细胞上表达、转录因子7+CD8+T细胞，ficolin 1+常规DC2、分泌性磷酸蛋白1+TAM，以及肿瘤微环境中的叶酸受体β+TAMs。基于scRNA-seq数据，免疫微环境还发现了新的免疫细胞亚群。葡萄膜黑色素瘤的scRNA-seq鉴定了以前未识别的细胞类型，包括主要表达检查点标记LAG3而不是程序性死亡-1或CTLA-4的CD8+T细胞。同时，在肝细胞癌中发现浸润耗尽的CD8+T细胞和具有高表达layilin的记忆T细胞的克隆富集，这些研究为癌症免疫治疗提供了新的靶点。因为CD8+T细胞是参与消除恶性细胞的主要成分。大肠癌CXC基序趋化因子的scRNA-seq鉴定配体BHLHE40+Th1样细胞与干扰素-γ调节转录因子BHLHE40。在不稳定肿瘤中，这些细胞对免疫检查点阻断有良好的反应，可能会提高免疫疗法的疗效。树突状细胞对于呈递抗原以激活肿瘤免疫微环境中的T细胞是必不可少的。胃癌的scRNA-seq揭示了一个新的树突状细胞簇，表达吲哚胺2,3-双加氧酶1和趋化因子C–C基序趋化因子配体(CCL)22、CCL17、CCL19和白细胞介素-32，它们参与T细胞的募集。胰腺导管腺癌的scRNA-seq还鉴定了除了常规细胞标记物之外还高表达吲哚胺2,3-双加氧酶1的树突状细胞簇。吲哚胺2,3-双加氧酶1对于催化色氨酸消耗和犬尿氨酸产生、抑制T细胞增殖和细胞毒性至关重要，这揭示了树突状细胞和T细胞之间的密切相互作用。此外，通过scRNA-seq鉴定了溶酶体相关膜蛋白3+树突状细胞，并且似乎是经典树突状细胞族的成熟形式。溶酶体相关膜蛋白3+DC可以迁移到淋巴结，并高度表达与T细胞相互作用的配体。这些表达特异性标记物的新型树突状细胞簇的发现为癌症免疫治疗提供了一个新的视角。使用scRNA-seq在肺腺癌中发现了肿瘤相关巨噬细胞的新特征基因，包括髓系细胞触发受体2、CD81、具有胶原结构的巨噬细胞受体和载脂蛋白E。此外，乳腺癌症的scRNA-seq表明，除了M2型基因如CD163、跨膜4域A6A和转化生长因子β1外，血管生成因子纤溶酶原激活剂、尿激酶受体和IL-8也在肿瘤相关巨噬细胞中表达。肿瘤相关巨噬细胞中这些新的基因特征图谱与患者生存相关，并为癌症治疗提供了新的潜在靶点。肿瘤样本scRNA-seq显示，一个肿瘤相关巨噬细胞亚群呈现出SPP1、巨噬细胞清除剂受体MARCO和MHC II类基因的高表达。MARCO和SPP1是巨噬细胞激活中的抗炎和免疫抑制信号，而MHC II类基因与促炎功能有关。其他scRNA-seq研究表明，肿瘤相关巨噬细胞经常同时具有促炎和抗炎特征。这一现象表明，肿瘤微环境中的巨噬细胞活化与传统的M1/M2极化不一致。图2：利用scRNA-seq揭示免疫微环境中的新的免疫亚群单细胞数据揭示免疫细胞进化大多数免疫细胞都处于细胞发育过程中。大量的免疫细胞处于发育轨迹的瞬态状态，而不是分化良好的细胞的离散状态。借助scRNA-seq和深入分析，研究人员可以探索分化细胞的特征、特定细胞类型的转变及其可能的机制。最常用的计算方法是拟时序分析。轨迹描述了细胞的发育过程，其特征是基因表达的级联变化。分支点代表细胞分化的显著差异。各种机器学习计算方法已被用于构建轨迹，包括Monocle3、DTFLOW、DPT、SCORPIUS和TSCAN，这些方法已在单独的综述中进行了评估和比较。由于肿瘤相关巨噬细胞和T细胞代表了免疫微环境中最丰富的免疫细胞类型，这里主要关注这两种细胞类型。scRNA-seq显示，TAMs经常共表达M1基因，包括TNF-α和M2基因，如IL-10，并且肿瘤相关巨噬细胞的分化和状态与其抗肿瘤作用直接相关。拟时序轨迹分析证实，肿瘤相关巨噬细胞在M1和M2表型之间连续转换。转录因子IRF2、IRF7、IRF9、STAT2和IRF8似乎在决定TAMs分化中很重要，并可作为表观遗传学靶点诱导肿瘤相关巨噬细胞的M1极化，从而产生促炎和抗肿瘤的微环境。使用环境刺激和抗原T细胞受体(TCR)刺激测定T细胞表型。不同状态的细胞之间TCR库的重叠，即TCR共享，也可用于研究T细胞的进化。结合scRNA-seq和TCR追踪在结直肠癌中发现20个具有不同功能的T细胞亚群。在黑色素瘤肿瘤的耗竭T细胞中发现了28个基因的耗竭特征，包括TIGIT、TNFRSF9/4-1BB和CD27，并且在大多数肿瘤的高耗竭细胞中也被发现上调。另一项关于T细胞的研究进一步鉴定了CD8+T细胞中的其他耗竭标记物，如LAYN、普列可底物蛋白同源物样结构域家族A成员1和突触体相关蛋白47。拟时序轨迹分析表明，T细胞在时间上处于连续激活和终末分化(衰竭)状态(图3)。已经进行了额外的研究来研究耗尽的T细胞的进化和逆转T细胞耗尽的潜在靶点。scRNA-seq与TCR分析相结合表明，功能失调的衰竭T细胞和细胞毒性T细胞可能在时间上与发育有关。因此，研究集中在CD8+T细胞从效应细胞到衰竭T细胞的过渡过程。scRNA-seq鉴定出两个CD8+T细胞簇为非小细胞肺癌中预先耗尽的T细胞。在肺腺癌中，预先耗尽与耗尽的T细胞比率与更好的预后相关。因此，在耗尽前中断预先耗尽的T细胞可能对癌症免疫治疗至关重要。由于免疫细胞和恶性细胞之间的密切相互作用，恶性细胞的进化在免疫细胞进化中也起着至关重要的作用。