抗静太荷定仪

大家好，本周为大家分享一篇发表在Analytical Chemistry的文章，In-Depth Characterization of mAb Charge Variants by On-Line Multidimensional Liquid Chromatography-Mass Spectrometry[1]。本文的通讯作者是中国复宏汉霖生物制品有限公司的刘卓宇博士。　　重组单克隆抗体(mAbs)正成为肿瘤和自身免疫性疾病最成功的治疗方法之一。与传统的小分子药物不同，抗体在电荷、大小和糖型上都非常不均匀。单克隆抗体的电荷异质性通常是由细胞培养、纯化和储存过程中发生的翻译后修饰(PTM)引起的。电荷变异由于其对单克隆抗体的安全性和有效性的潜在影响而引起了人们的注意。CEX通常用于组分收集，以收集纯化的变体进行结构征，然而，在CEX分离中使用的非挥发性离子试剂与MS检测器直接耦合时，往往会造成电离抑制和污染。为了避免这些问题，CEX馏分应在进一步LC-MS分析之前进行脱盐和浓缩。传统的峰收集、纯化和随后的组分表征方法是劳动密集型和耗时的，组分在这么长的时间里不稳定。此外，传统CEX-MS在分析分子量变化较小PTMs时难以进行表征。 在最近的研究中，基于CEX和MS的多维液相质谱技术，已经在研究电荷变异体上展现了诸多优点。通过CEX的组分收集和MS的分析，多维液相质谱实现了对电荷变异体的实时表征，在缩短了检测时间的同时，也减少了由于传统手工方法诱导的人工PTMs，并且能够得到之前无法检测到的不稳定的中间体。该技术具有较好的重现性和灵敏度，对PTM的序列可实现高覆盖率的表征。在所开发的方法中，在1D CEX上分离的11种电荷变体在自动进样器中被收集到96孔板中。随后，通过多次进样，将单个馏分装入二维柱上进行预浓缩，以收集适当的量。这种新方法能够自动收集低丰度的多种电荷变体，然后通过不同的在线过程进行彻底的表征，包括分子量分析、肽图谱和Fc-γ-RIIIa受体亲和力评估。　　图1. mAb-A1和mAb-A2的CEX谱。通过优化的纯化工艺去除mAb-A1中的B5-B8峰，以消除信号肽相关变异，命名为纯化抗体mAb-A2。　　如图1所示，mAb-A的CEX图谱显示出较高的电荷异质性，PTM引起的mAb-A1电荷异质性可能对产品的安全性和有效性构成潜在风险。虽然不需要的电荷变体可以通过下游净化过程消除，但变体的去除会显著降低产量，从而增加成本。因此，需要对mAb-A1电荷变体进行深入研究，以确定其对产品质量的影响，并为工艺优化提供信息。研究中，先通过2DLC(CEX × RP-C4)-MS分析鉴定了11个mAb-A1电荷变体，包括2个AP (A1和A2)， 1个MP和8个BP (B1-B8)。一方面，2DLC(CEX × RP-C4)-MS方法具有时间效率，每个峰只需40分钟。另一方面，2DLC(CEX × RP-C4)-MS法省力。省去了传统脱机分析所需的超滤、预富集、脱机还原等人工操作。　　变体在亚单位水平上通过高分辨率质谱初步鉴定。如图2所示，重链的TIC图谱在所有电荷变体中是一致的 通过对HC1和HC2峰的质谱分析，确定了HC上的PTMs，这些PTM是常见的，已报道对抗体的安全性和有效性影响不大。去卷积质谱显示，B5、B6、B7和B8的LC1峰被RVHS-LC2 (Arg-Val-His-Ser-LC2, MWLC2 + 479.5 Da)和TRVHS-LC2 (Thr-Arg-Val-His-SerLC2, MWLC2 + 580.6 Da)的信号肽相关变体所覆盖。由于这些物种在精氨酸残基位点易被色氨酸切割，因此可能在肽图谱中被错误地识别为含有VHS的变异。通过2DLC(CEX × RP-C4)-MS分析，可以很容易地在亚基水平上获得mAb-A1未截断的RVHS和TRVHS变体。　　图2. 2DLC(CEX × RP-C4)-MS分析mAb-A1及其电荷变体的降低分子量。(A)总离子色谱图。(B) LC1的去卷积质谱。在mAb-A1的B5-B8变体中，LC1与未截断的RVHS和TRVHS分离。　　通过4DLC(CEX × RP-C4 × Trypsin×RP-C18)-MS分析鉴定出7个mAb-A2的电荷变体，包括3个ap、1个MP和3个bp。在变体中获得的PTMs包括脱酰胺(图4B)、Pyro Q(图4C)、c端Lys截断/Pro酰胺化(图4D)和Met氧化(图4E)。所有ap均发现HC N55脱酰胺。据报道，HC N55的脱酰胺会影响抗原-抗体结合活性据报道，Fc氧化会影响FcRn结合，对药代动力学(PK)产生负面影响。4DLC(CEX × RP-C4 × Trypsin×RP-C18)-MS的数据采集在1天内完成，以小于0.5 mg的样品表征了mAb-A2的7个变体。mAb-A2的肽图谱序列覆盖率达到90%。　　图3. 4DLC(CEX × RP-C4 × Trypsin×RP-C18)-MS在线肽图谱。(A)经鉴别的重叠色谱图mAb-A2主峰的肽段。(B)所有mAb-A2变异的HC N55脱酰胺。(C) N端谷氨酰胺环化成在所有mAb- A2变异体中HC Q1的焦谷氨酸。(D)在所有mAb-A2变体中，C端HC K450的赖氨酸截断和HC P448的脯氨酸酰胺化。(E) HC M255下蛋氨酸氧化。　　由于Fc-γ-RⅢa的结合亲和力一般与ADCC效价具有良好的相关性，且Fc-γ-RⅢa的结合能力可以反映在Fc-γ-RvⅢa柱上，通过2DLC(CEX × Fc-γ-RⅢa)分析间接监测了mAb-a的电荷变体的生物活性。APs中峰3的丰度高于MP和bp，表明酸性峰具有更好的Fc-γ-RⅢa亲和力。对Fc-γ-RⅢa色谱中mAb-A2的三个峰进行分离，并进行离线N-聚糖分析，以获得准确的糖型分布结果。在峰1、峰2和峰3中观察到聚焦化和半乳糖基化的含量逐渐增加。集中化已被广泛报道可增强ADCC的活性有趣的是，观察到半乳糖基化对Fc-γ-RⅢa亲和力的积极影响，这与先前的研究一致。　　图4 (A)Fc-γ-RⅢa亲和谱图2DLC(CEX×Fc-γ-RⅢa)分析。(B)mAb-A2的N-聚糖谱及其Fc-γ-RⅢa亲和组分 (峰1、峰2、峰3)。　　综上，利用MDLC-MS系统深入表征电荷变体的结构和生物活性，包括分子量、PTMs和Fc-γ-RⅢa亲和力。该过程可以在发现和工艺开发阶段对单克隆抗体进行电荷变异分析。MDLC-MS可以在研发中发挥重要作用，使从DNA序列到新药研究(IND)申请的时间流程缩短。　　撰稿：李孟效　　编辑：李惠琳　　文章引用：In-Depth Characterization of mAb Charge Variants by On-Line Multidimensional Liquid Chromatography-Mass Spectrometry　　李惠琳课题组网址www.x-mol.com/groups/li_huilin　　参考文献　　1. Liu, Z., Y. Cao, L. Zhang, Y. Xu,Z. Zhang.(2023).In-Depth Characterization of mAb Charge Variants by On-Line Multidimensional Liquid Chromatography-Mass Spectrometry. Analytical chemistry.

p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " & nbsp 单克隆抗体药物(mAb)是通过基因工程生产的蛋白质药物，具有特异性高、作用机制明确、效果显著、经济效益大等优势，是近年来生物医药产业的重要增长点。 br/ /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 治疗性单克隆抗体（mAbs）的开发和制造是一个高度管制的过程，ICH的指导原则指出了相关产品质量参数允许的异质性水平。电荷异构体是单克隆抗体（mAb）的关键质量参数（CQA）之一，在药品稳定性研究、申报及放行等环节都必须检测、评估。抗体的电荷异构体是由细胞内的酶促和非酶促过程分泌到培养基后形成，电荷异构体可能具有明显不同的生物活性，影响单抗药物的功能、安全性及稳定性。导致电荷异质性的最常见变异之一是C末端赖氨酸剪切，随着一个或两个带正电荷的赖氨酸残基丢失，可导致碱性变异体的形成；另外，在N-和O-连接的聚糖上脱酰胺、糖化和带负电荷的唾液酸的存在都会导致负电荷增加和酸性变异体的形成。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 电荷异构体的检测方法有很多种，如：聚丙烯酰胺凝胶电泳，虽然仪器设备相对便宜，但其分辨率低、操作繁琐，目前应用较少；毛细管等电点聚焦（cIEF）电泳可进行蛋白的等电点测定，现已开发出毛细管电泳与质谱联用的技术，该方法可从完整蛋白水平进行分析，暂未推广使用；离子交换色谱（IEX）在电荷异构体的分析中使用较多，有盐洗脱与pH梯度洗脱两种方式，后续收集各个成分进行质谱检测分析其分子量及翻译后修饰。现已有在线的LC-MS方法，此方法不使用传统的盐缓冲液，改为质谱可以耐受的有机盐缓冲液来进行电荷异构体的分离，但其质谱图谱质量及普适性还有待考量，且不能实现肽段水平翻译后修饰的解析。中国计量科学研究院研制了人源化IgG1 κ型单克隆抗体标准物质，与军事科学院军事医学研究院钱小红、应万涛课题组合作，建立了cIEF-WCID及SCX-HPLC两种方法分离检测了单克隆抗体标准物质中的电荷异构体。运用蛋白质组学技术，从完整的分子量分布、肽图分析、进一步延伸到糖肽分析，建立了逐步深入的分析方法来研究单克隆抗体电荷异构体形成的影响因素，此方法可推广应用于其他单抗类药物的电荷异质性分析与评价。 /p p style=" text-align: center margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 272px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/f26eb0c0-ed43-47b2-9965-eb69024d8360.jpg" title=" 图片1.png" alt=" 图片1.png" width=" 600" height=" 272" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 2020年11月10-12日，中国计量科学研究院和国际计量局拟联合举办 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 第三届 “药物及诊断试剂研发与质控——测量与标准，质量与安全（TD-MSQS 2020）” /strong /span 国际研讨会，以期进一步促进该领域的学术交流和技术发展，提升企业的研发水平和产品质量。本次会议将在南京市政府的支持下，在江苏省南京市举行。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 本次会议可通过官方网站http://tdmsqs.ncrm.org.cn注册或扫描二维码注册，注册成功后请填写参会回执发送至会议邮箱pptd@nim.ac.cn。 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " & nbsp /p p style=" text-align: center margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/11c12ff4-263b-48c2-aff9-f4640b0a1850.jpg" title=" 图片3.png" alt=" 图片3.png" / /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em text-align: center " strong span style=" text-indent: 0em " 欢迎各位专家、同仁报名参会！ /span /strong /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em " 更多信息请关注会议官方网站： a href=" http://tdmsqs.ncrm.org.cn。" _src=" http://tdmsqs.ncrm.org.cn。" http://tdmsqs.ncrm.org.cn。 /a /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.75em text-indent: 0em text-align: right " 供稿：崔新玲 胡志上 span style=" text-indent: 2em " & nbsp /span /p

5月25日，中荷土壤质量环境标准制定方法研究总结会议在环境保护部南京环科所召开。环保部生态司领导、荷兰基础设施与环境部司长Ruud Cino、环保部南京环科所专家在开幕式上分别致辞，环保部科技司、国际司，中国环科院等代表也参加了会议，全国各省（市）环境保护厅（局）相关技术人员参加了随后两天开展的培训。 在 培训中，荷兰专家介绍了荷兰土壤筛选值及其应用经验、人体健康风险评估方法，并从欧盟角度评价中国的土壤筛选值。环保部介绍了中国土壤环境管理与法规标准 需求，环保部南京环科所对中荷土壤环境质量标准制定方法研究项目进行了总结，并对我国土壤环境标准体系框架及体系进行了展望。 荷兰土壤合作平台(NSP)也组团参加了这次活动，在经验交流会上，分别就各自在土壤修复领域的经验与案例做了报告。Eijkelkamp公司作为NSP的核心成员，一直积极参与中国土壤污染与修复的市场。Eijkelkamp的各种土壤和地下水采样与分析设备是开展污染场地调查与风险评估活动中的必要手段。 土壤和地下水修复研究设备目录，欢迎索取