拟时序轨迹分析表明，转移性肺腺癌的轨迹分支不同于向纤毛细胞和肺泡型细胞的正常分化。受恶性细胞进化的影响，正常的骨髓细胞群体被单核细胞衍生的巨噬细胞和新型树突状细胞取代。T细胞也被发现会衰竭，从而构建免疫抑制的肿瘤微环境。同样，另一项研究表明甲状腺癌症细胞来源于乳头状甲状腺癌症细胞亚簇，其中构建了不同的肿瘤免疫微环境，导致预后显著恶化。图3：肿瘤相关T细胞和巨噬细胞的进化过程免疫微环境中不同细胞间的通讯网络免疫微环境上的细胞通讯与肿瘤进展有关。配体-受体相互作用是一种重要的细胞通讯类型，对于构建免疫微环境和识别潜在的治疗靶点至关重要。scRNA-seq是在细胞基础上进行的，这使得研究未发现的细胞相互作用变得可行。已经开发了许多基于scRNA-seq数据研究配体-受体相互作用的分析工具，包括iTALK、CellTalker和CellPhoneDB。这些工具利用了已知配体-受体对相互作用的数据库。其中，CellTalker利用差异表达的基因，而CellPhoneDB包括配体和受体的亚基结构。其他工具，如NicheNet，也考虑了受体细胞下游通路的变化。在肿瘤进展过程中，恶性细胞导致免疫细胞的募集和功能障碍，从而相互影响肿瘤的发生和恶性细胞的进化，形成恶性循环(图4)。发现TAMs通过表皮生长因子受体-双调节蛋白配体受体对与恶性细胞相互作用。在基底样乳腺癌细胞系中AREG的调节导致抗炎TAMs的招募。同时，基于scRNA-seq，发现了一种EGFR相关的反馈回路可促进胰腺腺鳞癌的进展。来源于TAMs的抑瘤素M也与其在恶性细胞上的受体相互作用，以激活信号转导子和转录激活子3。研究人员通过整合素受体与胶原蛋白、纤维连接蛋白、血小板反应蛋白1配体和富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4-R-反应蛋白3的相互作用，发现CAF与胃癌细胞之间的通信，这些配体调节干细胞。此外，胰腺导管腺癌的scRNA-seq揭示了TIGIT与T细胞和NK细胞中的甲型肝炎病毒细胞受体2之间的相互作用，以及它们在恶性细胞中的相应配体PVR和LGALS9，导致免疫细胞功能障碍和胰腺癌症进展。因此，基于单细胞数据探索免疫细胞和恶性细胞之间的细胞相互作用提供了可能治疗靶点，以打破肿瘤进展的恶性循环。除了恶性细胞外，scRNA-seq和随后的分析还预测了免疫细胞之间在时间上的相互作用，这表现出相反的功能(图3)。例如，研究发现TAM降低了CXCL12-C-X-C基序趋化因子受体3和CXCL12-CXCR4的相互作用，增强了鼻咽癌细胞毒性T细胞和Tregs之间的CD86-CTLA-4相互作用，导致肿瘤免疫微环境加重癌症进展。此外，CAFs通过分泌CXCL12募集Tregs，并通过periostin与M2巨噬细胞相关。图4：免疫微环境中的细胞通讯网络基于scRNA-seq的肿瘤免疫微环境的临床应用和潜在靶点几十年来，临床实践中一直采用时间的量化来预测患者的生存率和对治疗的反应。利用免疫组化分析的免疫评分，量化肿瘤中的原位免疫细胞浸润。与传统的免疫评分相比，scRNA-seq在免疫微环境上提供了前所未有的渗透免疫细胞分辨率。已经鉴定出与预后相关的新的免疫细胞簇。例如，在早期复发的肝细胞癌中发现了一种独特的低细胞毒性先天性样CD8+T细胞表型。这些T细胞过表达KLRB1，同时下调共刺激和耗竭相关分子，包括肿瘤坏死因子受体超家族、成员9、CD28、诱导型T细胞共刺激因子、TIGIT、CTLA-4和HAVCR2。这种T细胞簇的浸润与癌症的不良预后相关。此外，基于scRNA-seq的细胞相互作用也被计算在预测模型中。基于细胞间通讯相关基因构建了机器学习模型，以预测肺腺癌的复发。将八个细胞间通讯相关基因和患者的临床信息相结合，获得了0.841的受试者-操作者特征曲线下面积。除了预后预测外，肿瘤免疫微环境中独特的细胞相互作用也与免疫疗法的反应有关。scRNA-seq分析发现，抗PD-1治疗的应答者和非应答者之间存在不同的细胞-细胞通信网络，有可能预测患者对抗PD-1疗法的反应。因此，在scRNA-seq的帮助下，可以更准确地预测患者的预后和对免疫疗法的反应。利用scRNA-seq在精准医学中具有启发性，例如帮助靶向治疗克服耐药性。例如，医生在使用替比法尼治疗的非CR肌肉浸润性膀胱癌症患者治疗前后应用患者衍生异种移植物的scRNA-seq。在治疗后的PDX中发现PD-L1的上调，并降低了免疫细胞的抗肿瘤作用。因此，选择了用PD-L1抑制剂进行额外治疗。随后，患者获得了良好的反应。此外，在单药耐药性肿瘤中，通过scRNA-seq鉴定了新的免疫亚型。用抗集落刺激因子1受体阻断TAMs不能减少胆管癌的肿瘤进展。scRNAs-eq鉴定了表达APOE的粒细胞髓系衍生抑制细胞的补偿富集，其介导T细胞抑制。TAMs和粒细胞性骨髓源性抑制细胞的双重抑制与抗CSF1R和抗淋巴细胞抗原6复合物、基因座G治疗联合增强了小鼠的免疫检查点阻断效果小鼠模型，这在临床实践中很有前景。除了治疗耐药肿瘤外，scRNA-seq在免疫微环境上的应用也突出了需要进一步研究的潜在新靶点。T细胞是免疫微环境中去除恶性细胞最重要的免疫细胞。然而，在不同的肿瘤中，耗尽的CD8+T细胞会导致不利的预后。除了众所周知的免疫抑制检查点外，scRNA-seq还鉴定了高表达内皮前体蛋白、酪氨酸酶相关蛋白1和内皮素受体B型的耗尽CD8+T细胞，这些细胞可以作为新的潜在靶点。髓细胞是免疫微环境招募免疫细胞所必需的。通过scRNA-seq鉴定TREM2/APOE/补体组分1，q亚组分阳性巨噬细胞浸润为透明细胞肾癌复发的预后生物标志物。另一项研究证实，小鼠中靶向TREM2的抗体与缺乏MRC1+和CX3CR1+巨噬细胞以及表达免疫刺激分子的髓系簇的扩增有关，这促进了T细胞反应并导致更好的预后。细胞相互作用也可以用作治疗靶点。肝内胆管癌的scRNA-seq揭示了血管CAFs与肝内胆管细胞之间的串扰。血管CAFs分泌的IL-6诱导Cajal间质细胞细胞的表观遗传学改变，从而增强恶性肿瘤。因此，IL-6信号在Cajal间质细胞的中断变得非常有趣。表1总结了scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点。表1：scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点总结scRNA-seq可以绘制全面的肿瘤免疫微环境细胞图谱，为各种肿瘤的临床应用提供了新的视角。此外，免疫微环境的细胞成分和通讯为癌症治疗提供了潜在靶点，并有助于精确医学的发展。技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以发现癌症治疗的新观点，助力临床研究。作为突破性的新技术，单细胞分析技术有望逐渐取代传统的整体样本二代测序。单细胞分析技术在临床和药物开发方面的应用前景更为广阔，可以代替或补充分子、细胞和组织病理检测的现有技术，也可以用于新兴的细胞治疗。

线粒体是细胞的能量工厂，破坏肿瘤细胞中的线粒体是抗肿瘤治疗的新策略。基于线粒体破坏的抗肿瘤治疗新策略得到越来越多的关注。而如何在肿瘤组织内高效且特异性启动线粒体的破坏是实现安全有效抗肿瘤治疗的前提。　　光激活肿瘤疗法由于具有治疗部位精确可控、毒副作用小等优点，尤其是光照条件下能够激活光致产酸分子释放氢离子，酸化胞内微环境。近日，中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室研究员马光辉、魏炜，与中国科学院大学化学科学学院教授田志远受此启发，并结合多年的抗肿瘤剂型工程的研究经验，构建出光响应型颗粒剂型，实现递送光致产酸分子，在肿瘤细胞内促使大量自由基产生和大量钙离子内流，以此造成线粒体氧化应激与钙离子过载。通过上述破坏线粒体的协同机制实现肿瘤细胞的高效杀伤，在多种小鼠模型上均显著抑制了肿瘤进展，为肿瘤的高效治疗带来了新思路。相关研究成果发表在Nature Communications上。　　研究将叶酸、上转换颗粒、光致产酸分子，通过“一锅法”负载于金属有机框架中，形成FMUP颗粒剂型。静脉注射后，FMUP借助叶酸分子选择性地靶向到肿瘤部位。在近红外光照射下，上转换颗粒发出的紫外光可酸化肿瘤胞内环境并释放二价铁离子，并通过芬顿反应产生更多的羟基自由基攻击线粒体。同时，胞内酸性环境可引起大量钙离子内流，导致线粒体钙离子过载。上述协同机制可以显著破坏肿瘤细胞内线粒体，进而高效杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤的生长。上述研究已在肝癌患者来源的异种移植瘤等模型上证明其显著疗效，但处于动物水平的临床前研究，实际临床疗效有待进一步确认。　　近年来，过程工程所发现和创制了一系列药物和疫苗递送新剂型，在动物模型上用于肿瘤、传染病、炎症性疾病的防治，部分剂型已通过医院伦理批准进入个体化临床前和临床研究。相关成果相继发表在Nature Materials、Nature Nanotechnology、Science Translational Medicine、Nature Biomedical Engineering、Science Advances、Nature Communications等上。　　研究工作得到国家自然科学基金面上项目与创新群体项目、国家重点研发计划和中科院战略性先导科技专项的支持。

手术仍然是大多数实体瘤患者的首选治疗方案。然而，包括局部根治性切除在内，很多肿瘤病人在手术治疗后会发生复发和转移，给临床治疗带来极大的挑战。肿瘤术后复发转移和机体抗肿瘤免疫状态密切相关。肿瘤疫苗是利用肿瘤抗原诱导机体自身的免疫反应对肿瘤细胞进行特异性杀伤。由于机体的免疫反应具有系统性和全身性的特点，这种疗法不仅可以对术后残留的肿瘤病灶进行特异性杀伤，也能有效作用于远端转移的细胞，相比于其他治疗方法作用范围更特异且广泛。然而，由于肿瘤抗原免疫原性较弱，如何将多样化、异质性的肿瘤抗原高效地呈递给机体免疫系统成为相关肿瘤疫苗设计的关键问题。虽然细菌来源的分子可以作为佐剂增强疫苗中抗原的免疫原性，也有不少商用佐剂是利用细菌成分激活机体固有免疫反应。然而，以脂多糖为代表的这类佐剂有可能会过度激活非特异性的免疫反应，产生细胞因子风暴等严重副作用。因此，如何在保证良好安全性的前提下，发展新型佐剂或疫苗系统实现更有效、更广谱的抗肿瘤效果，成为目前研究关键问题。　　