近期，Analytical Chemistry杂志上发表的一篇文章提出了一项创新性的用于抗体药物电荷异质性表征的分析技术——icIEF-MS。icIEF-MS联用技术平台与传统的SCX-MS对蛋白异质性进行交叉验证，而且更高的灵敏度、更出色的重复性和更低的样品残留，这将为蛋白药物电荷异质性表征提供一种新的策略。 原文见：Anal. Chem. 2023, 95, 4, 2548–2560 蛋白质的电荷异质性是由多种复杂机制所共同作用形成，包括细胞过程、化学降解和制造过程中的生产条件。这些因素中的许多修饰会引起蛋白质等电点 (pI) 值的变化，例如翻译后修饰（PTMs) 的发生，包括 c 端赖氨酸缺失、焦谷氨酸形成、脱酰胺化、唾液酸化和糖基化等，都会导致电荷变异体的形成，从而对药物的稳定性和溶解度产生重要影响。因此，对电荷异质性的可靠表征是评估关键质量属性 (CQA) 的重要步骤，也是确保治疗性mAbs在整个临床和商业开发期间保持一致质量的关键所在。 目前，全柱成像毛细管等电聚焦 (icIEF) 和离子交换色谱 (IEX) 是治疗性mAbs在研发和质量控制中进行电荷异质性分析的两种常用技术。然而，传统的cIEF-MS联用技术在研究蛋白质电荷变异体方面还存在着许多缺陷，如重复性差、操作复杂以及与MS离子源不兼容等问题。 CEInfinite icIEF分析兼制备型全柱成像毛细管电泳系统 基于一体化的icIEF-MS技术平台，使用加拿大品牌艾易尔斯生物科技（AES）开发的分析与制备一体的CEInfinte系统，可实现快速的icIEF分离，并配合使用高分辨率的Thermo Q-Exactive Plus质谱平台对蛋白质的电荷变异体进行鉴定。icIEF分离部分采用了与MS兼容的两性电解质，无需使用甲基纤维素和尿素作为添加的的涂层毛细管柱。通过创新的纳流ESI接口，检测蛋白质药物电荷变异的灵敏度和重复性得到了极大提高，整个icIEF-HRMS分析可在25分钟内完成，比传统cIEF-MS所需的60分钟更加迅速。此外，该平台还可以灵活切换到icIEF馏分收集模式，对蛋白质的电荷变异体组分进行组分收集，并进行深入表征，包括LC-MS肽图分析、IEX-MS 完整蛋白分析、生物相互作用等研究。整合icIEF-MS和基于icIEF的馏分收集将在mAb电荷异质性表征的全新MS策略。图1 icIEF-MS的原理图 利用该icIEF-MS系统对9种不同的治疗性mAb的电荷变异体进行表征，并对icIEF-MS的方法进行了系统验证。同时，我们还使用SCX-MS分析了所研究mAb的电荷异质性。两种手段的分析结果表明，icIEF在分离分辨率、灵敏度、低残留效应和精确分子量测量精度等方面都具有明显优势。我们相信，结合传统的IEC-MS技术平，台icIEF-MS将成为电荷异质性表征领域中的一项重要技术，为研究人员提供更加快速、准确、灵敏和高效的分析手段。 表1 九种单抗的等电点信息和使用的icIEF试剂● icIEF和SCX分离9种单克隆抗体的性能比较 ●在最优化条件下，通过icIEF-UV和SCX-UV分别分离了9种单克隆抗体，并进行了性能比较。两种分离工具均在10分钟内完成了高通量分离，所研究的单克隆抗体获得了相同的峰序列。在icIEF分离中，首先洗脱的是酸性最强的异质体，其次是主峰和碱性异质体，这与SCX分离的顺序相同。然而，对于大多数异质性mAb混合物，icIEF的分离效率显著高于SCX，这是因为iCIEF基于pI差异进行分离，微小pI差异的蛋白质异质体就可以得到高分离度的分离。在某些情况下，如英夫利西单抗，通过icIEF可以实现4种电荷变异体和一个主成分的基线分离，但使用SCX的分离效率却不佳。类似地，对于帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和地诺单抗，使用icIEF可以很好地检测出所有电荷变异体；然而，在使用SCX时，一些电荷变体却丢失了。尽管icIEF由于不同的分离机制而比SCX具有更宽的峰宽，但由于其pI的微小差异，icIEF表现出了更好的分离性能。图2 九种mAb的icIEF-UV图谱和SCX-UV谱图● icIEF和SCX串联MS的比较 ●如图3所示，icIEF-S和SCX-MS都可以用于鉴定阿替利珠单抗的电荷变异体。在SCX分离中，MS检测到的酸碱峰顺序与UV一致。而在icIEF分离中，碱性峰首先被纳流泵推向ESI源，因此MS检测中的酸碱峰顺序与UV检测的顺序相反。另一个显著的区别是，由于SCX-MS使用更高的流速，从UV到MS检测，柱外的峰展宽程度都较轻，这意味着UV峰形状与MS峰形状更一致。相比之下，icIEF-MS的较低迁移流速意味着柱外效应对icIEF分离的影响更大，从UV检测到MS检测，峰呈现更为明显的展宽，尤其是主峰，强度更高，并与稍低pI的酸性峰部分重叠。为了进一步提高icIEF-MS的分离度以克服峰展宽造成的分辨率损失，可以使用窄pH的两性电解质、新型的涂层分离毛细管柱和纳流ESI源。图3 以阿替利珠单抗为研究对象，比较icIEF-MS 和 SCX-MS分离效果：UV谱图(左)和MS-TIC谱图(右)。 在分析单克隆抗体时，icIEF-MS的信号响应比SCX-MS高。虽然icIEF-MS的样品载量只有SCX-MS的十分之一，但如图3所示。icIEF-QE Plus MS的TIC强度与SCX-Orbitrap Exploris 240相同（Orbitrap Exploris 240比QE Plus MS具有更高的检测灵敏度）。icIEF-MS比SCX-MS灵敏度高的原因有两个：首先，icIEF-MS的纳流流速（小于5μL/min）远低于SCX-MS的流速（300 μL/min），这导致icIEF-MS的去溶剂化效率和离子化效率较高，从而极大的提高了MS灵敏度和动态范围，即使样品量低至1 ng。此外，在icIEF-MS中，补偿液采用含0.5% FA的50%乙腈，流速为5 μL/min，纳流泵速为50-100 nL/min。在此比例下，进入MS的最终流动相处于酸性条件，而文章中用于SCX-MS的洗脱流动相的pH接近mAb的pI点 (pH 7~10)，洗脱是在中性碱性条件下进行的，而在中性/碱性条件下，蛋白质与质子结合的能力比酸性条件下弱得多。因此，与SCX-MS相比，icIEF-MS在较低的电荷状态下具有更多的电荷数量，从而增加了电离和质谱效率。 总之，icIEF和SCX是两种有效的单克隆抗体分离工具，在高通量条件下分离效率都很高。然而，在icIEF-MS中，由于低迁移流速和酸性流动相的使用，其灵敏度比SCX-MS更高。这些结果表明，icIEF-MS是一种具有优越性能的单克隆抗体分离和表征方法，可以应用于生物制药的研究发现和质量控制。(A)(D) 图4 阿替利珠单抗的高灵敏度icIEF-MS表征分析:不同浓度(0.0 5 ~ 2 mg/mL ) 阿替利珠单抗(A) 的UV谱图，TIC (B) 和 MS(C )谱均为0.05 mg/mL；电荷变异体的浓度与MS响应强度的关系如图(D)所示。 图4展示了icIEF-QE Plus MS 在不同浓度阿替利珠单抗的结果，见图4。从酸性变异体和碱性变异体的 TIC和MS谱图得出，即使在 0.05 mg/ mL的最低浓度 (3倍S/N的UV信号)下，MS仍然检测到所有电荷变异体的明显信号。而SCX-QE Plus MS不能达到0.05 mg/ml的检出限。而在已报道的传统cIEF-MS研究中，典型的蛋白质分析浓度为 0.1~ 2 mg/mL。● icIEF-MS和SCX-MS的质量准确度比较 ●icIEF-MS 不仅在灵敏度上表现更优，而且在质量准确度方面也优于 SCX-MS。质量准确度是 MS 检测的一个关键指标，这取决于 MS 的分辨率。可达到的质量分辨率不仅取决于仪器的质量分辨率极限，还受电离过程的影响。加合物会使离子信号变宽，因为它们不仅来自于多重质子化的分析物，还来自于携带加合物的分析物。因此，更多的加合物会导致较差的分辨率和较大的质量误差（即较差的精度）。虽然源内碰撞诱导裂解（CID）可以减少加合物的形成，但并不是所有加合物都可以被去除。如表2所示，尽管使用了110 V 的源内CID值，但SCX-MS 获得的质谱峰仍然比 icIEF-MS 获得的质谱峰宽，导致SCX-MS 主成分的 MW 偏差（5.4 ppm）大于 icIEF-MS（2.7 ppm）。另一个例子是贝伐珠单抗，在没有脱盐预处理的情况下，SCX-MS 对贝伐珠单抗的 MW 偏差高达33.9 ppm。脱盐后进行分析，贝伐珠单抗的偏差降低到12.8 ppm。而 icIEF-MS，由于加合离子形成较少，即使不脱盐，获得的贝伐珠单抗的偏差也仅为9.6 ppm。表2 阿替利珠单抗的电荷变异体的icIEF-MS和SCX-MS分析结果比较● icIEF-MS和SCX-MS的残留效应 ●相比 SCX-MS，icIEF-MS 的残留效应要小得多。在对阿替利珠单抗分析后，icEF-MS 使用含有4% HR 8.5&minus 9.5 两性电解质的水溶液作为空白样本，而 SCX-MS 使用水作为空白样本。在 icIEF-UV 检测中未观察到明显信号，而 SCX-UV 在阿替利珠单抗峰值处检测到了信号残留。SCX-TIC 和 icIEF-TIC 中有信号峰相对明显，保留时间分别为6.82和21.5 min，。从这两个信号峰提取的 MS 数据通过去卷积得出，SCX-TIC检测到的残余信号是阿替利珠单抗，而 icIEF-TIC 检测到的信号只是两性电解质，这意味着 icIEF-MS 中没有检测到残余分析信号。低残留率使得 icIEF-MS 对微量蛋白电荷变异体的检测更加准确和可靠，避免了假阳性结果。图5 icIEF-MS和SCX-MS的残留效应的比较：SCX-MS (A-C)显示残留阿替利珠单抗信号，而icIEF (D-F)没有残留分析物信号。如图4和图5所示，观察到1500~2500 m/z 的背景信号，MS信息证实它们不是蛋白质，而是来自两性电解质和溶剂背景，背景离子不干扰mAb电荷变异体的鉴定。 ● icIEF-MS鉴定蛋白质的可重复性 ● 针对阿替利珠单抗电荷变异体进行的重复性考察表明，icIEF-MS 平台对其测定表现出良好的重复性。通过 icIEF-MS 对批间蛋白质样品进行鉴定，所有批间检测到的相同电荷变异的质量偏差都很小（表3列出了所有9种mAb的电荷变异体的修饰鉴定结果。酸性变异体的表征比碱性变异体更具挑战性，因为酸性变异体具有更复杂的修饰。虽然这种酸性修饰通常可以通过 pI 来区分，但它们在分子质量上的差异相当小。icIEF在线串联高分辨率质谱可以通过结合完整的蛋白质分子量和测量的pI值来阐明蛋白质的结构信息，为解决酸性电荷变异体的难题提供一个有用的icIEF-MS联用平台。表3 九种单克隆抗体的电荷变异体的iCIEF-MS表征结果在对一系列不同的治疗性单克隆抗体进行电荷变异体表征时，icIEF-MS 和 SCX-MS 可以获得类似的结果。然而，icIEF-MS 在分离分辨率、灵敏度、低残留效应和 MW 测量准确度方面比 SCX-MS 展现出更多的优势。因此，将 icIEF-HRMS 分析与更常见的 SCX-MS 相结合，通过正交的验证，可以为分离和鉴别蛋白电荷变异体提供更加全面的分析策略。 如需进一步了解相关信息，可联系我们获取更多文献。艾易尔斯生物科技（AES）致力于全柱成像毛细管等电聚焦技术（icIEF）技术与质谱的联用、馏分制备以及高分辨分离等领域。

3月24日，国际著名学术期刊《Nature Communications》以“Atomic-scale study clarifying the role of space-charge layers in a Li-ion-conducting solid electrolyte”为题发表了中国科学技术大学马骋教授的最新研究成果。马骋教授团队通过球差校正电镜的原子尺度观测，研究了空间电荷层对全固态锂电池中离子传输的影响，并发现这一现象的微观机理和过往几十年的认知截然不同。相比于目前的商业化锂离子电池，全固态锂电池具有更好的安全性和更大的能量密度提升空间。在这种电池中，空间电荷层可以产生于各种固-固界面附近；只有深入理解了该现象对离子传输的影响，才有可能有针对性的进行界面优化。在之前的文献报道中，研究者普遍认为空间电荷层对离子迁移的影响只由锂离子的浓度决定：锂离子浓度高则有利于离子迁移，而锂离子浓度低则不利于离子迁移。这一认知存在两个问题。首先，该理论所提及的锂离子浓度波动并未受到实验观测验证。其次，锂离子的浓度改变常常会引起晶格扭曲、相变、锂离子/空位比例变化等一系列同样能显著影响固体中离子传输的因素，因此整体离子传输效率不一定像文献中普遍认为的那样简单随锂离子浓度的升高而升高，而是可能存在很复杂的相互关系。为了透彻的理解空间电荷层对离子传输的实际影响，研究者需要对材料进行原子尺度的直接观测。马骋教授团队发挥了球差校正透射电镜具有原子级分辨率的优势，以Li0.33La0.56TiO3这一经典固态电解质的晶界作为研究对象，揭示了空间电荷层对其离子传输的影响。在文献报道中，研究者普遍认为该材料之所以会具有过大的晶界电阻，是因为空间电荷层在晶界附近形成了锂离子浓度极低的区域，从而限制了离子迁移效率。不同于这一认知，马骋教授团队通过球差校正电镜观测发现晶界附近的锂离子浓度反而高于材料中的平均水平，并且精准确定了这些多余锂离子在晶格中的位置。在此基础上，研究者结合理论计算和电化学测试，发现这种晶体结构能实现相当高效的离子传输，和文献中被普遍接受的假想截然相反。这一发现修正了研究者关于空间电荷层的认知，也为全固态电池的界面优化提供了指导法则。审稿人认为本工作“具有重大新意”（the novelty is substantial），并且认为“（本工作所揭示的）晶界附近细致的原子结构信息对于理解固态电解质的物理性质和性能是必不可少的”（The information on the detailed atomic structures near the grain boundary is essential for understanding the physical properties of the solid electrolyte and the performance）。本论文的第一作者为中国科学技术大学博士生古震琦，共同第一作者为中国科学技术大学博士后马家乐和博士生朱峰，通讯作者为中国科学技术大学马骋教授和李震宇教授。该工作得到了中国科学院先导科技专项培育项目、科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学技术大学重要方向项目培育基金等项目的资助。图1 空间电荷层的锂离子浓度分布、晶体结构和离子迁移效率

2018 年，关于肿瘤免疫的那些事儿6 月：国内首款 PD-1 单克隆抗体药物获批，中国跨入肿瘤免疫时代10 月：诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯艾利森 (James Allison) 与日本科学家本庶佑 (Tasuku Honjo) ，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所做出的贡献12 月：国内首款国产 PD-1 单克隆抗体药物获批，开启肿瘤免疫治疗“亲民”时代肿瘤免疫治疗的火爆让单克隆抗体药物（下文简称单抗）的研究越来越受到关注，今天我们就来聊聊单抗的一大特性——电荷异质性。抗体是指能与相应抗原特异结合的具有免疫活性的球蛋白，而单抗是由单一 B 细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。同其它蛋白一样，单抗常常存在广泛的翻译后修饰和降解，如糖基化、碳端赖氨酸丢失、脱酰胺化、二硫键错配、糖化和氧化等。几乎这些所有的翻译后修饰都会直接或间接的引起单抗表面电荷的变化，这就是单抗的电荷异质性。电荷异质性影响单抗的体外及体内的活性、安全性、可行性和质量，在新药研发和生物类似药的开发中都非常重要。电荷异质性的检测通常采用基于电荷分离的技术手段，如离子交换色谱、毛细管等电聚焦（CIEF），以及成像毛细管等电聚焦（iCIEF）等。与主峰 (Main peak) 相比，这些变异体峰通常被称为酸性峰 (Acidic variants) 和碱性峰 (Basic variants) 。大部分的人源 IgGs 具有碱性的等电点，因此，阳离子交换色谱通常被用于分离。在主峰前面的峰通常称为酸性峰，因为其带有的正电荷较少，洗脱较快；在主峰后面的峰称为碱性峰。酸碱峰的鉴定采用离线收集鉴定或多维液相-质谱联机在线鉴定。图 1. 阳离子交换色谱分离酸碱峰示例图毛细管等电聚焦（CIEF）是电荷异质性表征的主要手段，但采用 CIEF 分离时收集馏分用于鉴定非常困难，所以 CIEF 通常用于监控电荷异质性而不能用于表征。质谱检测虽然广泛应用于单抗的表征，但是将 CIEF 和 MS 联机一直是非常大的挑战。质谱在线检测的缺失也限制了 CIEF 在蛋白电荷异质性的表征上的应用。将 CIEF 分离的高分辨特性和质谱的表征能力结合起来是电荷异质性表征迫切需要的技术。Agilent 7100 CE-QTOF 联机的特点无与伦比的毛细管分离的分辨率：甘油改性剂降低非 CIEF 电泳迁移和区带展宽两性电解质：兼顾电泳分辨率和质谱灵敏度质谱友好的阳极液和阴极液优化的鞘流液组成：有效的聚焦、迁移和电喷雾离子化纳流级别的鞘流液流速：基于电渗流技术的纳流鞘流液最大限度提高检测灵敏度优化的 CIEF 运行参数：进样量、电场强度、压力灵敏度高、抗污染的质谱：Agilent 6200 系列 TOF，6500 系列 Q-TOF图 2. Agilent 7100 CE-QTOF 联机图CIEF-MS 的方法可行性及卓越表现采用等电点标记物（pI markers）进行验证，等电点和迁移时间之间具有良好的线性相关性 (R^2=0.99)。此外，CIEF-MS 方法采集的四种单抗的电荷变异体分离的轮廓图也通过成像毛细管等电聚焦紫外方法比对验证一致。pI markers 的绝对迁移时间的相对标准偏差小于 5%（n=4）。贝伐单抗三次进样的相对迁移时间 RSD 小于 1%，绝对迁移时间小于 2.3%，峰面积的 RSD 小于 7%。并且，单抗的电荷变异体可通过质谱直接测得其分子量。CIEF-MS 采集的电荷变异体轮廓分布和 iCIEF-UV 检测具有高度的一致性。iCIEF-UV 通过全柱成像检测去除了等电聚焦后分析物迁移到检测器端的步骤，CIEF-MS 和 iCIEF-UV 检测结果的高度一致性证明了在线 CIEF-MS 分析单抗电荷变异体史无前例的高分辨率。除了高分辨率之外，该方法具有非常好的重现性。CIEF-MS 电荷异质性分析的应用实例大集结贝伐珠单抗的分析CIEF-MS 和 iCIEF-UV 分析得到的酸碱峰比例接近，分别为酸性峰: 主峰: 碱性峰= 23% : 72% : 5% 和 27% : 68% : 5%。除了 CE 的高分离度之外，质谱数据优异的原始谱图是实验分析制胜的关键，尤其是在鉴定跟主峰质量差别很小的变异体时，如在分析一个脱酰胺 (+1Da) 质量差时，一款性能优异的质谱是 CIEF-MS 分析的必备之选。贝伐珠单抗的主峰分子量为 149 202 Da，碱性峰 B1 和主峰之间的质量差为 +128 Da，和碳端赖氨酸 (+128 Da, +1K) 异质性匹配；碱性峰 B2 (?=-17Da) 和氮端焦谷氨酸环化修饰 (-17Da) 匹配；酸性峰 A1 (?= 1Da) 和脱酰胺修饰匹配。酸性峰 A1 和主峰只有 1 Da 的质量差别，虽然我们会担心质谱准确度因素带来的不确定性，但酸性峰的位置和正好 1 Da 的质量差让我们有理由相信酸性峰 A1 是脱酰胺的修饰峰。A2 峰的信号非常弱，可能是高糖基化修饰的峰。图 3. 贝伐珠单抗 CIEF-MS 分析结果图曲妥珠单抗的分析曲妥珠单抗和贝伐珠单抗的电荷异质性分布的差异较大。iCIEF-UV 测得的低含量碱峰在CIEF-MS上未检出，同时其对酸峰的分离效果也优于 CIEF-MS 分离。质谱检测结果清晰的展示了酸性峰中四种主要的糖型变异体。曲妥珠单抗的主峰分子量为148 224 Da，酸性峰 A1 (?m = +1Da) 和酸性峰 A2 (?m = +2Da) 和脱酰胺修饰匹配，并且和 2D CZE-MS 的结果一致。图 4. 曲妥珠单抗 CIEF-MS 分析结果图英夫利昔单抗的分析英夫利昔单抗的三个电荷变异体峰在 CIEF-MS 上有良好的分离。解卷积结果显示两个碱峰为碳端赖氨酸变异体，碱性峰 B1 (?m = +258 Da) 和两个赖氨酸匹配；碱性峰 B2 (?m = +129 Da) 和一个赖氨酸匹配；酸性峰 A (?m = +5Da) 小的质量偏差显示其可能为脱酰胺的修饰。图 5. 英夫利昔单抗 CIEF-MS 分析结果图西妥昔单抗的分析西妥昔单抗是人鼠嵌合的 IgG-1 单抗，具有高度的微观不均一性，该特性主要源于高度复杂的糖基化修饰。西妥昔单抗重链的 Fab 和 Fc 上各有一个糖基化位点，同时有碳端赖氨酸的不完全剪切，这些高度的异质性会造成分离上的困难。采用 CIEF-MS 实现了八个电荷变异体的良好分离，不仅和 iCIEF-UV 的结果一致，同时也和文献报道一致。但是由于西妥昔单抗复杂的糖基化修饰，通过质谱获得的分子量信息不足以反应修饰的情况。图 6. 西妥昔单抗 CIEF-MS 分析结果图西妥昔单抗亚基水平的分析针对西妥昔单抗这类具有复杂异质性的抗体，通过 IdeS 酶切和 DTT 还原降低其复杂程度，更利于质谱检测。通过高分辨质谱检测，IdeS 酶切后的八个变异体峰及 IdeS 酶切同时 DTT 还原后得到的 11 个变异体都得以检测。研究发现，西妥昔单抗的电荷异质性主要源于 Fc 区末端赖氨酸的异质性、Fd’ 区 N-羟乙酰神经氨酸和可能存在的脱酰胺修饰。轻链上未发现有电荷异质性。图 7. 亚基水平 CIEF-MS 分析流程图安捷伦 CE-QTOF 解决方案不仅兼顾了毛细管电泳的高效分离，离子源接口的高灵敏度和高分离度，也实现了质谱的高灵敏高分辨检测。在完整蛋白分析的层次上增加亚基水平的解决方案，即使是具有高度复杂异质性的抗体分析也能轻松应对。访问安捷伦药典系列文章，了解更多信息。参考文献：1. 安捷伦应用文献 5994-0672EN2. Jun Dai,*,? Jared Lamp,? QiangweiXia,? and Yingru Zhang?, Capillary Isoelectric Focusing-Mass SpectrometryMethod for the Separation and Online characterization of Intact Monoclonal AntibodyCharge Variants. Anal Chem. 2018 Feb 6 90(3):2246-22543. Jun Dai, and Yingru Zhang, AMiddle-Up Approach with Online Capillary Isoelectric Focusing-Mass Spectrometryfor In-depth Characterization of Cetuximab Charge Heterogeneity. Anal. Chem.,2018, 90 (24), pp 14527–14534扫描下方二维码，关注“安捷伦视界”公众号，获取更多资讯。