近日，国家纳米科学中心聂广军研究员、吴雁研究员与赵宇亮院士团队合作在个性化纳米肿瘤疫苗设计方面取得重要进展。相关研究成果“Bacterial cytoplasmic membranes synergistically enhance the antitumor activity of autologous cancer vaccines”在线发表于《科学-转化医学》(Science Translational Medicine, 2021, DOI:10.1126/scitranslmed.abc2816)。　　针对临床中肿瘤术后易复发转移和相关肿瘤疫苗设计的难点，研究团队根据肿瘤细胞和细菌的细胞结构，巧妙利用纳米技术，将含有肿瘤抗原信息的肿瘤细胞膜和含有佐剂信息的细菌内膜展示于聚合物纳米颗粒表面，制备成个性化的杂合膜纳米肿瘤疫苗。这种疫苗中的细菌膜成分可以向机体免疫系统提供外源的“危险信号”，使得源于患者“自体”的肿瘤膜能够一起被认为是危险入侵者进而高效的被树突状细胞摄取，从而提高肿瘤抗原的递送和呈递效率。由于疫苗中的佐剂成分使用的是不含有细菌脂多糖的细菌内膜，不易引起细胞因子风暴等免疫治疗相关的副作用。实验结果表明，杂合膜疫苗能够激发强烈的特异性抗肿瘤免疫反应，在多种小鼠肿瘤模型中都能有效抑制肿瘤复发，延长其术后生存期。此外，该疫苗也能有效诱导记忆T细胞的产生，防止肿瘤再次侵袭。总之，该研究团队构建的个性化纳米疫苗，能够实现个性化肿瘤膜抗原的有效递送，诱导机体产生特异性免疫反应抑制肿瘤的术后复发，具备在多种实体瘤中应用的潜力，临床应用前景广阔。　　国家纳米科学中心陈龙、覃好和赵瑞芳为该文章的共同第一作者。赵瑞芳副研究员、吴雁研究员、赵宇亮院士和聂广军研究员为文章的共同通讯作者。上述工作得到了科技部国家重点研发计划项目，中科院战略性先导科技专项(B类)，国家自然科学基金重点项目和广东省重点研发计划等项目支持。　　聂广军课题组长期致力于利用纳米技术增强肿瘤免疫治疗方面的研究。通过两亲性多肽的设计，成功开发出两种免疫检查点的纳米抑制剂(Nano Lett 2018 J Am Chem Soc 2020) 利用基因工程技术，成功构建了嵌合有免疫检查点PD1抗体的天然纳米囊泡OMV-PD1(ACS Nano 2020) 通过点击化学的原理，构建了具有人工淋巴结靶向性能的肿瘤疫苗(Adv Mater 2021) 利用基因工程技术和多肽分子胶水技术，构建了个体化肿瘤疫苗平台用于肿瘤多肽抗原输送(Nat Commun, 2021)。杂合膜纳米肿瘤疫苗的制备流程和作用机制

肿瘤的发展与肿瘤微环境息息相关，肿瘤微环境高度动态且复杂，其中有许多还未发现的作用。而免疫细胞作为肿瘤微环境的关键角色，已经为肿瘤治疗带来了前所未有的突破，例如免疫检查点阻断以唤醒T细胞。然而如此之好的疗效仅有部分个体受益，其他个体仍存在治疗抵抗。在导致治疗抵抗的因素中，肿瘤微环境尤为关键，比如肿瘤微环境中的先天免疫细胞包括吞噬细胞，即单核细胞和巨噬细胞，以及树突状细胞等，在宿主防御、组织内稳态和修复中发挥重要作用。癌症治疗最令人畏惧的障碍就是克服免疫抑制性肿瘤微环境。人体肠道微生物群影响肿瘤微环境中抗肿瘤免疫及对免疫治疗的反应，最近有研究表明癌症患者微生物群对免疫检查点阻断反应存在关联【1,2】，但是分子基础不明。究其原因可能是因为前期研究的着眼点都放在了T细胞上，而对于微生物群是否调节先天免疫细胞的功能还不清楚。2021年10月7日，美国国立卫生研究院国家癌症研究所的Romina S. Goldszmid研究小组在Cell杂志上发表题为The microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment的研究论文，在这篇研究论文中，作者发现人体微生物群通过STING-type I IFN依赖机制调节肿瘤微环境的促肿瘤/抗肿瘤平衡，重编程肿瘤内单核吞噬细胞以促进抗癌免疫和免疫检查点阻断法的疗效。在这项研究中，作者在临床前淋巴瘤中进行了单细胞分析、微生物群扰动（microbiota perturbation）分析和功能细胞表征分析。作者首先发现单核吞噬细胞的可塑性很强，微生物信号将肿瘤微环境中的单核吞噬细胞重编程为免疫刺激性单核细胞和树突状细胞。单细胞RNA测序显示，微生物群的缺失以牺牲单核细胞和树突状细胞为代价，使肿瘤微环境向致瘤性巨噬细胞转移。作者接下来的机制探索表明，微生物群衍生的干扰素基因刺激因子（STING）激动剂（例如c-di-AMP）引起了单核吞噬细胞重编程，通过肿瘤内单核细胞诱导I型干扰素（IFN-I），从而调节巨噬细胞极化，以及自然杀伤（NK）细胞-树突状细胞相互作用。由此作者提出疑问，对微生物群进行饮食控制是否能成为临床上重编程肿瘤微环境的新方法？于是作者给小鼠饲喂了高纤维的饮食，发现IFN-I的产生增加了，肿瘤微环境中的单核吞噬细胞也得到了重塑，增加了树突状细胞并改善了抗肿瘤反应，同时，免疫检查点阻断的疗效也大幅提高。这项发现与最近的一些临床研究相符【3,4】。后续研究发现，富含纤维的阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）能够产生c-di-AMP并出现和高纤维饮食相同的结果。在黑色素瘤患者中，作者再次验证了前面的发现。免疫检查点阻断应答者的微生物群诱导 IFN-I产生，并重塑先天免疫肿瘤微环境；同时，通过粪便微生物群移植也可以触发IFN-I产生，并重编程肿瘤内单核吞噬细胞以促进抗癌免疫和免疫检查点阻断疗效（图2）。这些观察结果强有力地支持微生物群、IFN-I和免疫检查点阻断反应之间的因果关系。人体微生物群协调肿瘤中IFN-I和先天免疫肿瘤微环境重编程。综上所述，这项研究发现微生物群衍生的STING激动剂通过肿瘤内的单核细胞诱导IFN-I的产生，从而使肿瘤微环境更加有利于抗肿瘤；这些单核细胞调节NK细胞的募集和激活、以及随后的NK细胞-树突状细胞相互作用（图3左）；当微生物群受到破坏时，单核细胞-IFN-I-NK细胞-树突状细胞的级联反应停止，单核细胞分化为促肿瘤巨噬细胞（图3右）；通过高纤维饮食调节微生物群、或通过产c-di-AMP菌、或来自免疫检查点阻断应答者个体的微生物群移植都能够促进IFN-I途径、改善抗肿瘤反应、加强疗效。这项研究填补了微生物群如何调节肿瘤内单核吞噬细胞的空白。该研究揭示了微生物群与先天免疫细胞之间的复杂相互作用，以及微生物群形成肿瘤微环境先天免疫以调节抗肿瘤免疫的机制，为利用微生物群进行癌症治疗带来了启发。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.019

癌症免疫疗法是指通过刺激机体产生免疫反应，激活免疫细胞和因子攻击肿瘤组织和细胞的治疗方法，其中包括肿瘤疫苗疗法。肿瘤疫苗可以将肿瘤抗原呈递到免疫系统，引发抗肿瘤免疫来预防和治疗癌症。但目前肿瘤疫苗的结构设计、递送方法等方面仍未得到很好的解决，影响疫苗发挥疗效。　　近期，中国药科大学研究团队开发了一种新型肿瘤疫苗，可以有效抑制肝癌在内的多种肿瘤。该研究在《Science Advances》发表，题为：A splenic-targeted versatile antigen courier: iPSC wrapped in coalescent erythrocyte-liposome as tumor nanovaccine。　　研究人员将脾脏作为疫苗作用的靶向器官，因为脾脏不仅是重要的免疫器官，也是人体最主要的储血器官。脾脏会“拦截”并清除受损的红细胞。研究人员将受损的红细胞膜作为药物载体，通过添加特殊脂质体的方式增强其载药性能。将重组后的红细胞膜与提供肿瘤抗原的细胞进行融合，就获得了一种新型肿瘤疫苗。研究人员证明了该种疫苗兼具预防和治疗双重作用。该研究成果为开发新型肿瘤治疗性疫苗提供了新的思路。 　　论文链接：http://doi.org/10.1126/sciadv.abi6326

肿瘤免疫是利用免疫学的理论和方法研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生/发展的相互关系、机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学，与肿瘤代谢特性及微环境重建有着十分密切的关系，其对研究肿瘤的发病机制、预防、诊断和治疗具有重要意义。能量代谢是生命体最基本的特征之一，代谢的重编程与癌症、免疫、神经退行性疾病、肥胖、糖尿病等息息相关。为此，从细胞能量代谢着手，探索生命现象的奥秘，寻找重大疾病的新疗法，已成为目前的热门研究领域。一文带你解读近期2场会议报告亮点，揭密那些隐藏的小细节！ 6月15日—肿瘤免疫与代谢（点击日程即可报名参会）1.针对肿瘤和自身免疫性疾病等重大疾病，围绕树突状细胞囊泡转运相关分子和T细胞特异性抗原受体库开展系统免疫学研究2.针对肿瘤个体差异和肿瘤空间异质性的问题，发展的代谢组分子分型-代谢物异质分布空间可视化-精准粒子治疗策略，最大化的减少副作用，并达到更好的肿瘤抑制效果3.专注肿瘤免疫生物治疗以及相关代谢机制，在微小囊泡研究领域有一系列的原创性发现。4.安捷伦重磅新品在线赏，能量代谢分析技术强应用6月24日—转化医学之肿瘤免疫学（点击日程即可报名参会）1.重点介绍FOXP3+调节性T细胞功能可塑性及稳定性分子机制研究新进展，以及组织特异性Treg, 特别是自身免疫病，肥胖及衰老相关糖尿病以及肿瘤微环境中FOXP3+Treg功能与免疫疗法相关新进展2.通过研究免疫系统和肿瘤之间的相互作用，鉴定肿瘤特异的免疫细胞，尤其是识别肿瘤抗原的T细胞，以及肿瘤细胞抵抗免疫攻击的逃逸机制，从中发现新的治疗靶标，建立高效的肿瘤免疫治疗新方法3.肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法的进展与挑战4.Cytiva层析技术助力肿瘤免疫学研究 ♥更多精彩尽在网络讲堂：https://www.instrument.com.cn/webinar/