连接子 - 抗体与药物结合的关键因素抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate, ADC）结合了抗体的高特异性和小分子药物的强细胞毒性。这种组合结合了抗体的独特和非常敏感的目标能力，可以区分健康组织和癌组织。它还具有细胞毒性药物的细胞杀伤能力，可能最大限度地减少剂量限制性毒性，同时最大限度地提高所需的治疗效果。ADC的主要优点是可以在体循环中作为药物使用，最终在靶肿瘤细胞中释放游离药物。在这一过程中，连接子在释放有效药物靶向肿瘤细胞，决定ADC的药代动力学特性、治疗指标和选择性，甚至整体成功方面发挥着关键作用。目前使用的连接子可分为可切割连接子和不可切割连接子两大类，它们之间的区别在于它们在细胞内是否会被降解。一、用于连接的可切割连接ADC连接子的主要类别是可切割连接子。可切割连接子被设计为对细胞外和细胞内环境差异（pH、氧化还原电位等）表现出化学不稳定性，或者可以被特定的溶酶体酶切割。在大多数情况下，这种连接子被设计成在键断裂后释放有效载荷分子。这种无迹可循的药物释放机制使研究人员能够根据已知的游离有效载荷的药理学参数估计共轭有效载荷的细胞毒性。2.1 可切割接头的类型可裂解接头腙是一种酸不稳定基团，当ADC被转运到核内体（pH 5.0-6.0）和溶酶体（pH约4.8）时，它被用作可切割的连接子，通过水解释放游离药物。组织蛋白酶B响应连接子组织蛋白酶B是一种溶酶体蛋白酶，在多种癌细胞中过表达，参与人类许多致癌过程。组织蛋白酶B的底物范围相对较广，但它优先识别某些序列，如苯丙氨酸-赖氨酸（Phe-Lys）和缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）。这种序列的c端切割肽键。Val-Cit和Val-Ala连接物偶联p -氨基苄氧羰基（Val-Cit- pabc和Val-Ala- pabc）是adc最成功的可切割连接物。PABC片段使自由有效载荷分子以无迹方式释放。双硫键连接子谷胱甘肽敏感连接子是另一种常见的裂解连接子，其策略依赖于细胞质中较高浓度的还原分子（如谷胱甘肽）（1-10 mmol/L）。二硫键嵌入在连接子中，在循环中抵抗还原性裂解。然而，内化后，大量细胞内谷胱甘肽减少二硫键，释放自由有效载荷分子。为了进一步提高循环中的稳定性，通常在二硫键旁边安装一个甲基。焦磷酸二酯连接子该阴离子连接子具有比传统连接子更高的水溶性和优良的循环稳定性。此外，在内化后，焦磷酸二酯通过内核体-溶酶体途径快速裂解，释放未修饰的有效载荷分子。图1. 可切割连接子。（Kyoji Tsuchikama & Zhiqiang An. 2018）二、不可切割的连接子不可切割连接子由稳定的键组成，抵抗蛋白质水解降解，确保比可切割连接子更高的稳定性。不可切割连接子依赖于细胞质和溶酶体蛋白酶对ADC抗体成分的完全降解，并最终释放与降解抗体衍生的氨基酸残基连接的有效载荷分子。与可切割连接子相比，不可切割连接子的最大优点是其等离子体稳定性增强，与可切割连接子相比，这可能提供更大的治疗窗口。此外，与可切割的偶联物相比，它有望降低脱靶毒性，因为不可切割的adc可以提供更大的稳定性和耐受性。图2. 不可切割的连接子。不可切割连接的化学稳定性可以承受蛋白质水解降解。单抗的细胞质/溶酶体降解可以释放与降解的单抗衍生氨基酸残基相连的有效载荷分子。（Kyoji Tsuchikama & Zhiqiang An. 2018）三、总结结论保证游离药物在肿瘤细胞内的特异性释放是选择Linker的最终目的。该连接子对ADC的稳定性、毒性、PK特性和药效学等具有重要意义。每个环节都有其优点和缺点。在选择连接子时，必须考虑许多因素，包括单克隆抗体和细胞毒性药物中的现有基团、反应性基团和衍生功能基团。最后，需要通过个案分析确定如何优化选择合适的连接物、靶点和毒性分子，平衡ADC药物的有效性和毒性。表1. 连接子类型及优缺点比较参考文献1. Kyoji Tsuchikama & Zhiqiang An. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein & Cell. 2018 9:33-46.2. Jun Lu. Feng Jiang. Aiping Lu. and Ge Zhang. Linkers Having a Crucial Role in Antibody–Drug Conjugates. Int J Mol Sci. 2016 Apr 17（4）:561.3. Monteiro Ide P, Madureira P, de Vasconscelos A, Pozza DH, de Mello RA. Targeting HER family in HER2-positive metastatic breast cancer: potential biomarkers and novel targeted therapies. Pharmacogenomics. 2015 16（3）:257-71.阿拉丁提供相关产品，详情请见阿拉丁官网：Linkers - A Crucial Factor in Antibody–Drug Conjugates (aladdin-e.com)

荷兰帕纳科公司是世界上最大的X-射线荧光光谱仪、X-射线衍射仪和相关软件及服务的供应商之一。帕纳科于Pittcon 2010上重磅推出一系列新产品，包括最新、顶级的X射线衍射仪平台——Empyrean、一套完整系列的波长色散X射线荧光系统等。新品介绍词中包含了“最新的”、“全功能”、“完整系列”等词语，虽然简短，带给我们的震撼却不小，那么其所指的是哪些新技术、新应用呢? 荷兰帕纳科公司亚太区业务总监Anant Bhide先生 　　值Pittcon 2010召开前夕，带着这些“疑问”，仪器信息网的工作人员于2010年2月23日赴深圳采访了帕纳科亚太区业务总监Anant Bhide先生，就新产品、新技术以及X射线分析仪器及技术的发展趋势、市场前景等问题进行了深入交流。同时接受采访的还有帕纳科亚太区XRD市场经理Aleksandar Stefanovic先生、中国区经理薛石雷先生。 荷兰帕纳科公司亚太区XRD市场经理Aleksandar Stefanovic先生 荷兰帕纳科公司中国区经理薛石雷先生 【新品推出篇】 顶级XRD -“Empyrean”：XRD的世界从此不再仅仅是平面图像 　　“这次帕纳科推出的Empyrean在许多方面都有创新的技术，其中最为重要的新技术为：所有XRD应用集合在一个平台上，尤其配备了首次推出的三维断层扫描PIXcel3D探测器。”Anant Bhide先生介绍。 X-射线衍射仪Empyrean 　　全功能：唯一能把“所有”的XRD技术集合在一个平台的系统 　　“Empyrean创建了一个新的平台，包括现在我们所知道的、未来所需要的所有XRD技术，这个平台几乎能够承载所有应用。”　　通过Aleksandar Stefanovic先生的介绍，我们发现Empyrean体现了多个“四”，例如：从射线类型角度看，不只可以进行衍射测定，还可以进行反射、散射(SAXS 和PDF)、断层扫描四种形式的测定 从分析对象角度看，在一台仪器上可以进行粉末、薄膜、纳米材料、3D物体四种样品的衍射测定，而不降低测定结果的质量 从空间角度看，可以进行0D、1D、2D、3D四种模式的检测。 　　PIXcel3D：世界首次推出的三维断层扫描探测器 　　作为XRD重要部分之一的探测器，10年前帕纳科推出了当时独有的技术-超能探测器X′Celerator，其主要用于1D探测，使探测强度、速度都提高了100倍。2008年帕纳科与全球最大的粒子物理实验室CERN合作，并唯一被允许使用X 射线探测器的先进技术-可用于0D、1D、2D和3D空间分析的矩阵探测器PIXcel。 三维断层扫描探测器PIXcel3D 　　“凭其良好的分辨率、动态范围，历经两年的时间，帕纳科将PIXcel发展成为三维断层扫描检测技术，即PIXcel3D探测器。PIXcel3D是Empyrean里最新、最独特的技术，是帕纳科独有的、XRD领域第一次推出的检测技术，是唯一提供了0D、1D、2D、3D四种模式的检测器，拥有最小的像素、最高的动态范围，使衍射能够非破坏性的查看固体物质的内部结构，高准确度定量检测如孔隙率等性能参数。”Anant Bhide先生介绍。 三维断层扫描探测器PIXcel3D功能简介 　　市场定位：“将更多向科研领域推广” 　　谈到Empyrean的潜在用户群如何定位，Anant Bhide先生说到，“帕纳科一直非常关注科研领域中X射线分析仪器的应用，Empyrean的推出为研究工作增加了更多可选择的技术，一定会引起相关研究领域工作者的极大兴趣，所以我们将更多地与科研领域的工作者分享我们的应用经验。” 　　“但是，并不意味着减少我们对过程控制和工业领域的关注，因为科研应用的成果会不断的被转化为工业应用，Empyrean可以满足半导体、制药、纳米材料、地质、生命科学等工业领域的应用需求。” 经典WDXRF -“Axios系列”：重新发布“升级版” 　　Axios系列是帕纳科在2004年推出的波长色散X荧光光谱仪(WDXRF)，已成为世界上最受用户欢迎的波长色散X射线荧光光谱仪。而此次帕纳科发布的众多新产品、新技术中，另一个重要举措是在保持Axios优异特性的基础上进一步扩展与升级。 　　Anant Bhide先生介绍，“帕纳科分析了WDXRF用户的类型及其关注焦点，并针对其中的两种类型用户推出了新的Axios系列WDXRF：Axios(1kW)、AxiosmAX。” 　　Axios(1kW)：环境友好型 　　日常分析的用户分析任务量较低，更多的考虑能量的消耗。针对此需求，在保持性能的基础上，帕纳科推出了可以内部冷却、低功耗的能耗节省、绿色型的Axios(1kW)系统。 　　AxiosmAX：应用适用于全系列XRF的新X射线光管 　　针对高通量、高质量要求的用户，帕纳科则推出了AxiosmAX系列，其应用了超尖锐X射线管的升级产品SST-mAX。 X射线管SST-mAX 　　Aleksandar Stefanovic先生介绍，“钨灯丝长期使用发生变化，引起X射线强度漂移，用户需要不断校正，是XRF使用中最‘头疼问题’，而SST-MAX应用了帕纳科独特的ZETA技术，使进行漂移校正和重新校准测量的频率大幅降低，从而提高系统正常运行时间，使测定结果更稳定、更可靠。该X射线管的窗口材料膜做的更薄，增加了强度，同时应用了CHI-BLUE涂层材料，可以抵抗任何泄露、腐蚀。” 【技术、市场展望篇】 帕纳科“点评一”：XRD技术发展趋势 　　“一个公司不可能单独完成X射线分析新技术的发展任务，同时还需要更多X射线仪器公司与科研院所合作，共同促进技术进步。”Aleksandar Stefanovic先生认为，XRD技术发展主要集中在以下几方面： 　　(1)X射线管：高通量、高质量 　　X射线源的发展是XRD技术整体发展的重要组成部分。目前对X射线管的要求可以归纳为以下几个关键点：高强度、环境友好、稳定的通量/强度、长的使用寿命。 　　(2)探测器：紧凑而高分辨、数据更快读出 　　探测器发展可以说是10年为一个周期，今年推出的三维断层扫描PIXcel3D探测器是新10年的开端，当然我们希望变革的时间更短，而探测器未来发展趋势可能体现在两个方面，一是将会在保持高分辨率的同时变的越来越小，即“小而高分辨” 另一个是数据的更加快速的读出，但可能会受到电子元件行业发展的限制。 　　(3)应用软件：集成各种分析功能、高度灵活、自动化、容易操作 　　由于不同的应用配置和分析任务的复杂性，应用软件的发展是影响XRD技术发展的另一个关键因素。软件必须能够满足不同领域的用户，包括仪器操作者到顶尖科学家的需求，需要集成各种分析功能，并且高度灵活、自动化、容易操作。 帕纳科“点评二”：XRD市场前景 　　相较于市场需求增长非常快的色谱、质谱等分析领域，目前的XRD市场发展比较温和。Anant Bhide先生指出，预计在未来几年XRD市场将稳步增长，并且主要的需求增长来自于以下几个领域： 　　首先，现代通讯、媒体和信息技术仍然强烈地依赖于新的固体功能材料的发展，即不同类型的半导体 其次，XRD仍是固体材料定性的最好的、最有力的方法，这意味着，XRD在现在以及将来、在R&D以及工业过程/产品控制领域都是主要的、不可替代的方法。如果再考虑到对高效、环保的能源(例如太阳能电池)和可以重复使用的能源(例如二次电池)需求增加，XRD市场前景将变得更加稳定。 　　同时，XRD正日益被过去没有使用或并不依赖于XRD的传统工业所接受，这种变化主要来自于水泥、钢铁、采矿等工业，其追求高质量产品(附加值)的需求日益升高，而XRD为产品质量改进提供了独特的深度信息，而制药业对XRD的需求还来自法规监管的要求。 　　另一个对XRD有着很高的希望和期待的重要应用领域，是未来的纳米材料和纳米技术领域。在这一领域XRD是其研发所需的关键技术，预计这种需求将在未来几年继续保持。 帕纳科“点评三”： XRF技术发展趋势 　　Anant Bhide先生谈到，“近年来，XRF技术发展主要集中在能量色散X荧光光谱仪(EDXRF)方面。” 　　(1)EDXRF：“紧凑”、车载、在线 　　过去常常要求一台XRF可以分析所有元素、既可以分析低浓度样品也可以分析高浓度样品 但未来的EDXRF则将发展为“紧凑”的仪器，即为特殊应用量身定制，不同的应用对应不同的EDXRF，目前在一些低端应用领域已经出现了这种仪器。 　　过去是拿着样品到实验室去测，现在以及将来是“拎着”仪器到现场检测，即使是海拔5000米的地区也可以带着车载EDXRF去现场检测。并且，将来也完全可以实现EDXRF的在线自动化检测。 　　(2)WDXRF：重点集中于软件 　　WDXRF的发展趋势主要集中在软件方面，如：帕纳科新推出的无标样定量分析软件Omnian。如果没有参照物，XRF只能是半定量的分析手段。然而随着越来越复杂的环境样品、食品样品、新材料等的出现，很难发现或配置出其标准样品，而Omnian的推出使用户在没有标准样品的情况下也能得到准确的测量结果。 　　最后，针对XRF的市场前景，Anant Bhide先生说到，“随着‘紧凑’EDXRF和无标样定量分析软件技术的发展，几乎所有工业领域都可以应用XRF，如：化妆品里一些重金属元素分析，奶粉里营养成分钙、铁元素分析等，XRF市场前景会越来越好。” 薛石雷先生(左)、Anant Bhide先生(中)、Aleksandar Stefanovic先生(右) 后记 　　Anant Bhide先生介绍到，帕纳科新产品研发主要受新技术、市场需求这两个重要因素影响。新技术分两个阶段：经过一个大周期，例如十年，帕纳科会推出一些革命性创新的新技术 期间，研发部门将不断的进行一些改良。然而所有的新技术都离不开市场需求，帕纳科不断了解用户的需求，同时与一些重要的研究机构保持良好的合作关系，从中得到真正的市场或分析技术对分析仪器的重要需求，帕纳科将根据用户的需求持续发展所需的技术和新产品。 　　采访编辑：刘丰秋 　　附录1：荷兰帕纳科公司亚太区业务总监Anant Bhide 先生简介 　　Anant Bhide 先生，荷兰帕纳科公司亚太区业务总监 　　教育经历：印度新德里，印度理工大学，电子技术工程学士学位 　　专业经验：1975年进入飞利浦印度科学工业产品部门，后任成为飞利浦售后服务工程师，负责印度X 射线分析和发射光谱的产品管理和销售支持。八十年代中期，就任飞利浦分析仪器荷兰总部发射光谱国际销售支持经理 　　随后从90年代早期，任印度和东南亚(总部设在马来西亚)销售和业务经理，目前，任帕纳科亚太区业务总监。 　　附录2：荷兰帕纳科公司亚太区XRD产品经理Aleksandar Stefanovic先生简介　　Aleksandar Stefanovic 先生，荷兰帕纳科公司亚太区XRD产品经理 　　学历：曾就读于克罗地亚萨格勒布大学化学专业和英国苏格兰格拉斯哥大学就读 X射线晶体学专业，获得博士学位 　　研究经验：在晶体化学，无机，有机，无机化合物和金属催化剂的结构模型 应用新的辐射源等方面做过研究 　　工作经验：具有企业发展，规划，合作，项目管理，售前，销售和售后支持的工作经验，现任帕纳科亚太区XRD产品经理。 　　附录3：荷兰帕纳科公司中国区经理薛石雷先生简介 　　薛石雷先生，荷兰帕纳科公司中国区经理 　　1981年北京化工大学获得学士、继而取得硕士学位并留校任教 　　1992年加入美国铂金埃尔默公司，先后担任产品支持、产品经理，业务经理 　　1999年加入荷兰飞利浦公司，曾任飞利浦中国区产品经理 市场经理 现任帕纳科中国区经理。 　　附录4：荷兰帕纳科公司 　　http://panalytical.instrument.com.cn 　　http://www.panalytical.com.cn/ 　　http://www.panalytical.com/