手术治疗（外科治疗）是癌症常见和有效的治疗手段之一。癌症部位的精准成像能够保障肿瘤组织的完全切除和健康组织的不必要切除，不仅是癌症临床诊断的重要手段，也是肿瘤手术治疗的“导航”。然而，如何实现肿瘤病变组织和正常组织的精准成像辨识是分析科学的难点和核心问题。双锁定近红外荧光探针在肿瘤微环境下激活示意图中国科学院兰州化学物理研究所中科院西北特色植物资源化学重点实验室药物化学成分与分析技术团队围绕抗肿瘤药物分子的定位递送与成像分析开展了系列工作。该团队设计合成了抗肿瘤药物的前药分子，利用荧光成像和质谱成像结合的多模式成像技术，实现了抗肿瘤药物分子在肿瘤部位的定位递送、释放和分布过程的精准示踪，相关成果发表在Analytical Chemistry期刊上，获中国发明专利授权1项。近日，该团队利用肿瘤缺氧和高浓度谷胱甘肽的微环境特征，采用非共价的构筑理念，创新性地设计制备了一种“双锁”近红外荧光探针CF3C4A-CySS。该CF3C4A-CySS探针仅仅在肿瘤微环境中缺氧和高浓度谷胱甘肽的共同作用下被激活，开启近红外荧光信号。研究人员在细胞和荷瘤小鼠等体内外实验中验证了“双锁”探针CF3C4A-CySS的特异性成像性能。此外，研究人员还利用质谱成像技术，在分子水平上进一步确证CF3C4A-CySS探针在肿瘤部位定位激活的特性。结果表明，设计制备的“双锁”近红外荧光探针CF3C4A-CySS能同时响应肿瘤缺氧和谷胱甘肽两种刺激，高选择性地探针肿瘤细胞和肿瘤组织，为精准的肿瘤成像和肿瘤诊断提供了技术手段。

8月4日，中国科学技术大学生命科学与医学部周荣斌、江维教授团队与转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队合作，在Science以“First Release”的形式在线发表题为“Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression”的“Research Article”研究论文，报道了下丘脑-垂体轴及其产生的激素α-MSH在介导肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制中的关键作用。肿瘤诱导的免疫抑制是其逃避免疫监视和攻击的重要原因。靶向PD-1和CTLA-4等靶点的免疫检查点治疗（ICT）策略在一定程度上能够逆转肿瘤免疫抑制并取得了较好的治疗效果，但临床响应性还比较低，需要进一步揭示肿瘤免疫抑制机制并寻找新的免疫治疗靶点和策略。肿瘤患者经常遭受抑郁、恐惧、焦虑等精神或情感应激，且流行病学研究发现长期抑郁、压力会加速肿瘤的发展并削弱肿瘤免疫治疗的效果，表明神经系统及其介导的应激反应在肿瘤生长和免疫调控中发挥重要作用。下丘脑-垂体（HP）轴是神经内分泌系统的重要组成部分，也是机体感应应激反应的重要调节中枢。过去的研究发现HP可通过产生激素如促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和催乳素调节免疫反应。此外，在肿瘤患者中HP产生的雌激素、孕激素和糖皮质激素等一些下游激素或效应物显著升高，提示神经内分泌系统和HP轴可能调节肿瘤免疫，但是HP轴在肿瘤免疫中的作用及免疫系统感应肿瘤诱导的神经应激的机制尚不清楚。在该项研究中，研究人员通过构建不同的肿瘤模型（ICT抵抗的LLC和B16F10-GMCSF肿瘤以及敏感的MC38和MCA205肿瘤）来研究下丘脑-垂体轴在肿瘤免疫中的作用，发现荷瘤小鼠血清中α-MSH浓度显著升高，但垂体产生的其他激素如内啡肽、促甲状腺激素、催乳素、卵泡刺激素、黄体生成素等无显著差异。与此同时，研究人员发现荷瘤小鼠下丘脑室旁核（PVH）神经元被激活，并且垂体中叶负责编码α-MSH合成的蛋白POMC的表达也显著增强，表明肿瘤可促进下丘脑活化和垂体α-MSH产生。为了进一步研究POMC及其产物α-MSH在肿瘤免疫中的作用，研究人员利用立体定位注射腺病毒载体的的方式敲低垂体Pomc基因的表达，随后进行荷瘤实验。结果显示敲低垂体Pomc的表达能够显著抑制不同皮下肿瘤的生长。同时，在B16F10肺转移模型和LLC原位肿瘤模型中，敲低垂体Pomc的表达也能够显著抑制肺部转移灶数目和肺部结节数量。进一步研究人员发现敲低垂体Pomc表达能够增强抗肿瘤免疫能力，同时抑制髓系造血和肿瘤相关髓系细胞（MDSCs和TAMs等）的聚集。这些结果表明垂体来源的α-MSH通过诱导髓系造血和免疫抑制促进肿瘤生长。为了探究α-MSH通过何种受体参与调控肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制，研究人员检测了α-MSH的受体的表达情况，发现MC5R在骨髓造血前体细胞高表达。通过构建Mc5r全身或条件型缺陷小鼠进行荷瘤实验，研究人员发现Mc5r缺陷可以显著地增强抗肿瘤免疫并抑制不同类型肿瘤的发生发展。此外，Mc5r缺陷可以抑制肿瘤诱导的髓系造血。更为重要的是，不管是ICT敏感还是抵抗的肿瘤模型中，利用多肽抑制剂阻断MC5R均可抑制肿瘤生长，且MC5R多肽抑制剂与抗PD-1抗体联合使用可提高ICT的效率。最后，研究人员探讨了上述研究的临床相关性，发现非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性头颈癌（HNC）患者血清中α-MSH浓度显著升高并与外周血中的MDSCs比例呈正相关。论文链接：10.1126/science.abj2674

2022年9月27日，美国纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）将2022 年度威廉 科利奖（William B. Coley Award）授予北京生命科学研究所（NIBS）邵峰院士（炎明生物联合创始人），哈佛医学院 Judy Lieberman 和吴皓，基因泰克 Vishva Dixit 四位科学家。其中，邵峰院士是自 1979 年以来首位基于在中国本土做出的原创科学发现而获此殊荣的科学家，并作为获奖代表进行主旨演讲。威廉 科利奖（William B. Coley Award）是肿瘤免疫学届顶级大奖，该奖项于 1975 年设立，以纪念肿瘤免疫治疗先驱威廉 科利博士。威廉 科利奖由美国纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）负责评审，授予在基础免疫和肿瘤免疫学领域做出重大贡献的杰出科学家，他们的科学发现使人类对免疫系统、癌症和其他疾病有了深刻的理解，推动了基于人体免疫系统的多种疗法的发展。利用免疫系统对抗癌症，并不是最近才诞生的新概念。早在 100 多年前，威廉 科利医生就曾对癌症患者注射细菌或细菌产物，以求增强免疫系统的活性，治疗癌症。一些资料表明，威廉 科利在他 40 年的行医生涯里，曾对近 1000 名癌症患者进行过类似的治疗，是当之无愧的癌症免疫治疗先驱。遗憾的是，受限于当时的科技水平，威廉 科利开创的这种免疫疗法概念太过超前，疗效也不够稳定，并未得到重视和推广。如今，经过多年的研究发展，在众多科学家的努力下，肿瘤免疫疗法成为肿瘤研究中最为重要的领域，多款通过调节病人免疫系统来进行肿瘤治疗的药物已经获得批准上市，以威廉 科利命名的基础免疫学和肿瘤免疫学奖项——威廉 科利奖，也成为免疫学领域的最重要的奖项之一。在获得威廉 科利奖的科学家中，迄今已有多位获得了诺贝尔奖。2011 年诺贝尔生理或医学奖获得者 Ralph M. Steinman、Jules A. Hoffmann、Bruce A. Beutler 分别于 1998、2003 及 2006 年获得该奖项；James P. Allison 和本庶佑分别于 2005 及 2014 获得威廉 科利奖，并于 2018 年获得诺贝尔生理或医学奖。耶鲁大学的华人科学家陈列平博士，由于在 PD-1/PD-L1 信号通路的卓越贡献于 2014 年获得威廉 科利奖；美国西南医学中心的华人科学家陈志坚博士由于在 cGAS-STING 信号通路的卓越贡献于 2020 年获奖。邵峰院士邵峰院士因在细胞焦亡（pyroptosis）领域的原创性发现获得 2022 年度威廉 科利奖。邵峰实验室 2015 年在世界上首次揭示了 GSDMD 作为炎症性 caspase 底物来执行细胞焦亡的分子机制。在近 10 年的研究中，又陆续将这一家族的其它蛋白 GSDME 和 GSDMB 的机制阐明。基于细胞焦亡的免疫激活特性，也开创性的建立了通过细胞焦亡来提高抗肿瘤免疫活性的概念框架。这些工作不仅重新定义了细胞焦亡的生物学概念，同时也深刻的改变了大家对程序性细胞死亡的传统认识。

P4 2023（第七届肿瘤精准医疗大会）将于2023年12月7-8日（周四-周五）在北京隆重升级上线，作为精准定位于肿瘤精准领域的年度专业品牌盛会，本届会议将继续邀请1000+来自肿瘤精准领域的监管、诊断、药企、科研、临床各界专家与从业人士，聚焦以下行业焦点内容，展开丰富交流：肿瘤的精准医疗离不开筛查/诊断技术的发展，那么当行业大踏步进入临床试验、注册申报、商业化落地阶段，如何应对“院内”市场存量增长乏力，院外LDT试点医疗，如何加速细则规划化落地，如何加速推进早筛/诊断产品临床/注册等，早筛/诊断技术产品还有哪些可行的商业化路径？诊断/检测技术如何切实转化以推动临床精准诊疗？等等已成为行业亟需探讨的方向。另一方面，我国抗肿瘤药物的研发已获得蓬勃发展，在靶向药物，免疫治疗等多个领域全面开花，然而同时我们也看到，国内企业在创新靶点开发及差异化满足临床需求等方面还有待提升，如何利用精准检测技术发现更多新靶点？如何进一步寻找更高质疗效标志物加速药物转化？如何更高效协同伴随诊断获得更高临床成功，面对耐药痛点，ADC/联合疗法等还有哪些创新思路？转化医学与合成致死/不可成药/细胞疗法等新兴疗法进展如何？等等也是众多行业专家关注要点。大会将深度探讨行业痛点与年度热门议题，与行业专家共探讨肿瘤精准医疗最新法规、早筛/诊断技术革新与商业化路径、免疫疗法/靶向药物精准开发、临床精准用药/诊疗之路！扫码了解更多详情9月28日前，为感谢行业同仁对P4一直以来的大力支持，特面向P4的往届参会嘉宾与参展企业，开放惊喜参会/参展折扣！详情欢迎联系组委咨询：13122785593（微信同号）~~~大会框架~~~12月7日肿瘤早筛精准诊断论坛-技术革新/标志物发现/规范与产品落地/商业化模式探索早筛早诊会场单癌/多癌/泛癌种早筛最新进展/商业化模式良恶性鉴别技术革新/产品落地临床科研/科研转化会场应用单细胞/时空等多组学技术/类器官/AI等前沿方法发现诊断新型标志物/肿瘤学临床科研与科研转化肿瘤创新靶向/免疫药物论坛—生物标志物/转化医学/伴随诊断协同靶点发现及更高临床成功率ADC/XDC/新型靶向会场生物标志物研究与ADC/XDC转化开发ADC/XDC开发中的伴随诊断考量多抗/CGT/新兴免疫会场双多抗/细胞疗法与转化医学/伴随诊断新型ICLs/基因疗法中的标志物研究/伴随策略12月8日主会场一监管/政策解读与指导MRD临床应用病理诊断/标志物临床规范...