为促进我国生物医药产业持续快速发展，仪器信息网将于2023年3月29日-2023年3月31日举办第四届“生物制药研发及质量控制” 网络大会，内容覆盖抗体/蛋白药物、细胞与基因治疗、多肽药物、核酸药物/mRNA疫苗，涉及生物药开发、质量控制、制剂的分析表征以及自动化等创新技术在生物制药领域的应用。抗体药物是现代生物医药产业的主力军,是生物医药产业增长最快的细分领域。我国抗体药物产业起步晚，抗体药发展水平相较于国际还有较大差距。近几年，国内抗体药物市场得到了快速的发展，但在抗体结构设计、新药临床前研究与安全评价、工艺和质量稳定性等方面仍存在诸多挑战。本次生物制药大会特别设置抗体/蛋白药物会场，邀请到14位来自生物制药企业和仪器技术企业的行业专家，报告内容涉及抗体和蛋白药电荷异质性的分析表征、分子模拟和人工智能研究抗体/蛋白药物研发的应用、高分辨质谱在ADC及抗体药研发质量分析中的应用、生物药的非临床安全性评价、提高生物药CMC效率，点击下方图片即可免费报名。点击图片免费报名报告嘉宾（部分）详情如下：潘利强 院长助理/研究员 浙江大学药学院报告：定向进化西妥昔单抗克服EGFR胞外区耐药点突变 报名占位潘利强博士，浙江大学药学院院长助理、百人计划研究员，博士生导师。兼任浙江大学附属第一医院院长助理（2020-2021，双专计划）、兼聘教授。国家高层次青年人才、浙江省海外高层次引进人才、浙江省钱江人才等；入选 2021 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”亚太区（Asia Pacific）榜单。 现为浙江省药学会理事、生物制药专委会副主任委员等，以及 Signal Transduction and Targeted Therapy、Frontiers in Pharmacology等国际知名期刊编委、专刊副主编等。十多年来专注于抗肿瘤生物药物研究，在Cell、Nature communications等国际知名期刊上发表SCI论文20余篇，授权创新生物药中国发明专利9项、国际专利8项，其中10项专利已转让。谢红伟 产品开发部副总裁 信达生物制药集团报告题目：抗体和蛋白药电荷异质性的分析表征 报名占位 谢红伟，现为信达生物产品开发部副总裁。都柏林大学博士，生物药分析表征和抗体产品开发专家，在美国和中国从事药物分析和蛋白药开发表征20多年。对QbD生物药研发和单抗、双抗、ADC产品关键质量属性CQA分析和质量控制有一定造诣。参加过多个单抗产品的上市（NDA/BLA/MAA）申报和超过30个抗体产品的临床（IND/IMPD）申报，在mAbs和Analytical Chemistry等国内外专业杂志发表学术论文50多篇，应邀在国内外行业会议口头报告50多次.刘翠华 SVP百奥泰生物制药股份有限公司报告：如何提高生物技术药物CMC的效率？ 报名占位刘翠华博士现任百奥泰生物制药股份有限公司的高级副总裁，负责产品管线CMC相关技术开发工作。刘博士有20余年的美中生物制药工业经验，先后在美国的Pfizer和前Momenta现J&J，和中国的百迈博、华海、康宁杰瑞、海普瑞任职，作用从技术带领的首席科学家到高级执行管理。她富有国际环境下的研发体系建设和项目管理经验，为多家生物医药业务和管理做了国际化战略策划。她带领管理了50余个复杂生化混合物和生物制品的CMC从早期到产业化不同阶段的开发，其中多个产品成功获得在欧美/中国上市许可。共发表30余篇国际论文和15余项专利。获加拿大西安大略大学生物物理化学博士和美国麻州大学Amherst分校遗传结构生物学博士后。马步勇 教授 上海交通大学药学院报告：分子模拟和人工智能研究抗体/蛋白药物研发的应用 报名占位国家二级教授，分子生物学博士、药理学博士后，黑龙江省“龙江学者”特聘教授、黑龙江省“头雁计划”成员、日本新瀉大学客座教授、黑龙江省杰出青年基金获得者、黑龙江省“五四青年”奖章获得者、黑龙江省政府特殊津贴专家。中国生物化学与分子生物学会常务理事、生物化学与分子生物学技术委员会副秘书长、核糖核酸专业委员会理事、中国生物化学与分子生物学会教学工作委员会常务理事。黑龙江省遗传改变模式动物重点实验室主任，哈尔滨医科大学转基因动物与转基因动物制药中心主任。l 师从2009年诺贝尔奖候选人山本雅之教授；近30年分子生物学、遗传改变模式动物及生物制药研发经验；l 15年打造基因编辑、转染色体及抗体研发技术平台与团队，开发30余种有自主知识产权的转基因小鼠；l 国内首例微小RNA转基因小鼠、国际首例微小RNA敲减小鼠模型；l 国内首批成果利用CRISPR技术在体基因编辑；l 利用“转染色体全人源抗体小鼠”进行创新型抗体研发，已建立多条产品研发管线，成药性数据获业内广泛认可。高旭 教授 哈尔滨医科大学报告：基于转染色体小鼠平台的全人源抗体研发 报名占位国家二级教授，分子生物学博士、药理学博士后，黑龙江省“龙江学者”特聘教授、黑龙江省“头雁计划”成员、日本新瀉大学客座教授、黑龙江省杰出青年基金获得者、黑龙江省“五四青年”奖章获得者、黑龙江省政府特殊津贴专家。中国生物化学与分子生物学会常务理事、生物化学与分子生物学技术委员会副秘书长、核糖核酸专业委员会理事、中国生物化学与分子生物学会教学工作委员会常务理事。黑龙江省遗传改变模式动物重点实验室主任，哈尔滨医科大学转基因动物与转基因动物制药中心主任。l 师从2009年诺贝尔奖候选人山本雅之教授；近30年分子生物学、遗传改变模式动物及生物制药研发经验；l 15年打造基因编辑、转染色体及抗体研发技术平台与团队，开发30余种有自主知识产权的转基因小鼠；l 国内首例微小RNA转基因小鼠、国际首例微小RNA敲减小鼠模型；l 国内首批成果利用CRISPR技术在体基因编辑；l 利用“转染色体全人源抗体小鼠”进行创新型抗体研发，已建立多条产品研发管线，成药性数据获业内广泛认可。胡怀忠 转化医学与临床研究高级副总裁 成都维瑾柏鳌生物医药科技有限公司报告：免疫毒素蛋白开发和临床研究 报名占位胡怀忠教授在医药领域拥有26年药物发现、早期开发和临床转化经验，完成了120名项毒理学GLP研究，3个项目获得FDA批准上市:创建了多种针对肿瘤、自身免疫性疾病和器官移植等动物模型，结合临床前药理学和生物标志物结果制定药物临床开发策略，科学合理地指导临床开发和剂量扩展设计。历任科文斯毒理学家和临床前开发总监，在北京康辰药业研究院院长，荷兰Utrecht大学免疫学博士，华西医科大学医学博士， 美国NIH博士后研究员 ，美国认证毒理学家。贺全仁 高级副总裁/药理学与毒理学 艾博生物科技有限公司报告：生物药的非临床安全性评价 报名占位贺全仁 博士在多家安评中心和国内外新药研发企业负责非临床新药研发工作，是美国毒理学理事会认证的毒理学家(Diplomate, American Board of Toxicology, DABT)。加入艾博生物之前任复宏汉霖研发项目管理与毒理学部副总经理，负责支持新药临床试验和新药上市申请的非临床研究和项目管理。曾任天境生物临床前研究副总裁；昭衍新药研究中心机构副主任和国际毒理部主任；苏州药明康德新药开发有限公司毒理学高级主任和项目负责人。在美国曾任Biothera公司药理学和毒理学主任，CyDex毒理学和医学事务主任。贺博士有丰富的包括小分子、大分子的新药非临床安全性评价以及与美国FDA、欧盟、韩国和中国药品监管部门沟通经验。为其所服务的公司和客户成功申报了数十个IND/NDA项目。王云鹏 GPC&光散射高级专家、产品经理 东曹（上海）生物科技有限公司报告：东曹多角度光散射检测器LenS3在生物大分子表征中的应用 报名占位 王云鹏，毕业于复旦大学高分子科学系，博士学位。现为东曹（上海）生物科技有限公司GPC&光散射高级专家、产品经理，专注于聚合物的分析与表征。薄涛 市场总监 艾易尔斯 （AES ）生物科技有限公司报告：全柱成像毛细管等点聚焦技术 （icIEF）表征蛋白电荷异质性的最近进展：质谱联用、馏分制备和高分辨分离 报名占位薄涛于2003年在北京大学化学与分子工程学院获得分析化学博士学位，在2003-2007年在芬兰、加拿大和比利时做色谱与质谱的研究工作。2007年回国后长期致力于仪器分析的技术支持和市场推广，现任艾易尔斯 （AES ）生物科技有限公司市场总监。刘达潍 自动化应用专家 贝克曼库尔特生命科学报告：自动化时代下的抗体药物研发方案 报名占位就职于贝克曼库尔特生命科学市场部，主要从事于自动化整合系统以及移液工作站等产品线的应用以及市场工作。在多家头部生命科学仪器公司工作期间，曾参与搭建国内多套千万级生命科学自动化整合项目，覆盖生物药，IVD以及NGS等多个应用领域，有着丰富的高通量设备整合经验。致力于为制药，医疗及生物技术等领域客户提供优质可靠的自动化解决方案。闫凌 大分子应用团队高级应用工程师 赛默飞生命科学质谱应用团队报告：高分辨质谱在ADC及抗体药研发质量分析中的应用 报名占位 博士，毕业于复旦大学分析化学专业，期间主要进行蛋白质组学的相关研究，博士毕业后开始进行生物制药行业的技术支持，在生物分析领域有近十四年的科研及应用与技术支持经验。陈凌声 应用工程师 SCIEX报告：多重碎裂质谱ZenoTOF ™ 7600系统在生物药表征中的应用 报名占位北京蛋白质组研究中心、广西大学联合培养博士。目前担任SCIEX中国应用支持中心应用工程师，主要负责蛋白质组学及生物制药等相关领域的应用支持工作。点击报名：https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/biopharma2023/扫码进入会议交流群

碰撞电荷转移反应广泛存在于星际介质、行星大气、等离子体等复杂气相环境中。从分子层面探究电荷转移反应的机理对剖析这些复杂气相环境的物质演化和能量传递过程有重要作用。Ar++N2→Ar+N2+是经典的电荷转移体系，受到广泛的实验和理论研究。然而，不同研究之间无法相互吻合，存在争议。这主要是由于以往实验产物探测分辨率相对较低，反应物离子束同时含有基态Ar+(2P3/2)和激发态Ar+(2P1/2)，实验中难以区分不同自旋-轨道态的Ar+离子对反应产物的贡献。 　　中国科学院化学研究所分子反应动力学实验室高蕻课题组自主设计搭建了一套量子态选择的离子-分子交叉束装置，其能量分辨率达到国际领先水平。研究通过共振增强多光子电离方法制备处于特定自旋-轨道态的Ar+(2P3/2)离子束。实验首次精确地测量了产物N2+离子的振动和转动态分布及其与散射角的相关性(图a、b)。美国新墨西哥大学郭华课题组对该体系开展了全维度trajectory surface hopping计算。计算结果与实验结果达到半定量吻合的程度，首次揭示了该反应两种完全不同的电荷转移机制(图c、d)。一是经典的由长程相互作用决定的Harpoon电荷转移机理，主要发生在N2+(v′=1)产物通道，产生的N2+离子集中在前向散射区域且转动激发较低(图c)；第二种机理在N2+(v′=2)产物通道中起主导作用，而该通道产物主要分布在前向区域却具有很高的转动激发(图d)，这与经典的硬球碰撞模型不符。理论计算表明，这是由两个反应物分子的长程吸引势和短程排斥势之间的微妙平衡引起的硬碰撞辉散射(Hard collision glory scattering)过程，这是科学家首次在电荷转移反应中观测到这种特殊的散射机理。 　　相关研究成果发表《自然-化学》(Nature Chemistry)上。研究工作得到中国科学院、北京市自然科学基金和北京分子科学国家研究中心的支持。该研究由化学所和新墨西哥大学合作完成。(a)产物N2+散射图，(b)理论计算的N2+不同振动能级的转动量子态分布以及N2+的v′ = 1(c)和v′ = 2(d)振动能级的转动激发与散射角的相关性图。

东莞市三力星造纸助剂有限公司是三力星集团旗下工厂，拥有数套造纸助剂生产线，是生产造纸助剂的专业厂家。公司主要生产Cr200D阳离子分散松香胶，P100D阴离子分散松香胶，Akd100D中/碱性AKD施胶剂，Akd200D中/碱性施胶剂，Pae100D造纸湿强剂等多种造纸助剂产品。 造纸行业中，浆料滤液和白水中胶体溶解电荷是造纸湿部化学反应的度量，因此胶体溶解电荷检测对造纸行业有着重要的意义。三力星研发质检部门在日常检测中，进行胶体电荷密度滴定实验时，由于指示剂颜色变化不容易判定，容易造成误差。鉴于该情况，我司技术部门通过与三力星工程师进行多次的技术交流探讨及现场实验验证，最后提出了采用光度滴定法作为胶体溶解电荷的测试方法。并通过实验验证了该方法的可行性。 目前，三力星采购自雷迪美特公司的TIM845自动电位滴定仪（配合专用光度电极套装）已顺利完成安装调试，并取得良好的实验结果。 更详细信息，请咨询雷迪美特中国有限公司:cherry_radiometer@126.com 020-32486709, 87683635。

近日，德祥科技（Tegent Technology）CEO Mr. Stephen Yu与世界上最专业的实验室气体净化装置制造商之一&mdash &mdash 荷兰SGT公司副总裁Mr. Victor正式签署了双方友好合作协议，强强联手，共同开拓中国市场。德祥科技（Tegent Technology）成为了SGT大中国区的独家总代理，销售代理SGT公司的所有产品。 荷兰SGT以发明和供应超净筒式过滤气体系统而著称，并作为色谱工业标准而闻名业界。目前SGT为多个色谱仪器品牌提供气体净化装置，包括Agilent, Thermo, Shimadu, Restek, Supelco等公司。 选择了德祥科技（Tegent Technology）作为新的战略伙伴，SGT公司副总裁Mr. Victor表示：&ldquo 我们相信德祥，与德祥科技（Tegent Technology） 的合作，SGT的业务一定会取得更大的突破。&rdquo 德祥科技（Tegent Technology）的CEO Mr. Yu则表示：&ldquo 作为中国分析仪器的领导供应商&mdash &mdash 德祥科技（Tegent Technology）有高精专的销售团队，高素质的售后服务团队及在国内市场的较高占有率，再联合起&ldquo SGT高知名的*、*的产品，这已经为双方将来的双赢奠定了坚固的基础。且SGT的产品大大丰富了我们公司的产品线，完善了我们的行业解决方案，提升了德祥科技（Tegent Technology）作为提供全面解决方案的供应商公司形象。双赢更是指日可待！&rdquo

p 　　2018年12月15日凌晨2点，上海市环境监测中心和中国电子科技集团第三十八研究所以及中国科学院大气物理研究所相关技术人员冒着零下8℃严寒，连续16小时作业一次性完成囊体充气和挂架合拢。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/78ecd249-9ec4-4fe3-a9f7-8bb18b1bf7f9.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 搭载气溶胶和气象在线监测仪器的 /span /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　系留气球平台航拍图 /span /p p 　　中午12：00，第一根1000米大气污染物化学组分和气象参数垂直探空曲线出现在计算机屏幕上，标志着以大载荷系留气球垂直观测平台为核心的大边界层污染加强观测实验在河北省望都县全面启动。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/34942733-1811-4eff-99d9-c48b14d31c74.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　2018年12月15日600米、800米 /span /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　存在污染物高空传输 /span /p p 　　本次大型联合实验为国家重点研发计划项目《陆地边界层大气污染垂直探测技术》的重点观测任务。该项目由中国科学院大气物理研究所胡非教授主持，参加单位有中国环境监测总站、上海市环境监测中心、深圳市环境监测中心、北京大学、中山大学、中国科学院合肥物质科学研究院、中国气象局北京城市气象研究所、南京大学和南京信息工程大学等九家单位。 /p p 　　本次投入实验的大型系留气球长32米，体积为1900立方米，有效载荷220公斤，升空高度可达1200米，是目前国内唯一的一个民用大载荷大气污染观测平台，艇上载有常规“六要素”二氧化硫、二氧化氮、臭氧、一氧化碳、PM2.5、总挥发性有机物，以及气溶胶质谱、粒径谱、黑炭和颗粒物计数等气溶胶化学组分实时观测仪器，同时还搭载有风速、风向，温度、湿度、气压、三维湍流脉动风速脉动温度等气象要素观测仪器。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/e5ea6ca2-52fb-4292-8f96-3f259f7254e8.jpg" title=" 3.jpg" alt=" 3.jpg" / /p p 　　2018年12月15日气溶胶化学组分垂直分布图，仪器：ACSM，表明近地面燃煤和生物质气溶胶排放的有机颗粒物和硫酸盐、黑炭贡献显著，硝酸盐则高空传输和地面累积同步存在。 /p p 　　自2012年以来，在上海市环境监测中心的带领下，由华东理工大学、南京大学、中国电子科技集团第38所和上海民防办等五家单位组成的科研团队联合科技攻关，历经坎坷，最终将2010年上海世博会科技创新成果——安防气球系统改造为适用于大气环境科学研究的垂直观测平台，成为了一个悬置在边界层空域中的高空大气“超级站”。该系统于2013年、2015年、2016年5月、2017年和2018年在上海先后完成了3次冬季气溶胶污染和2次夏季臭氧污染垂直观测试验研究。团队连续攻克了高空与地面不间断供电、数据实时传输、高稳定度在线大气观测挂架设计、大气污染物和气象多维度数据同步集成、倒挂式颗粒物采样气路设计等多重技术难关，逐步探索和形成了一套以数值模型预报为指导、地基观测设备实时配套的近低空大气垂直科学观测方案，成功实现了在边界层高度的大气污染物的定点定时观测，弥补了在大气边界层高度长时间连续稳定观测的空白，为我国区域复合型大气污染成因和传输影响研究提供了一个全新的高空观测技术手段。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/beaa86ea-1fa0-4c38-8aba-6abc20d6f5bc.jpg" title=" 4.jpg" alt=" 4.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 2018年12月19日张远航院士一行赴 /span /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　系留气球观测现场指导观测实验 /span /p p 　　本次在京津冀地区开展的规模较大的多平台、多要素大气边界层综合观测试验，是上海市环境监测中心首次将该系统成功移植到京津冀地区，将获得冬季重污染期间点面结合、三维立体的大气污染垂直分布信息。系留气球垂直观测平台所获得的宝贵的第一手高空边界层内的污染物和气象参数的原位观测资料，将为不同大气污染探测设备的对比校验、数据质量控制、数据融合和归一化、标准化研究，以及大气污染模式的发展提供帮助。该实验和科学装备引发了大气科学研究界的高度关注，12月19日，张远航院士、柴发合教授等一行专家专程赶赴望都实验现场指导，听取课题负责人霍俊涛工程师关于气球垂直观测系统的详细介绍，并充分肯定了该科学观测系统对我国大气科学研究的重大意义。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/47627da1-cdd9-4dbc-934a-3a9c1ef71aa5.jpg" title=" 5.jpg" alt=" 5.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 2018年12月19日气球观测课题负责人 /span /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　上海市环境监测中心霍俊涛工程师 /span /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　向张远航院士一行介绍气球垂直 /span /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　观测系统 /span /p p 　　“仓庚于飞，熠耀其羽”，大载荷系留气球大气和气象垂直观测平台的成功研发和稳定运行，为大气预测预报、污染预警和雾霾治理提供了一把新的解密钥匙，是我国大气环境科学研究大装备的又一重要标志性成果。上海市环境监测中心的技术人员们，不畏艰辛，攻坚克难，为保障祖国的绿水蓝天、建设生态家园贡献自己的力量! /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/df473542-22bc-4ac7-91d1-cd24bd365562.jpg" title=" 6.jpg" alt=" 6.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 2018年12月15日凌晨(零下8摄氏度) /span /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　上海市环境监测中心技术人员在 /span /p p style=" text-align: center " span style=" font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai " 　　现场调试仪器 /span /p