主会场二监管/政策解读与指导联合疗法最新探索靶向/免疫药物新靶点转化~~~谁来参会~~~25% 体外诊断、第三方检验机构:液体活检、基因检测/测序服务企业25% 药企:肿瘤免疫/靶向等药物企业12% 医院:肿瘤诊疗相关临床专家10% 肿瘤诊断/药物研究相关科研院所8% 上游试剂耗材/仪器设备提供方8% Biomarker/动物模型/伴随诊断等药企研发服务供应方5% 注册申报咨询/实验室搭建/数据服务等其他服务供应方4% 体外诊断/药物研发所属法规监管机构3% 其他~~~论坛亮点~~~肿瘤早筛/精准诊断论坛一技术革新/标志物发现/规范与产品落地/商业化模式探索《医疗器械临床试验质量技术规范》解读及IVD临床试验指导“消费医疗"模式--肿瘤早筛的可行商业化探索代谢组/蛋白质组学等技术下的泛癌种早筛最新进展MRD的临床应用及LDT探索进展单细胞维度下的肿瘤异质性/肿瘤微环境研究与转化表观遗传学/多组学与MRE下的癌症精准诊疗圆桌讨论:肿瘤早筛产业推进和商业化落地前路在哪?• IVD注册申报规范化与挑战• LDT进展及规范化指导• 商业模式选择考量:ToH、ToB(体检中心)、ToG和ToC等• 出海肿瘤基因检测/测序中原料解决方案相关PCR/测序等仪器及相关解决方案助力肿瘤精准检测三代/单细胞测序/组学等临床科研解决方案相关。MRD等标志物/基因突变检测临床/临床科研解决方案相关病理图像/材料/软件等临床/临床科研解决方案相关..更多肿瘤创新靶向/免疫药物论坛—生物标志物/转化医学/伴随诊断协同靶点发现及更高临床成功率生物标志物精准指导抗肿瘤药物的临床研发最新案例解析《人类遗传资源管理条例》对于药物-伴随开发的指导解读安全性biomarker研究与更优毒素选择策略肿瘤特异性靶点ROR1与biomarker研究下的ADC临床转化泛KRAS抑制剂靶向药物精准临床开发最新案例USP1抑制剂-新星合成致死靶点及标志物研究IO+ADC联合疗法开发转化及策略考量双免疫联合疗法转化进展及biomarker研究CAR-T细胞治疗的biomarker研究与临床转化预测性生物标志物及基因疗法临床转化圆桌讨论:伴随诊断在新药研发临床试验中的价值及药械合作开发CDX的路径和难点圆桌讨论:如何利用转化医学/生物标志物研究提高药物开发/临床试验成功机会?PDX/动物模型在肿瘤新药转化/精准用药等方面的应用类器官/基因检测解决方案助力肿瘤药物靶点发现/筛选与转化质谱/时空等多组学等技术助力新药生物标志物发现/验证与转化伴随诊断开发相关策略助力新药临床成功..更多~~~部分在邀讲者单位~~~肿瘤早筛/精准诊断论坛CMDE器审中心、国家临检中心、中检院、中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、北京协和医院、北京医院、北京大学人民医院、中国人民解放军总医院、中日友好医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、天津医科大学肿瘤医院、吉林大学第一医院、哈尔滨血液病肿瘤研究所、北京大学国际癌症研究院、北京大学生物医学前沿创新中心、中国科学院北京生命科学研究院、中国科学院北京基因组研究所、诺辉健康、燃石医学、世和基因、鹍远生物、泛生子、和瑞基因、华大数极、基准医疗、思勤医疗、觅瑞、路胜生物、思勤医疗、海普洛斯、迪安诊断、武汉艾米森...肿瘤创新靶向/免疫药物论坛CDE药审中心、人遗办、BMS、罗氏、诺华、礼来、阿斯利康、辉瑞、默沙东、拜耳、武田、BI、第一三共(中国)开发总部、恒瑞医药、荣昌生物、复星医药、复宏汉霖、康方生物、信达生物、百济神州、宜明昂科、普方生物、科伦博泰、浙江新码、石药集团、华东医药、百利天恒、应世生物、百力司康、传奇生物、科济药业、药明巨诺、乐普生物、礼新医药、智康弘义、迪哲医药、炎明生物、新契生物、和黄医药、泽璟制药、劲方医药、轩竹生物、同宜医药、索元生物、合源生物、君实生物、基石药业、新景智源、再鼎医药、康宁杰瑞、和铂医药、科望医学...届重磅嘉宾（部分）赞助火热进行中！论坛开放特装展位，主题演讲、卫星会、晚宴赞助，插页广告，吊绳&名卡、手提袋、瓶装水、椅套广告等多种形式、全方位供您展示肿瘤精准“诊+疗”产品与技术！详情欢迎咨询：180 1793 9885（同微信）嘉宾火热征集中！演讲摘要/论文投稿，经组委评估并确认的嘉宾将享受以下福利：• 获得一张免费全程参会证；• 会议期间午餐券、嘉宾招待晚宴；• 在会议期间专享演讲嘉宾休息室；• 组委会官方宣传与推广。投稿邮箱：p4china@bmapglobal.com扫码了解更多详情9月28日前，为感谢行业同仁对P4一直以来的大力支持，特面向P4的往届参会嘉宾与参展企业，开放惊喜参会/参展折扣！详情欢迎联系组委咨询：13122785593（微信同号）媒体合作康硕成 Connor Kang电话：13122785593（微信同号）邮箱：p4china@bmapglobal.com网站：www.bmapglobal.com/p4china2023