本文作者：Woutera van Iterson，荷兰阿姆斯特丹大学阿姆斯特丹生物中心、分子生物学研究所、分子细胞学部，摘译原文发布于1996年。一、荷兰电子显微镜的起源1939年，代尔夫特只是一个有着著名历史的小镇。1584年，被称作“荷兰国父”的沉默者威廉正是在这里被暗杀。而在代尔夫特的Nieuwe Kerk依旧可以找到奥兰治王室成员的墓穴。微生物学的创始人Antoni van Leeuwenhoek也在代尔夫特通过自制的玻璃透镜研究他的“小动物”。如果不是因为代尔夫特理工大学以及它的创新产业，代尔夫特在二战前留给人们的总体印象只是一座古老的城镇。在这本回忆录中，代尔夫特产业中一个特别的部分，即荷兰的精神象征法布里克（简称“酵母工厂”）扮演了一个重要的角色。首先，在代尔夫特理工大学的技术环境中，酵母工厂为国家最重要的微生物研究传统的发展做出了巨大贡献。1885年，酵母工厂的总经理J.C.van Marken邀请M.J.Beyerinck加入工厂。Beyerinck于1895年成为微生物学教授，并被称为微生物学之父。1921年，A.J.Kluyver（微生物学家之父）接替了Beyerinck的工作。Kluyver将他的教授任期与酵母厂的咨询工作结合了起来。这些是如何与电子显微镜联系起来的？答案就是酵母细胞。1939年夏天，代尔夫特理工大学有一名工科学生，名叫Jan B. Le Poole。Jan B. Le Poole（图1）向他的物理学教授H.B.Dorgelo提出了一个大胆的请求，即为他自己的工程专业制造一台电子显微镜。因缘际会之下，这时的时机恰好成熟。图1 J. B. Le Poole博士，荷兰电子显微镜的创始人，荷兰电子显微镜学会的首任会长彼时，Dorgelo、F.G.Waller（酵母工厂总经理）和A.J.Kluyver于1939年7月6日访问完柏林的西门子公司刚刚返回。而Kluyver很熟悉最近出版的微生物照片和电子显微镜提供的相对高放大倍数的照片。问题是，是否有可能用这样一种仪器来确定酵母细胞是否配备了一个带有染色体的真正的浓缩细胞核，或者它是否类似于细菌，是否可以在核物质和细胞质之间作出明确的区分？考虑到这个问题的实际意义，Waller、Kluyver与Dorgelo讨论后，此三人决定前往透射电子显微镜及其理论背景的圣地：战前的德国。早在1939年，西门子就根据von Borries和Ruska的设计，成功售出了第一台商业化的电子显微镜。它的放大倍数高达4万倍，分辨率比光学显微镜高得多，其价格约为80000荷兰盾（笔者注：按2022年5月汇率1荷兰盾约合3.37元人民币）。然而，该电镜与其提供的可能效果有一定出入。此外，在柏林，他们确实在电镜“高”放大率下观察到了酵母细胞，但那不过是一个“丑陋”的黑点，而在光学显微镜下，一个整齐的生物体，在细胞壁内具有原生质、液泡和各种其他结构，只有细胞核是暗黑的。一般说来，当时这种生物研究工具是否有用颇具争议。在整个细胞都聚焦的情况下，人们能否分辨出重要的细节？此外，电子一直被认为是粒子，直到1924年，人们通过德布罗意的工作才意识到，电子也会像波一样传播。然而，这并没有改变这样一个事实，即微粒肯定会轰击，继而破坏有机材料。最重要的是，生命的本质在于细胞中高百分比的水，而细胞在仪器的真空条件下会发生脱水。当电子显微镜的发明变得更广为人知时，在某些生物学圈内能听到这样的说法：“电子显微镜只是收集了一些人工制品。”毕竟，瑞士的Frey Wyssling和其他人已经用间接方法充分分析了细胞的总体结构。关于生物膜的结构性质，重要的论文也几乎达到了分子水平。电子显微镜真的能给20世纪30年代这一重要的知识宝库增添什么吗？这些反对意见促成了代尔夫特理工大学未来年轻科学家的冒险，也成就了他们的幸运。鉴于所有不确定性，年轻的Jan Le Poole渴望成为一名先锋，后来证明他很幸运。Jan Le Poole建立了一台两级电子显微镜，1941年可以拍摄第一张电子显微照片。然而，40k V的加速电压被证明是非常局限的。因此，Jan Le Poole决定与飞利浦物理实验室合作建造一台150k V电子显微镜。在埃因霍温的飞利浦，A.C.van Dorsten开发了一个非常稳定的150k V的部件，同时Le Poole在H.J.de Heer的协助下正在代尔夫特研究电子光学系统。在1944年春天的代尔夫特，全新的150k V电子显微镜被研制成功。二、荷兰电子显微镜的早期组织人们很快认识到，开发电子显微镜并研究其在生物学和其他学科中的应用需要成立一个组织和专项资金。1941年，TPD（Technisch Physische Dienst）由应用科学研究组织（TNO）和代尔夫特大学合作成立。1943年11月1日，一个专门的电子显微镜研究所作成立，隶属于TPD，不过其预算独立。该研究所得到了代尔夫特酵母工厂、飞利浦、Van Houten、Algemene Kunstzijde Unie（AKZO）、喜力啤酒厂和TPD等工业的资助。后来，荷兰联合利华和荷兰皇家壳牌公司也提供了每年不少于3000荷兰盾的资助。该研究所由一个咨询委员会监督，技术和日常管理由Le Poole负责，而Dorgelo和Kluyver负责科学监督。三、代尔夫特的电镜我们来自Le Poole的小组，在荷兰从战争的苦难中解放出来之前，我们只能孤立地工作，因此几乎没有意识到电镜的设计包含了许多令人兴奋的创新。其中一项创新是在40倍放大的物镜和160倍放大的投影镜头之间增加了两个镜头。其中一个额外的镜头有一个小孔，可以使放大倍数在6400倍到80,000倍间连续变化。放大到6400倍时，电流通过所谓的衍射透镜（另一个更大孔径）。使用该衍射透镜，可以从小至3μm的样品选定区域获得衍射图案。并可以在电子图像和电子衍射间来回切换，这在代尔夫特已被发现可以用于粘土矿物的测定。选区衍射的原理先前已被H.Boersch发现，但当时Le Poole还不知道。引入中间透镜的另一个优点是电镜镜筒的高度减小，从样品到最终图像的总距离达到60cm。此外，LePoole引入了一种特殊的对焦装置，尤其在高倍率下，当荧光屏上的强度较低时，可进行精确聚焦。入射电子束通过聚光镜和样品中两组平行板间的横向电场，以50Hz的频率振动。当物镜没有完全聚焦时，这种振动会使图像模糊。这有助于聚焦，并大大提高了代尔夫特研究所拍摄电镜照片的质量。从那以后，这种“摇摆”的磁型版本成为飞利浦所有透射电镜的特征。早期电镜中的图像场非常大（直径18cm），并投射到锥形烧瓶的底部，并转至荧光屏（图2）。通过在屏幕上方束流横截面足够小的位置引入35毫米胶片，可以在随后的照片放大中覆盖整个图像。发射电压在50-120kV之间变化，对于生物样品，电压越高，电子束的穿透力往往越强。图2. 150 kV电子显微镜，像场投射到沉积在锥形玻璃烧瓶底部的荧光材料上代尔夫特还研制了静电电子显微镜，该电镜于1951年由W.A.leRutte完成，在固定放大倍数下具有8nm的分辨率。1952年，Le Rutte发表了一篇关于他对静电电子光学贡献的论文，但由于当时电磁式电子显微镜的技术优势，这项工作被迫中断。另一个有趣的发展始于1943年中期。早在1942年，由于酵母细胞体积过大，Le Poole就提议建造一个发射电压1 MeV的电镜，以提高电子对样品的穿透力。建造这种电镜，必须克服种种问题，因此最终决定在飞利浦研究实验室建造400 kV的显微镜。Le Poole设计了这个电镜的电子透镜系统，而飞利浦的Van Dorsten负责设计高压设备，Oosterkamp负责发射枪，Verhoeff负责装配。1947年，这台电镜安装在代尔夫特研究所。四.代尔夫特电镜的早期工作不仅是电子显微镜的研究，代尔夫特对于电镜应用的开展也比较早。在准备研制基础型150 kV电子显微镜的这些年里，旧的两级型电镜在用于检验Le Poole的新想法的同时，还用于科学研究。在这项工作的成功，很大程度上归功于Harrie de Heer引进了出色的拍摄技术。生物学家A.Quispel于1942年10月开始在A.J.Kluyver教授的带领下担任研究助理。他做的第一件事是在单孔样本架上准备足够的“Geisselthallack”支撑膜。Quispel的任务是研究该电镜在生物学研究中的作用，尤其是研究酵母核中的染色体。为了做到这一点，Quispel开发了一种“染色”酵母核的方法，即与其他细胞相比提高对比度。这种选择性染色需要重金属，因此，他改变了Feulgen的方法，使用银及镧盐。然而，酵母没有揭示其染色体核的秘密，染色体核仍然处于漆黑一片的状态。Quispel接着尝试用蛋白水解酶使细胞质对电子束更透明。1943年9月，Quispel离开代尔夫特时，这项工作移交给了我，最初也得到了J. M. van Brakel的协助。然而，事实证明，对太大的酵母细胞进行研究还为时过早。当时我们深受战争的压迫，但我们年轻，对这项工作充满热情。我们急切地研究了酵母细胞、噬细胞菌、疗养院医生用的结核菌、各种其他细菌以及土壤样品中的粘土矿物、颜料、金属和在35mm胶片上拍摄的各种其他物品。五、战争快结束时的情况1944年，150 kV电子显微镜及其所有改进装置投入使用，但仅使用了几个星期。随着1944—1945年饥荒的来临，国家的形势变得非常危急。盟军已经解放了荷兰的南部，但是盟军在大河附近被拦截。在那个冬天，在河流以北的我们食物配给量减少到每周800卡路里。大家在解决温饱与绝望中挣扎。没有电，客运列车也没有运行，我们只有木制轮胎的自行车用于运输。为了保全电镜的透镜等核心部件，大家不得不做好随时拆除电镜的准备。值得一提的是，飞利浦电镜高压发电机中的冷却油无意间为大家解决了一些生存难题，这些冷却油被分配给研究所的工人作为燃料，大家在家里用它来照明等。我们也积极参与地下活动，试图抵抗危险的压迫环境。曾经，德军试图逮捕所有18至40岁的男性在德国从事强迫劳动，大家不得不躲起来试图逃避。六.解放以后在加拿大军队解放的动乱平息下来之后，代尔夫特电镜被重新组装起来。但此时，自己也开始怀疑，在与世隔绝的环境下使用代尔夫特电镜开展相关研究，是否对促进电子显微学的发展具有意义。来自盟军国家参观者的反应给我们的印象是， Le Poole电镜或将是一种意义重大的仪器设备，但我们不能依赖这种仅有的“大家的印象”，何况，在埃因霍温的飞利浦根本不准备开始在商业基础上生产电子显微镜，因为该公司主要对销售数千台以上的产品感兴趣。有没有办法提高同事们的希望？答案是有的。首先，我写了一篇关于美国在电子显微镜领域活动的综述。之所以能够做到这一点，是因为1944年9月荷兰南部解放后不久，荷兰国家矿业图书馆（DSM）就有了专门的美国科学期刊。虽然很明显，美国科学家的工作是广泛的和令人印象深刻的，但这篇综述让代尔夫特的物理学家相信，他们的成就并没有白费。此外，我还与我的父亲讨论了他们的担忧。父亲既是一名科学家，也是荷兰国家矿业公司董事会成员，能够理解新仪器的重要性以及飞利浦的工业观点。飞利浦的总裁Anton Philips博士刚刚从英国回来，他在那里度过了战争的岁月。我陪父亲去了埃因霍温，在那里我们在总裁家里吃了午饭。Philips先生仔细地听着，因为他还没有听说过代尔夫特电子显微镜的构造，以及他的公司已经如此密切地参与其中。1946年1月，Jan Le Poole有机会访问英国，并参加了英国电子显微镜集团的一次会议。在那里，他最后的一丝怀疑消失了：代尔夫特电镜确实是一种创新。他在英国遇到了Van Dorsten，他们讨论了对商用飞利浦电子显微镜的要求。1946年1月，飞利浦董事会似乎改变了观点，开始准备推动电子显微镜样机的开发，商业生产电镜有了基础。该电镜在某种程度上可以在X射线设备业务部开发，但样机是在飞利浦物理实验室（后称为飞利浦研究实验室）制造的。后来，一个特殊的电子显微镜部门成为科学和工业下医疗系统集团（一个主要的工业业务集团）的一部分。回想起来，这是早期所有努力的真正结果。1946年，飞利浦公司制造的电镜原样机在牛津的一次大会上展出，虽然当时这台“顽固”的电镜现场未能展示有用的电镜图片，但同样受到了人们的赞赏。（大会结束后，有人发现一个孔盘在运输过程中滑出了立柱，从而阻挡了电子束。）下一步，飞利浦决定建立一系列的四台电子显微镜原型机，其中一部分零件将在莱顿大学 Kamerlingh Onnes实验室的仪器制造商学院进行制造。飞利浦EM100的最终设计于1947年完成。一个独特的早期特征是荧光屏在透射中观察并倾斜到水平方向，如图3所示。在所有随后的飞利浦电镜中，这种结构被放弃，因为垂直柱比倾斜柱在机械上更稳定。图3 飞利浦EM100七、战后时期代尔夫特研究所的工作人员逐渐增加：有4名物理学家、1名生物学家、1名工程师、2名仪器制造师和4名技术人员。从1946年起， Le Poole得到了J. Kramer的协助，J. Kramer在过去的36年中一直是Le Poole的得力助手。1946年，物理学家的首要任务是校正电镜的像散，提高高电压稳定性，以及进一步发展一种更强的物镜，即在不需要进一步稳定透镜电流和高电压的情况下充分降低色差。包括其他工作在内，这项工作为飞利浦简化电子显微镜的设计提供了背景。除了电子显微镜的发展外，仪器的使用也变得越来越重要。后者包括微生物学方面的研究和为研究所以外的客户所做的工作。三台电子显微镜确实不是一件奢侈的事，但当时只有一台，并且为了仪器研制，有时不得不将这台电镜拆开。电子显微镜的质量体现在制备好试样的显微图片的质量上。当时，样品制备技术也正处于开创性的阶段。即使是主要用于生物标本的90kV，这些样品要么太脆弱，缺乏图像对比度，要么像酵母细胞一样太厚。在拍摄来自Lisse花球研究实验室的植物汁液样品时，缺乏对比度尤其令人不安，因为在这些样品中必须识别病毒棒。通常，我拍摄这些病毒时甚至都无法观察它们。在马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院的RalphW.G.Wyckoff博士来访后，我们对阴影投射技术有了很大的了解。这实际上为带有长鞭毛的细菌的电子显微照片（图4）和许多其他样本增加了一个新的维度。1947年，我有幸在贝塞斯达的国立卫生研究院获得奖学金并前往美国工作。那年12月，在费城的EMSA大会上，我提出了一篇题为《代尔夫特电子显微镜在生物学中的一些应用》的论文。在解释了代尔夫特显微镜的原理之后，投影了各种鞭毛细菌的显微照片，随后是为L.Algerica制作的叶绿体显微照片以及为Utrecht大学的L.H.Bretschneider制作的公牛精子显微照片。其中一张精子照片的特殊之处是用一种铁糖复合物喂养细胞，这是Bretschneider早期成功地尝试，目的是提高细胞代谢最活跃部位的对比度。由于我去了美国，A.L.Houwink博士于1947年接替了我在代尔夫特的工作，他继续进行细菌鞭毛和一些原生动物的研究。图4. 梅氏弧菌，视野7微米当时在制备技术方面遇到的问题很大。TNO金属研究所的 J. A. Nieuwenhuis在1944年发展了复制技术，该技术被Dalitz和Schuchmann（1952年）以及Beekhuis和Schuchmann（1952年）发表。1947年，高电压电镜从埃因霍温带到了代尔夫特，巨大的酵母细胞研究仍然令人失望。在高电压下，未经制备的酵母细胞以及真菌孢子，没有揭示重要的细节。此外，在这台高电压电镜样机准备就绪时，对这种仪器的需求已经消退。光束穿透的问题已经被一种新策略的发展所规避：薄片技术。因此，高电压电子显微镜的发展在1950年停止，但在1960年国际上对高电压电子显微镜的兴趣恢复后，以一种新颖的设计重新焕发生机。L.H.Bretschneider（1949年）在Utrecht大学为他在代尔夫特的电子显微镜工作进行了这种薄片技术的实验。他和他的同事P. F. Elbers穿着厚重的外套，在4°C的温度下，用剑桥1890年产的摇式切片机将切片嵌入石蜡和硬蜡混合物中。1954年，这项技术在对蛔虫肠道细胞的研究中得到了进一步发展，其中在剑桥1952年产的显微镜摇式切片机上进行了冷切片。在同一研究所，Elbers构建了一种单通道旋转切片机，配有用于甲基丙烯酸酯嵌入的热扩展装置，并专注于电子染色的使用。不久之后，H.B.Haanstra（1955年）在飞利浦研究实验室成功地制造了一台简单的切片机，并于1958年获得了专利。1949年7月，在代尔夫特举行的国际电子显微镜大会对荷兰所有电子显微镜学家来说都是一个巨大的鼓舞，在大会上，我们有机会展示我们的最佳成果，并与国外的同行结识。八、20世纪50年代初：荷兰涌现更多电镜当飞利浦公司开始商业化交付电子显微镜时，代尔夫特对电子显微镜研究的垄断宣告结束。1949年完成的第一个EM100，被送往哥本哈根的Statens血清研究所进行试验。在荷兰，每所州立大学都有自己的电镜，还有一些特殊的研究所也是如此，如利瑟的花球培养实验室、荷兰皇家贝壳实验室、Sikkens（一家油漆和清漆工厂），当然还有飞利浦研究实验室。当然，正是代尔夫特的工作引起了大学和研究所的兴趣。然而，也有各种各样的失望，由于大多数大学对于电镜进行有序研究的要求还没有准备好，严重低估了电镜使用的实际意义，因此出现了各种令人失望的情况。在格罗宁根大学（University of Groningen），E.H.Wiebenga教授为自己的研究做了充分准备，在美国Cecil Hall为其传授过蛋白质晶体(edestin and exalsin) 的制备；在英国，Wiebenga熟悉蛋白质的X射线衍射技术。1950年11月，他在学校拍摄出了第一张电子显微图片。然而，1951年10月，一名攻读博士学位的学生接手了Wiebenga关于种子球蛋白的工作，发现新安装的电镜无法使用。第一批电镜提供的分辨率约为5nm，不足以完成这类工作，他不得不使用X射线衍射技术。1952年前后，G.Boom对几种晶体材料表面结构的研究和E.F.J.van Bruggen对蛋白质变性的研究得到了新的物镜和更合适的制备技术（如负染法）的支持。这标志着格罗宁根大学在蛋白质结构化学方面卓有成效的研究工作的开始。由于朱莉安娜女王的到访，瓦赫宁根农业大学有幸成为1951年首批安装EM100的学校之一。趁着飞利浦技术人员还在的情况下，非常聪明的女王及时喊道：“我什么都没看到！” 在最初的挫折之后，Christina van der Scheer 的工作在 S. Henstra 的协助下，主要关注病毒颗粒的研究现在的工作人员很少意识到刚开始时遇到的困难。在阿姆斯特丹大学（University of Amsterdam），EM100于1951年1月交付，安装在一个地下室的自行车存放区，天花板低得足以磕头，没有通风。由于我们没有专项基金，电镜胶片必须用我的厨房用具来冲洗。尽管如此，在1953年，我还是在罗马举行的第十届微生物学大会上发表了一篇关于细菌鞭毛的特邀论文。1959年，我获得了科学博士学位，著有专著《不同视角下的Gallionella ferruginea》。早在1952年，在莱顿大学，之前提到的、和仪器制造学院合作制造的四台电子显微镜样机之一（不是Philips EM100）安装在医学院的解剖学大楼。九、回顾过去回想起来，一开始，生物学的主要困难之一似乎是光学显微镜所见与电子显微镜所见之间的差距。这需要很多年的时间来弥补这一差距，而这只有在光学显微镜专家开始使用电子显微镜专家开发的制备程序时才能实现。 此外，长期以来，电子显微镜学家对于他的物理学家朋友和传统生物学家来说，都是个陌生人。在电子显微镜照片上看到的东西在很长一段时间里都是纯描述性的形态学，那时分子解释过于投机。生物化学已经成为将超微结构研究引入分子生物学领域的主要支持之一。第一批商业生产的电镜可能不足以满足所有电子显微镜学家的所有期望，但这也是对以后生产越来越优秀电镜的一种鼓舞。拓展阅读：捷克斯洛伐克电镜发展史系列世界电镜九十年之怀念捷克斯洛伐克电子显微镜先驱——Delong、Drahoš和Zobač世界电镜九十年之捷克斯洛伐克早期电子显微镜发展史

p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/75b177d0-df3c-4168-9bf2-e17c91fa444c.jpg" title=" 01.jpg" / /p p & nbsp & nbsp 你了解荷兰飞纳吗？台式SEM领先品牌，全球台式扫描电镜领军制造商。 br/ br/ 　　在M& amp M 2018，荷兰飞纳公司将揭示一项非凡的技术突破，这将改变你对桌面SEM的看法。它的外观和性能是独一无二的。 br/ br/ & nbsp & nbsp & nbsp 请到荷兰飞纳电镜展位1112，邀您参与现场演示。 br/ br/ 　　在那里。精彩不容错过！ /p p br/ /p

瑞典国家电视台：中国先进技术助力瑞典抗疫，源于华大智造“这是我们从中国空运过来的超级测序仪，它的测序通量是其他测序仪的8倍。”自新冠疫情发生以来，最早提出所谓“群体免疫”、反对采取封锁等限制措施的瑞典，日前被该国媒体瑞典国家电视台（SVT）曝出仍存在新冠阳性样本测序率低的问题，加上在英国发现的变异新冠病毒正在这个北欧国家迅速传播，该国对新冠病毒基因测序量提出了更高的要求。值得一提的是，SVT电视台称，被认为是瑞典少数可以进行病毒全基因组测序的专业化实验室所使用的设备，正是来自中国企业——华大智造。华大智造DNBSEQ-T7基因测序仪在当地时间1月30日的一则采访报道中，SVT电视台称，目前瑞典只对1％的新冠阳性样本进行了测序，但瑞典各大区（省）已被要求将测序量增加到10％。瑞典公共卫生局也启动一项调研，以全面了解哪些地区和实验室能够进行突变新冠病毒监测。与丹麦针对25%的新冠阳性样本进行测序相比，瑞典只对新冠阳性样本的1%进行了测序的做法，受到外界指责。SVT电视台记者在采访瑞典国家疫情中心、卡罗林斯卡医学院教授Lars Engstrand时问道：“我们正冒着病毒在看不见的情况下进行着不受控制的突变的风险，是不是因为我们开始大规模测序的时间太晚了？” Lars Engstrand教授则回答说：“今天的步伐的确太慢了，有可能发生我们无法预见的风险。我们必须增加病毒的全基因测序，许多人也有同样的认可。至于究竟可能是10%、20%或30%的阳性样品需要测序，这个要根据实际情况来制定。”该电视台称，目前瑞典只有少数高度专业化的实验室可以进行病毒全基因组测序和监测，卡罗林斯卡大学国家疫情中心的实验室就是其中之一，而该实验室所使用的高通量基因测序仪来自于中国基因测序设备制造企业华大智造。高通量测序能够获取病毒的全部序列，精准鉴定变异，对病毒进行追溯和监测；通过对病毒宿主（人）进行多个组学维度的测序，还可以帮助我们更好地理解发病机制，为临床诊疗和疫苗开发提供重要的参考。对于突然爆发的不明原因的新型传染病，高通量测序作为一种成熟的基因检测技术，在准确性、全面性、周期、通量、易用性、成本等方面达到了很好的均衡，已经成为相关科学研究的基础手段。华大智造超高通量测序仪作为“全球日生产能力最强”的基因测序仪，DNBSEQ-T7自发布就拥有多个“光环”：“首个4联芯片的测序平台”、“满负荷PE150不超过24小时”、“日产数据量高达6T”、“1天最多可完成60例个人全基因组测序”等等，堪称“超级生命计算机”。韩国基因组学中心（KOGIC）等机构在BioRxiv发布了基于DNBSEQ-T7的多平台测序性能对比研究，结果表明：华大智造DNBSEQ测序平台和其他平台在测序质量、覆盖均匀性、GC覆盖度和变异准确性方面均有可比性，且相较之下更具成本优势。DNBSEQ-T7作为科技抗疫利器强力支援病毒研究，监测病毒变异。疫情初期，华大智造前期紧急部署2台DNBSEQ-T7运达武汉，用于应急检测病原。协助新冠肺炎防控以及病毒变异追踪。2020年3月，华大智造与瑞典卡罗琳卡医学院（Karolinska Institutet，KI）宣布在瑞典首都斯德哥尔摩共建万人级别新冠检测多组学检测实验室。华大智造研制的超高通量基因测序仪DNBSEQ-T7先后运抵瑞典，用于支撑病毒研究。伦敦帝国理工学院传染病流行病研究中心，潍坊疾控中心等单位基于DNBSEQ-T7的基因组数据用于对潍坊市28例新冠病毒阳性样本进行测序，基于数据分析建立了流行病学系统模型，对基因组流行病学的研究提供了地域依据。（文源：环球网）文中涉及科学仪器如下DNBSEQ-T7基因测序仪（点击查看参数）在3i生仪社后台回复文字 T7 获取更多

河南省科技厅网站2013年11月5日的新闻称，中美(河南)荷美尔肿瘤研究院实验室设备购置资金3000万元已落实到位。 　　&ldquo 中美(河南)荷美尔肿瘤研究院是河南省政府确定的一项重大民生工程。该项目建筑面积约5300平方米，按照国家级癌症中心的标准进行设计和管理，采用国际化运行机制，面向海内外招聘国际顶尖科研人员，集中前沿科技力量做好肿瘤防治领域中的重大课题攻关。该研究院的建成，能够有效提升河南省肿瘤疑难重症诊疗水平，缓解河南省及周边肿瘤患者看病难、看病贵问题。为加快中美(河南)荷美尔肿瘤研究院建设，经积极争取，目前，中美(河南)荷美尔肿瘤研究院实验室设备购置财政专项资金3000万元已落实到位，并拨付该研究院。&rdquo 　　2013年12月31日，河南省机电设备招标股份有限公司受河南省肿瘤研究院委托，就中美(河南)荷美尔肿瘤研究院实验室仪器设备采购进行公开招标，欢迎符合相关条件的供应商参加投标。 　　一、招标项目名称及编号：中美(河南)荷美尔肿瘤研究院实验室仪器设备采购(编号：豫财招标采购-2013-1731) 　　二、货物需求： 　　三、投标人资质要求： 　　1、投标人须具有独立法人资格，经营范围应包含：医疗器械的生产(制造商)或销售(代理商) 　　2、投标人须具有《医疗器械生产许可证》或《医疗器械经营许可证》 　　3、经销商的经营范围须包括拟投产品 　　4、2012年度经会计师事务所审计的财务审计报告或提供银行出具的资信证明，显示财务状况良好 　　5、须提供企业所在地检察机关出具的无行贿犯罪证明 　　6、投标人近三年没有因产品质量或服务与采购人发生任何诉讼、纠纷或未履约完毕情况。 　　四、招标文件发售信息： 　　招标文件出售时间：2013年12月31日起至2014年1月16日止每天上午9:00 至12:00，下午15:00至17:30(北京时间，节假日正常休息)。 　　招标文件出售地点：河南省机电设备招标股份有限公司319房间(郑州市金水区纬二路4号)。 　　招标文件出售方式：现场购买，若需邮寄，另加邮资50元/份。 　　招标文件售价：招标文件售价为300元人民币，售后不退。 　　其他有关事项：各包投标人购买招标文件时须携带企业法人营业执照副本、法人授权委托书、《医疗器械生产许可证》或《医疗器械经营许可证》、2012年度经会计师事务所审计的财务审计报告或银行出具的资信证明、企业所在地检察机关出具的无行贿犯罪证明。 　　注：上述资料报名时携带原件，经核查无误原件退回，复印件加盖投标企业公章并装订成册留存。 　　五、投标文件接收信息： 　　投标文件接收截止时间：2014年1月20日9:00时(北京时间) 　　投标文件接收地点：河南省机电设备招标股份有限公司四楼会议室 　　六、开标有关信息： 　　开标时间：2014年1月20日9:00时(北京时间) 　　开标地点：河南省机电设备招标股份有限公司四楼会议室 　　其他有关事项：授权代理人携相关证件出席开标会。 　　七、本次招标联系事项： 　　招标代理机构名称：河南省机电设备招标股份有限公司 　　详细地址：郑州市金水区纬二路4号 　　邮编：450003 　　联系人：陈行严 王浩 　　电话：0371-65928021 传真：0371-65928021 　　河南省机电设备招标股份有限公司 　　2013年12月31日

这里是TESCAN电镜学堂第三期，将继续为大家连载《扫描电子显微镜及微区分析技术》(本书简介请至文末查看)，帮助广大电镜工作者深入了解电镜相关技术的原理、结构以及最新发展状况，将电镜在材料研究中发挥出更加优秀的性能！第四节 各种信号与衬度的总结前面两节详细的介绍了扫描电镜中涉及到的各种电子信号、电流信号、电磁波辐射信号和各种衬度的关系，下面对常见的电子信号和衬度做一个总结，如图2-36和表2-4。图2-36 SEM中常见的电子信号和衬度关系表2-4 SEM中常见的电子信号和衬度关系第五节 荷电效应扫描电镜中还有一种不希望发生的现象，如荷电效应，它也能形成某些特殊的衬度。不过在进行扫描电镜的观察过程中，我们需要尽可能的避免。§1. 荷电的形成根据前面介绍的扫描电镜原理，电子束源源不断的轰击到试样上，根据图2-6，只有原始电子束能量在v1和v2时，二次电子产额δ才为1，即入射电子和二次电子数量相等，试样没有增加也没减少电子，没有吸收电流的形成。而只要初始电子束不满足这个条件，都要形成吸收电流以满足电荷的平衡， i0= ib+is+ia。要实现电荷平衡，就需要试样具备良好的导电性。对于导体而言，观察没有什么问题。但是对于不导电或者导电不良、接地不佳的试样来说，多余的电荷不能导走，在试样表面会形成积累，产生一个静电场干扰入射电子束和二次电子的发射，这就是荷电效应。荷电效应会对图像产生一系列的影响，比如：① 异常反差：二次电子发射受到不规则影响，造成图像一部分异常亮，一部分变暗；② 图像畸变：由于荷电产生的静电场作用，使得入射电子束被不规则偏转，结果造成图像畸变或者出现阶段差；③ 图像漂移：由于静电场的作用使得入射电子束往某个方向偏转而形成图像漂移；④ 亮点与亮线：带点试样经常会发生不规则放电，结果图像中出现不规则的亮点与亮线；⑤ 图像“很平”没有立体感：通常是扫描速度较慢，每个像素点驻留时间较长，而引起电荷积累，图像看起来很平，完全丧失立体感。如图2-37都是典型的荷电效应。图2-37 典型的荷电效应§2. 荷电的消除荷电的产生对扫描电镜的观察有很大的影响，所以只有消除或降低荷电效应，才能进行正常的扫描电镜观察。消除和降低荷电的方法有很多种，这里介绍一下常用的方法。首先，在制样环节就要注意以便减小荷电：1） 缩小样品尺寸、以及尽可能减少接触电阻：这样可以增加试样的导电性。2）镀膜处理：给试样镀一层导电薄膜，以改善其导电性，这也是使用的最多的方法。常用的镀膜有蒸镀和离子溅射两种，常用的导电膜一般是金au和碳，如果追求更好的效果，还可使用铂pt、铬cr、铱ir等。镀导电膜不但可以有效的改善导电性，还能提高二次电子激发率，而且现在的膜厚比较容易控制，一定放大倍数内不会对试样形貌产生影响。不过镀膜也有其缺点，镀膜之后会有膜层覆盖，影响样品的真实形貌的，严重的话还会产生假象，对一些超高分辨的观察或者一些细节（如孔隙、纤维）的测量以及eds、ebsd分析产生较大影响。如图2-38，石墨在镀pt膜后，产生假象；如图2-39，纤维在镀金之后，导致显微变粗，孔隙变小。图2-38 石墨镀金膜之后的假象图2-39 纤维在镀金前（左）后（右）的图像除了制样外，还要尽可能寻找合适的电镜工作条件，以消除或减弱荷电的影响：3） 减小束流：降低入射电子束的强度，可以减小电荷的积累。4） 减小放大倍数：尽可能使用低倍观察，因为倍数越大，扫描范围越小，电荷积累越迅速。5） 加快扫描速度：电子束在同一区域停留时间较长，容易引起电荷积累；此时可以加快电子束的扫描速度，在不同区域停留的时间变短，以减少荷电。6） 改变图像采集策略：扫描速度变快后，图像信噪比会大幅度降低，此时利用线积累或者帧叠加平均可以减小荷电效应同时提升信噪比。线积累对轻微的荷电有较好的抑制效果；帧叠加对快速扫描产生的高噪点有很好的抑制作用，但是图像不能有漂移，否则会有重影引起图像模糊。如图2-40，样品为高分子球，在扫描速度较慢时，试样很容易损伤而变形，而快速扫描同时进行线积累的采集方式，试样完好且图像依然有很好的信噪比。图2-40 高分子球试样在不同扫描方式下的对比7）降低电压：减少入射电子束的能量（降至v2以内）也能有效的减少荷电效应。如图2-41，试样是聚苯乙烯球，加速电压在5kV下有明显的荷电现象，降到2kV下荷电基本消除。不过随着加速电压的降低，也会带来分辨率降低的副作用。图2-41 降低加速电压消除荷电影响8）用非镜筒内二次电子探测器或者背散射电子探测器观察：在有大量荷电产生的时候，会有大量的二次电子被推向上方，倒是镜筒内二次电子接收的电子信号量过多，产生荷电，尤其在浸没式下，此时使用极靴外的探测器，其接收的电子信号量相对较少，可以减弱荷电效应，如图2-42；另外，背散射电子能量高，其产额以及出射方向受荷电的影响相对二次电子要小很多，所以用bse像进行观察也可以有效的减弱荷电效应，如图2-43，氧化铝模板在二次电子和背散射图像下的对比。图2-42 镜筒内（左）和镜筒外（右）探测器对荷电的影响图2-43 SE（左）和BSE（右）图像对荷电的影响9） 倾转样品：将样品进行一定角度的倾转，这样可以增加试样二次电子的产额，从而减弱荷电效应。 除此之外，电镜厂商也在发展新的技术来降低或消除荷电，最常见的就是低真空技术。低真空技术是消除试样荷电的非常有效的手段，但是需要电镜自身配备这种技术。10）低真空模式：低真空模式下可以利用电离的离子或者气体分子中和产生的荷电，从而在不镀膜或者不用苛刻的电镜条件即可消除荷电效应。不过低真空条件下，原始电子束会被气体分子散射，所以分辨率、信噪比、衬度都会有一定的降低。如图2-44，生物样品在不镀导电膜的情况下即可实现二次电子和背散射电子的无荷电效应的观察。图2-44 低真空BSE（左）和SE（右）的效果对比福利时间每期文章末尾小编都会留1个题目，大家可以在留言区回答问题，小编会在答对的朋友中选出点赞数最高的两位送出本书的印刷版。奖品公布上期获奖的这位童鞋，请您关注“TESCAN公司”微信公众号，后台私信小编邮寄地址，我们会在收到您的信息并核实后即刻寄出奖品。【本期问题】低真空模式下，空气浓度高低对消除荷电能力的强弱有什么影响？（快关注微信去留言区回答问题吧~）简介《扫描电子显微镜及微区分析技术》是由业内资深的技术专家李威老师（原上海交通大学扫描电镜专家，现任TESCAN技术专家）、焦汇胜博士（英国伯明翰大学材料科学博士，现任TESCAN技术专家）、李香庭教授（电子探针领域专家，兼任全国微束分析标委会委员、上海电镜学会理事）编著，并于2015年由东北师范大学出版社出版发行。本书编者都是非常资深的电镜工作者，在科研领域工作多年，李香庭教授在电子探针领域有几十年的工作经验，对扫描电子显微镜、能谱和波谱分析都有很深的造诣，本教材从实战的角度出发编写，希望能够帮助到广大电镜工作者，特别是广泛的TESCAN客户。↓ 往期课程，请关注微信查阅以下文章：电镜学堂丨扫描电子显微镜的基本原理(一) - 电子与试样的相互作用电镜学堂丨扫描电子显微镜的基本原理(二) - 像衬度形成原理

MTS 370系列荷载框架为Landmark® 和Bionix® 材料测试系统的基础。今年6月，随着第1000台MTS 370系列荷载框架成功交付给客户方DePuy Synthes（一家骨科植入物的生产商），MTS迎来了又一里程碑事件。 MTS向位于美国印第安纳州的DePuy实验室交付了10台材料试验设备，用于髋关节植入物的疲劳试验。迄今为止，截止2013年5月，MTS 370系列的载荷框架销售额累计达到1亿5千万美元， 安装范围涉及从阿尔及利亚到越南等39个国家，销售客户达到616家公司，其中13家公司已经先后购买了10台或10台以上设备。 近年来，MTS 370系列载荷框架产品的销售呈上升趋势。虽然前500台载荷框架的销售耗时3年多，但此后500台的销售仅用了不到2年的时间。销售的上升一部分是由于一项技术发展计划，即复合材料和金属材料结合的技术：100多台载荷框架已经用于SAFRAN集团的材料试验，它们主要是给SNECMA/GENERAL ELECTRIC公司进行新技术的开发。 随着2007年开始启动高性能MTS 370系列载荷框架系列产品的研发，MTS开始了对未来事业的投资。MTS 370系列载荷框架设计旨在满足各种各样零部件和材料样品的动、静态试验要求。与以前产品相比，MTS 370系列载荷框架对零部件配件数量的要求大大降低，因此，MTS各种型号产品能够实现更加标准化及更加经济的配置及生产。 客户偏向于配置（能够满足其不同需求的）载荷框架 在开始启动Landmark系列产品之前的几年，Scott Firman利用了一套&ldquo 扑克牌&rdquo 对客户进行了调研。这些牌的一面是载荷框架的照片，另一面是客户偏好的主要特色。当他询问客户对标准化MTS产品最喜欢的特色是什么，绝大多数的客户反馈他们希望根据自己的试验要求配置独一无二的载荷框架。 Firman说，&ldquo 我们对此感到很惊讶，客户想要的是能够准确满足他们需求的产品&rdquo 。这就是Landmark产品模块化设计的优势。Landmark产品不仅能够使客户获得高度可配置的产品以便满足他们不同的需求，而且还能使工厂获得标准化的产品所带来的一切便益。 客户其他的偏好包括： 准确满足其试验需求 易于更改试验设置 易于升级 易于安装 意外的试验中断不会损坏试件 易于购置 框架能够显示设备/试验状态 高性能设备 开关机简便 设备易于操作 易于确定（试样）性能 界面友好 外形美观 价格优惠 交货期较短 试验速度快 设计上优于最低安全要求 供应商遵循自愿性标准 正常运行时间长 设备运行操作无污染

电荷检测质谱法是通过同时测量单个离子的质荷比和电荷数，进而算得离子质量m的单粒子统计方法，在测定超大分子离子的质量分布方面有独特的优势。现有质谱仪在超大分子量测量方面面临的挑战在质谱仪中，被分析物质首先被离子化，随后各种离子被引入真空中的质量分析器，在分析器中的电场磁场作用下，离子的运动特性随其质荷比不同而产生差异，因而造成时空上的分离，并由检测器依次检测出来，因此形成质谱。所以，目前的质谱仪测量的是离子的质荷比（m/z)，而不是质量本身。经过一个多世纪的发展，质谱仪从原先只能分析无机元素和小分子，逐步发展到能够分析有机物分子、生物大分子直至具备生命体特征的病毒颗粒。2002年诺贝尔化学奖之一授予了用电喷雾电离（ESI）进行蛋白质质谱分析的创始人John Fenn。在电喷雾质谱对蛋白质进行分析时，溶液中的蛋白质样品被传送到加有高压的毛细管尖端，强电场促使样品溶液喷雾，喷雾中的液滴通过蒸发，库仑爆炸等过程，形成带有多个电荷的蛋白质离子，被引入处于真空中的质谱分析器。每个离子所带的电荷数的多少，取决于分子的大小、分子在溶液中的几何构象（折叠或打开）以及电喷雾尖端处的电压和气流等参数。通常对蛋白质这种大分子来说，ESI质谱中都会呈现多种价态的谱峰群，群落中的每一组为某个电荷态该蛋白质的各个同位素峰、盐峰以及加合物峰等。由于电荷态z通常是连续的整数分布（例如z = 11，12....21,22...),人们可以通过计算不同电荷数对应的群落m/z的间隔来推算各组的电荷数z，进而求出实际的质量m的分布，也可以用电脑程序退卷积得到m分布。对于分析较小（分子量在5万以下）、较简单纯净的蛋白样品，退卷积还是很有效的。然而，在实际应用中对蛋白和蛋白组的分析，特别是对天然蛋白和病毒颗粒的分析却不那么简单。随着分子量上升，分子结构越来越复杂，各种翻译后修饰使被测蛋白的分子量出现差异化（heterogeneity），很宽的质量m分布（可达上千Da）使得不同价态的峰群连接在一起。图1中，用高分辨质谱仪对二种病毒壳体的质量进行测定，由于各种价态的质谱峰群连城一片，根本无法辨别谱峰，得到样品分子的质量。同时，实际样品也可能因处理不善或自然裂解，使谱图混杂着不同大小的分子离子，它们各自的价态z分布可能导致它们的峰群在m/z轴上交叠在一起。目前对于很多糖蛋白，分子量超过3、4万就出现峰群交叠，无法用退卷积软件来获得分子量的分布信息。事实说明，对于大生物分子的质谱分析，仅靠提高仪器的分辨率是无济于事的。图1 ESI质谱对大型病毒壳体质量测定的困难。(a,b）晶体结构效果图 (c,d) 的“高分辨”质谱分析图。（摘自：Kafader, J. O.， Nature methods, 17(4), 391-394）糖蛋白是生物制品中比例最大的一类药物，其糖修饰对其功能非常关键，准确解析此类药物的糖修饰是药物研发、报批和质量监控的关键内容。但它们在ESI-MS的质谱中，看到的好像是一堆杂草，无法辨别有什么蛋白组分。将一个糖蛋白药物中的各组分进行高分辨检测，是当前生物质谱面临的巨大挑战。电荷检测质谱仪的提出与技术发展早在上世纪90年代，美国西北太平洋国家实验室R.D.Smith组的 Bruce, J. E等就提出可以在傅里叶变换质谱仪中同时测量单个离子的电荷和质荷比，从而算出离子的质量m。随后，美国劳伦斯伯克利国家实验室W. H. Benner 发明了一种线形的静电离子阱，并用其测量单个高价离子的电荷数和质荷比，进而得到单个事件中的离子质量m。只要连续不断地进行大量的单个离子测量，就可以把总离子事件统计出来，形成按质量分布的直方图，而这就是一张电荷检测质谱。图2，Benner小组采用的直线形静电离子阱进行CDMS测量的原理图CDMS技术的关键是如何准确地测量单个离子的电荷。测量中，离子在静电离子阱内进行周期性运动并在电极上感应出“镜像电荷”信号。通过对信号的傅里叶变换，得到离子信号的频率从而决定离子的质荷比，而由频谱峰的强度得到离子所带的电荷数。虽然单个离子的镜像电荷频谱的峰强度与离子的电荷数成正比，它也同时与离子在阱内的轨道形状、离子存活时间有关，而这些参量都存在不定性；并且由于镜像电荷信号强度极弱，回路中的电子噪声对精确测量镜像电荷产生很大的影响，因此早期的电荷测量的RMS误差达2.2e以上,由此计算出的质量精度只比凝胶电泳好一点。近年来随着人们对天然、复杂蛋白分析的需求日益显现，CDMS技术也进一步得到了发展。美国印第安纳大学Jarrold小组通过对线形静电离子阱分析器的不断改进，特别是采用了低温前级信号放大器等优化设计后，实现了最小RMS 0.2 e的电荷测量误差，测量的样品包括2 MDa以上的蛋白复合体（protein complex）和20 MDa以上的病毒外壳。在这个RMS误差下，通过电荷数取整可以大概率获得精准的电荷值，从而得到精准的质谱分布。图3给出了用普通ToF质谱仪和CDMS测量天然态丙酮酸激酶（PKn）多聚体的效果比较。当3个以上四聚体组装在一起时，ToF质谱完全无法辨别其质量分布，而CDMS可以看到近10个四聚体组合的质量峰。图3.用常规ToF质谱（左）和用CDMS测量的丙酮酸激酶（PK）多聚体，使用相同样品和相同电喷雾条件。（摘自D. Keifer: Analyst, 2017,142,1654)目前，虽然用线形静电阱结合傅里叶变换可以得到较好的电荷测量精度，但该方法每次只能测一个离子，否则库伦相互作用会影响测量。在实际测试中，每次引入的离子数是随机分布的，需要用软件鉴别超过一个离子注入的事件，也要发现因为和残余气体碰撞而半路夭折的事件，并把这些“不良”记录剔除。考虑单次分析时间大约需要1s，得到一张良好统计的CDMS谱图需要几个小时甚至一天的数据积累。加利福尼亚大学E. Williams团队对线形静电离子阱分析器的设计和的数据处理方法进行了创新，能让宽能量范围的离子同时进入离子阱进行分析，避免了离子之间的空间电荷作用，可以在一个测量周期内测量10-20个离子，进而有望提高了检测效率。与此同时，其他尝试使用商业傅立叶FT质谱仪进行CDMS的研究团体也逐步浮现。美国西北大学Kelleher团队、荷兰乌得勒支大学的A.R.Heck团队先后使用热电公司的静电场轨道阱(Orbitrap) 系统，通过更新数据处理软件，对CDMS进行了应用研究。除了Orbitrap是成熟的商业化仪器这一优点外，轨道静电离子阱内的离子由于其轨道运动，导致电荷分布在中心电极周围，因此其空间电荷相互作用较小。Kelleher 在Nature Method上的论文声称，基于Orbitrap的CDMS可以同时分析100个离子。不过，在电荷测量精度上，Orbitrap-CDMS目前只达到RMS 1 e左右，较Jarrold的线形静电阱还有一定的差距，但Orbitrap对m/z的测量精度、分辨率远远超过ELIT，一定程度上帮助消除在多离子同时分析时可能出现的m/z相近离子的信号干涉效应。笔者在岛津公司的欧洲研发团队去年也在JASMS发表了用CDMS测量糖蛋白的尝试。该工作采用了一种盘状平面静电离子阱分析器，如图4，而这种分析器也能像Orbitrap那样获得超高分辨质谱。通过对测量硬件和软件进行改进，实现了CDMS实验。该报道给出了一种全新的CDMS数据处理方法，能够克服离子在分析过程中因碰撞夭折造成测量不准的问题，同时实验验证了该方法的有效性，还对多个离子同时分析时的信号干涉等问题提出分析和研判，为深入研究CDMS技术，消除造成电荷测量误差的障碍打下了基础。图4，用于CDMS 实验的平面静电离子阱系统 （A. Rusinov, L. Ding, JASMS, 32, 5, 2021)CDMS技术的应用现状目前，电荷检测质谱技术还处于早期发展阶段，还没有现成的商品仪器出售，只有能够自己开发质谱仪器硬件，或自己改编FTMS（含Orbitrap）软件的专家才能进行这样的实验。 今年初美国沃特世公司宣布成功收购专攻电荷检测质谱技术（CDMS）及服务的初创企业Megadalton Solutions Inc. Megadalton Solutions是由美国印第安纳大学的Martin Jarrold和David Clemmer两位教授于2018年创立，他们目前是研发的CDMS仪器最长久的团队并拥有最成熟的技术。沃特世曾于2021年将Megadalton的CDMS技术引进到了沃特世Immerse Cambridge创新和研究实验室，并应用于各项先进检测及研发工作。沃特世公司首席执行官Udit Batra博士表示要进一步开发Megadalton的CDMS技术并将其商业化。在国内，CDMS无论是仪器技术开发还是应用都属空白。虽然国内在复杂生物大分子结构与功能的研究、病毒载体空壳率监测方面对CDMS已经产生需求，但我们在高端质谱仪器研制方面远远落后于西方。CDMS在技术上是基于FTMS分析原理而演化产生的，但国内目前对FT类型的质谱仪器研究，除了少量理论分析与离子光学仿真工作外，还没有实质性的进展，也没有企业能够提供FTMS类商品仪器。针对这些需求，笔者打算在前期研究工作的基础上，研究开发静电离子阱分析器，并进一步结合开发CDMS特定的数据处理软件，建成一套拥有自主知识产权的新型质谱仪器。同时建立国内的研发应用合作机制，解决目前国内超大分子蛋白质生物药剂质量分析的问题。预测CDMS技术未来的市场空间如前所述，目前对复杂蛋白等大型生物分子进行质谱分析时，由于其分子量的差异性（heterogeneity), 存在着严重的多价态峰群重叠问题，导致无法通过质谱仪获得这些大分子在样品中的质量分布。而用电荷检测质谱仪，无需对电荷态退卷积，可以直接得到蛋白质、蛋白复合体、各种转译后修饰造成的特定质量分布图。因此，该仪器的发展在天然蛋白质、糖蛋白、病毒颗粒的成分和结构研究，抗原-抗体作用机理研究和疫苗研发方面有很大的未来市场空间，具体可以列举以下几个方面：（1）新型电荷检测质谱仪可实现复杂样品的蛋白离子精确分析，可时提供复杂样品中各蛋白分子的结构，密度分布等。（2）可直接测定糖蛋白及其它各种转译后修饰造成的特定质量分布图，为解释蛋白大分子及其转译后修饰分子量或结构表征变化信息等之间的关系，从而对糖蛋白相关的疾病诊断具有重要意义。（3）通过研究DNA等生物大分子离子的电荷分布，以及质量与电荷的关联，可以推断这些大分子的结构，比如它的聚合程度、纤维股数等。（4）在病毒研究中，可以用来确定病毒衣壳的蛋白复合体结构及其组装反应的过程，这将在抗病毒药物的研究中发挥作用。（5）在基因疗法研究和产品质控中，本项目研制的电荷检测质谱仪可以用来测定腺病毒载体的空壳率，检查载体内的基因完整度。推动现代临床医学的发展；（6）电荷检测质谱仪还可以用来测定纳米聚合物分子的聚合度和分散指数，推动材料科学的发展。值得关注的是新冠疫情给质谱分析带来了全新机遇，除了对新冠病毒本身的蛋白进行分析研究以外，也可以在灭活疫苗、病毒载体疫苗以及核酸疫苗产品的质量控制、效果评价、免疫机制研究以及载体类疫苗的体外模拟产物的评价等方面发挥优势。关于笔者：宁波大学材料科学与化学工程学院/质谱技术研究院 丁力1990年于复旦大学物理系获理学博士学位。先后工作于复旦大学材料科学系，以色列魏兹曼科学研究所，英国贝尔法斯特女王大学纯粹与应用物理系。1998年加入岛津欧洲研究所。2007年至2011年任岛津分析技术研发(上海)有限公司总经理。2011-2020年任岛津欧洲研究所高级研究员，研发二部经理。主要领导了多项质谱仪器的研发，是国际上数字离子阱质谱技术的创始人，在离子源，四极场离子阱，静电离子阱，飞行时间等分析器技术及其联用技术方面有很多创新和突破。发表论文、报告、专著一百余篇，有三十余项发明专利。领域：QIT、ToF、Quadrupole、MALDI、APMALDI、ESI、Digital Ion Trap、Linear Ion Trap、Electrostatic Ion Trap，FTMS、 CDMS、MSMS、ECD、Ambient Pressure Ion Sources 等。目前丁力在宁波大学组建团队，继续静电离子阱的设计和优化工作，已提出了静电“和谐阱”的设计概念，充分利用其高次谐波来提高质谱分析器的分辨本领。同时也在探索在国内实现这种精密分析器的加工和组装工艺，为下一步实现超高分辨质谱仪国产化做准备，也为在国内研制电荷检测质谱仪打好基础。

漫谈离子交换层析之生物大分子分离纯化应用——江必旺博士全球生物制药产业发展迅猛，根据Frost&Sullivan市场调研，2018年全球生物制药市场规模约为2642亿美元。单抗类药物由于特异性好，靶向性高，副作用小，疗效显著，成为发展最快的一类生物药。单抗药物在2020年市场已达到1550亿美金。生物药的生产可分为上游发酵过程和下游纯化分离过程，上游工艺主要包括细胞复苏、传代、发酵生产。而下游工艺主要包括膜过滤及多步层析分离纯化。过去十多年来，基因工程获得突飞猛进的进步，细胞培养的表达量从原来的不到0.5 g/L 到现在普遍达到5g/L，有的甚至超过10g/L。这些进步是由细胞表达载体的开发，单克隆筛选以及细胞培养基优化等技术创新所驱动的。由于发酵产率的大幅度提升，使得上游细胞培养成本大幅度降低。与上游十多倍生产效率提升相比，下游分离纯化技术进步明显滞后，导致下游工序成为生产瓶颈，抗体主要生产成本也转移到下游。下游纯化在整个生物药生产中占据主要生产成本，也被认为是最需要改进的技术领域。下游工艺先进性决定了药品的质量，及药品生产效率和成本。生物药生产的技术瓶颈：实现高效、经济的分离纯化生物制药下游生产工艺目的就是把目标药物分子从复杂发酵液体系中分离出来以满足药品纯度及质量的需求。一方面监管部门对生物药的纯度和质量要求越来越高，另一方面用于治疗用的生物分子种类越来越多，结构越来越复杂，且生物分子对外部条件敏感，稳定性差，杂质多，使得生物制药分离纯化的挑战更大。比如说治疗用抗体不仅对其含量有严格的要求，还必须去除工艺相关杂质如HCP, DNA，Endotoxin, 聚集体及降解片段等（表2）。 因此如何经济、高效的从发酵的复杂组分中浓缩、分离和纯化目标生物分子已成为全球生物药生产的技术瓶颈。在蛋白类生物药生产过程中，分离成本可占总生产成本的50～80％，分离纯化技术还对生物药的分子形态、收率、质量和成本具有关键作用。色谱或层析技术对复杂生物分子具有极高的分离纯化效率, 且条件温和, 在分离纯化过程中容易保持目标生物分子的活性，因此层析技术是目前生物药分离纯化最重要的手段，甚至是唯一的手段，几乎所有生物分离纯化都离不开层析技术。离子交换层析技术的优势生物分子的分离可以根据其尺寸大小、表面电荷、疏水性能、及与配基的亲和作用性能的差异分别采用分子筛，离子交换，疏水，亲和等层析分离模式。由于蛋白类生物分子是由氨基酸组成，几乎都带有电荷，因此蛋白分子在不同pH 条件下其带电状况不同，当pH等于蛋白的等电点时，蛋白处于电中性，当pH 小于等电点时，蛋白带正电荷，当pH 大于等电点时，蛋白带负电。不同生物分子带的表面电荷正负性质及表面电荷数量不同而且会随着流动相的pH改变而改变，使得不同组份的生物分子在离子固定相的电荷作用力有较大差异，因此绝大多数生物分子可以通过离子交换进行分离纯化。离子交换层析在生物分离纯化具有较多优点：第一，载量高，离子交换对蛋白的吸附量可超过100 mg/ml, 有利于提高批处理量及大规模纯化效率；第二，离子交换分离纯化选择条件比较多，既可选择不同的离子强度，也可选择不同的pH值作为分离条件。而且色谱出峰顺序可根据蛋白质的等电点进行预测。第三，离子交换层析操作简单，流动相便宜，蛋白质活性回收率高，综合成本低。第四，离子交换在蛋白的纯化过程中可同时实现产品的浓缩，有利于低浓度蛋白样品的分离纯化。减少后续浓缩工艺。总之，离子交换具有交换载量高，适用性广，且容易保持生物分子的活性而使得离子交换成为生物大分子分离纯化最常用的分离模式，根据Markets and Markets 市场报告离子交换介质用量已超过所有其它层析介质（包括SEC，亲和，疏水、复合模式及其它）用量总和。离子交换层析介质的种类离子交换色谱(IEC)是利用带有不同电荷的样品组分与固定相的离子功能基团形成电荷作用力而吸附在固定相上, 然后通过增加流动相的盐的浓度或改变pH来以降低样品组分与固定相的电荷作用力从而达到洗脱分离的目的。因此离子交换过程是低盐上样，高盐洗脱的过程。按所使用的离子交换介质所带基团的不同，可分为强碱性阴离子型（含季胺基，Q型）、弱碱性阴离子型（含伯、仲胺基，DEAE型）、强酸性阳离子型（含磺酸基，SP型）和弱酸性阳离子型（含羧酸基，CM型）等四种类型。为了增加离子交换的选择性，同时含有离子和疏水功能基团的混合模式离子交换介质也已问世，由于混合模式离子交换层析可以同时提供疏水作用力和静电作用力，因此其具有独特的选择性在分离纯化上具有广泛的应用。另外由于有疏水作用力混合模式离子交换介质耐盐性好，生物样品可以在高盐条件上样。离子交换基团要发挥离子交换作用，必需在溶液中解离成离子。季胺盐（Q）强阴离子交换介质和磺酸型(SP)的强阳离子交换介质离解的pH范围很大，在水溶液中几乎百分之百离解。而羧甲基(CM)型弱阳离子型交换介质和二乙胺乙基（DEAE）型弱阴离子交换介质离解的pH范围小得多。羧甲基(CM)弱阳离子型交换介质在pH 变大后逐渐离解成羧基负离子，pH大到一定程度就可完全离解；二乙胺乙基（DEAE）弱阴离子交换介质在pH 变小后氮原子上逐渐结合质子，pH小到一定程度就可完全让氮原子都结合上质子，达到完全离解。离解度越大，对应的柱子吸附量也大，不离解的弱离子交换介质是无吸附能力的。当然，吸附量还与目标蛋白质在此pH下的电荷情况有关。从羧甲基(CM)弱阳离子型交换介质在pH 变大后离解度逐渐变大看，pH值大有利于弱阳离子型交换介质使用。但是此时蛋白质带的正电荷减少，不利于蛋白质的吸附。当pH值大到一定程度，蛋白质可能带负电荷，就不被弱阳离子型交换介质吸附。从二乙胺乙基（DEAE）弱阴离子型交换介质在pH 变小后离解度逐渐变大看，pH值小有利弱阴离子型交换介质使用，但是此时蛋白质带的负电荷减少，不利于蛋白质的吸附。当pH值小到一定程度，蛋白质可能带正电荷，就不被弱阴离子型交换介质吸附。很多情况下，只要介质在使用pH范围，也就是在离子状态，蛋白质的带电性质和电荷多少是影响蛋白质吸附量的决定因素。另外，蛋白质样品一般要求在分离后保留生物活性，而保留蛋白质活性需要一个合适的pH值。所以选择离子交换分离纯化生物分子时，要综合考虑样品组分的等电点、蛋白质稳定的pH 范围和交换基团离解范围选择交换基团类型。常规四种离子交换结构图基质组成对离子交换层析介质的影响目前市场上用于生物分离层析介质主要由两大类材料组成：第一类是以琼脂糖，葡聚糖为代表的天然高分子层析介质；第二类是以聚苯乙烯和聚丙烯酸酯为代表的合成高分子层析介质。其中天然多糖高分子改性介质由于具有亲水强，生物兼容性好，能减少对生物分子的非特异性吸附等特点，因此在分离过程中容易保持生物分子的生物活性。另外交联天然多糖介质在溶胀状态下其多糖分子链可以舒展开来形成网状孔道结构，因此多糖介质表面积大，容易做成高载量的介质。但如果软胶在干燥状态下脱去水孔道结构容易塌陷，因此，软胶填充的层析柱一般不能干，否则介质容易孔道结构容易塌陷从而失去分离性能。软胶是生物大分子分离纯化应用历史最悠久，应用最广泛的层析介质。但天然多糖改性高分子介质因其基质柔软而被称为软胶，其主要缺陷是机械强度差、压缩比大、柱床不稳定、操作困难、流速慢、生产效率低等。相反，合成多孔高分子层析介质微球具有机械强度高，化学稳定性好等特点，因此可以耐受更大的压力、更快的流速，从而提高分离效率，其市场应用增速最快。另外合成高分子微球粒径大小，粒径均匀性更容易控制，使得合成高分子介质更容易装柱，柱效和分辨率也更高。同时聚合物介质孔道结构是通过无数高度交联的纳米粒子堆积而成。这些纳米粒子不溶胀，分子进不去，因此其表面积比琼脂糖基质的小，但孔径通透性更好，因此分子传质速度快，在高流速下载量可以保持的更好。但合成高分子层析介质的缺点是其疏水往往比软胶大，导致非特异性吸附大，容易使生物分子失去活性。因此聚合物微球表面需要进行亲水化改性以降低其非特异性吸附才能满足层析分离的需求。无论是以交联琼脂糖为基质的离子交换介质还是以表面亲水化改性的聚合物为基质的离子交换介质都有各自的优缺点，但它们的目标都是一致的，都是往高载量、高机械强度、高分辨率、高回收率方向发展。因此为了生产更理想的层析介质，交联琼脂糖层析介质要解决的问题是在保持它亲水性优势下如何提高其机械强度，而聚合物介质问题是在保持其机械强度优势条件下如何解决亲水化问题并降低非特异性吸附。未来离子交换层析介质的发展方向就是融合软硬胶的优点，做成载量高，机械强度大的介质。介质孔径大小及孔隙率对生物分离的影响除了粒径大小和分布会影响层析介质分离性能外，孔径大小、比表面积及孔隙率也是生物分离纯化介质最重要参数之一。层析分离模式主要是分子与介质表面功能基团作用的结果，层析介质可及比表面积是影响其吸附载量的主要因素之一，可及比表面积是分子可到达的内孔表面积加上介质外表面积。由于内孔表面积占据整个比表面积的90%以上，而内孔表面积主要由孔径大小，孔隙率来决定。孔径越小比表面积越大，但如果孔径太小，目标生物分子进不去，这样的小孔及其表面积对分离是没有作用的。孔径太大，比表面积也会降低，因此对于不同分子量大小的生物分子，有个最优的孔径大小，其可及表面积最大，分离效果最好。比如说用于抗生素这类分子量小的生物分子，孔径一般选择小于30纳米以下，而对于抗体蛋白分离纯化的介质一般选择孔径在100纳米左右，而对于病毒这种大尺寸的生物，需要400纳米以上超大孔的介质。另外孔隙率越大，比表面积越大，载量也会越大，同时机械强度越差，因此选择孔隙率也需要平衡机械强度和载量的要求。不同孔径大小的单分散聚合物色谱填料图层析介质粒径大小及均匀性对生物分离的影响单分散与多分散层析介质分离性能对比示意图层析介质粒径大小和分布是影响其分离性能最重要的参数之一。粒径越小，分布越均匀，柱效越高，分辨率越高。因此制备精确的粒径大小及高度的粒径均一性单分散层析介质一直是业界追求的目标。纳微成功开发出单分散大孔聚合物层析介质可以用于高效分离生物大分子。另外粒径均匀，填充的柱床稳定，重复性好，不容易堵塞筛板，而且可以使用更大孔径的筛板以降低反压。表面亲水改性对离子交换性能的影响大分子分离纯化介质的一个共性要求就是介质表面亲水性要好，以达到降低蛋白的非特异性吸附并保持生物分子的活性的要求。因此商业化的聚合物层析介质一般有两种合成方法：第一种就是选择具有足够亲水的单体直接合成亲水聚合物多孔微球，然后通过表面键合不同功能基团以制备离子、疏水、分子筛及亲和层析介质。比如说日本Tosoh 和美国 Biorad公司都是采用亲水较强的带多羟基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体，这类介质与糖基组成的软胶类似不需要进行表面亲水化处理就可以直接键合功能基团做成离子交换层析介质。第二种方法是用疏水性较强的单体如苯乙烯，丙烯酸酯合成疏水聚合物多孔微球。这种微球由于疏水性较强不能直接用于蛋白分离纯化的层析介质，而是要先经过表面亲水化改性，才可以键合功能基团制备生物大分子分离纯化用层析介质。Thermofisher 生产的POROS 离子交换层析介质就是在疏水的聚苯乙烯微球表面通过亲水化改性后再键合不同功能基团制成离子交换层析介质。多孔聚苯乙烯微球表面亲水化改性是由Purdue 大学 Regnier教授研究组发明的专利技术（ US Patent No. 5503933）。因此Thermofisher利用该技术成功地开发出用于蛋白药物如抗体分离纯化的亲水化聚苯乙烯层析介质，该介质目前已被广泛地用于抗体及疫苗的纯化，在去除抗体多聚体等杂质方面具有明显优势。显然，第二种方法制备聚合物层析介质步骤多、工艺复杂、技术门槛高、成本高，但其制备的介质具有更高的机械强度，更小的压缩系数和更低的溶胀系数，可耐受更高的压力和流速，而且具有传质速度快、寿命长等优势。间隔臂对离子交换层析介质的影响除了介质基质材料组成，表面亲水性能及功能基团种类及密度会影响离子交换层析介质分离效果外，其功能基团与基球表面之间的间隔臂长短以及接方式也很重要。尤其是对于生物大分子的分离纯化，由于生物分子体积大，相比于小分子，其表面电荷的可及性差，因此间隔臂越长，越有利用介质表面离子功能基团与生物大分子带电功能基团起作用。对于小分子的分离纯化，由于空阻比较小，离子交换载量与离子功能基团的密度基本成正比，与基团与介质表面之间手臂长短关系不大。因此用于小分子分离纯化的离子交换介质，其离子功能基团可以直接连接到介质表面，中间不需要长间隔臂。但对于大分子分离纯化的离子交换介质，间隔臂对载量和分离效果都有较大影响。 德国默克开发出触角型的离子交换介质就是把离子功能基团通过高分子链从微球表面延伸出来，这种触角型的离子交换介质更容易与生物大分子有效结合，同时也有利于孔道空间的利用，解决了聚合物由于表面积比软胶小从而导致聚合物离子交换介质载量低的问题。触角型离子交换不仅载量高，而且传质速度快，分辨率高。单分散离子交换层析介质的最新进展为了高效率把目标生物分子从复杂样品里分离出来，并保持其生物活性，用于分离纯化的层析介质材料必须满足苛刻的要求如介质材料组成、形貌、粒径大小、粒径分布、孔径大小和分布、功能基团、及表面亲水性能等。粒径分布均匀，形貌规整的球形填料填充柱床的紧密程度一致性好，流动相在柱床中的流速均匀，流动相经过柱床的路径长短一致，从而有效降低涡流扩散系数，使色谱峰宽变窄，理论塔板数升高。粒径分布与流速特征关系图另外粒径大小一致，可以保持分子在填料微球的扩散迁移路径基本保持一致，相应的保留时间也一致，减少分子扩散系数，从而获得更高的柱效。因此高度粒径均一的单分散色谱填料既可以降低涡流扩散系数又可以减少分子扩散系数，从而提高柱效。另外粒径越精确、分布越窄、其柱床越稳定、反压越低、批间稳定性好。纳微生产的单分散色谱填料不仅完全可以替代SOURCE 系列产品，而且粒径，孔径及材质的选择都远远超过SOURCE产品种类和规格。纳微单分散聚合物层析介质包括聚苯乙烯和聚丙烯酸酯系列。聚苯乙烯表面改性层析介质系列可以替代POROS用于抗体和蛋白的分离纯化，而聚丙烯酸酯系列可以替代Tosoh, Merck, Biorad等生产的聚丙烯酸酯或聚丙烯酰胺层析介质。层析介质关系到药品生产的成本和质量。不同厂家生产的离子交换层析介质都有各自的特点，没有最好的，只有选择最合适的。但层析介质的国产化无疑对中国生物制药产业链安全供应至关重要。越来越多像纳微这样的中国公司已经具备生产一流的层析介质的能力，这些国产化的层析介质也得到越来越多的药企认可。后记在问及江必旺博士对该技术的期望时，他表示：“色谱和层析是药物分离和分析最重要手段，尤其是生物制药领域，层析几乎是生物制药分离纯化的唯一方法。中国生物制药快速崛起会带动中国色谱和层析介质的发展，同时色谱和层析技术的进步及国产化会降低中国生物药的成本，提高药品的纯度和质量。因此中国的色谱和层析技术遇到千载难逢的发展机遇, 相信一定会得到迅猛的发展。”作者简介苏州纳微科技董事长 江必旺博士 江必旺博士，国家特聘专家，获北京大学化学系学士， State University of New York at Binghamton博士学位，在University of California at Berkeley 从事博士后研究。 回国后创建了北京大学深圳研究生院纳微米材料研究中心并任该中心主任。于2007年，江必旺博士创建了苏州纳微科技股份有限公司，专门从事高性能微球材料的研发及产业化。江博士带领团队突破了单分散硅胶色谱填料精确制备技术难题，成为全球唯一一家可以大规模生产单分散硅胶色谱填料的公司。江博士团队还开发出世界领先的单分散聚合物层析介质、如离子交换、亲和，疏水及分子筛等系列亲和层析介质，打破国长期垄断。江博士创建的纳微科技成为色谱领域第一家在科创板上市公司。【专家约稿招募】若您有生命科学相关研究、技术、应用、经验等愿意以约稿形式共享，欢迎邮件投稿邮箱：liuld@instrument.com.cn微信/电话：13683372576扫码关注【3i生仪社】，解锁生命科学行业资讯！Webinar预告（点击报名）

帝斯曼公司介绍 荷兰皇家帝斯曼集团是一家以使命为导向，在全球范围内活跃于营养、健康和绿色生活的全球科学公司。为包括人类营养、动物营养、个人护理与香原料、医疗设备、绿色产品与应用以及新型移动性与连接性领域提供创新业务解决方案。飞纳电镜邂逅帝斯曼 2012 年帝斯曼（中国）有限公司 - 上海高性能材料研发中心导入了台式扫描电镜能谱一体机 Phenom Prox G2 ，用于塑料粒子、工程零部件、光伏组件、涂料、维生素等样品的形貌表征、表面尺寸测量及杂质元素分析等数据获取。协助支持帝斯曼营养和材料版块产品及技术部门展开新项目研发和基础研究。 得知飞纳提供以旧换新的服务后，帝斯曼（中国）有限公司 - 上海高性能材料研发中心决定将使用近 10 年的 Phenom ProX G2 台式扫描电镜能谱一体机（第二代）更新为最新一代 Phenom ProX G6 台式扫描电镜能谱一体机（第六代）。 借此机会，我们也有幸采访到了实验室工程师周小姐，让我们听听使用者周小姐最真切的使用感受。应用分享 感谢帝斯曼（中国）有限公司-上海高性能材料研发中心提供图片 飞纳电镜以旧换新政策 飞纳电镜初代产品的放大倍数为 4.5 万倍，分辨率为 25nm，通过不断地技术革新，如今的分辨率最高可达 2.2nm。飞纳电镜现推出以旧换新服务，让早期购买飞纳电镜的用户们以更加优惠的价格采购到飞纳电镜的最新产品，无论您是什么型号都可以参加以旧换新服务。 不论您是想要一台放大倍数 350,000 倍、分辨率 6nm 的 ProX G6，还是热衷于大样品仓版本的 XL（放大倍数 200,000倍、分辨率 8nm），或是追求更高性能的台式场发射 Pharos（放大倍数 1,000,000 倍、分辨率 2.2nm），飞纳电镜都可以提供相应优惠政策。 用户的需求是产品更新迭代的动力，飞纳电镜致力于提供更加稳定、易于操作、性能优异的产品，同时提供更加专业、贴心、可循环的售后服务，让您买得放心，用得舒心。

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一、项目基本情况项目编号：11000024210200080024-XM001项目名称：分析创新平台生命健康前沿共性技术平台能力提升仪器采购项目预算金额：755 万元（人民币）采购需求：包号标的名称采购包预算金额（万元）数量简要技术需求或服务要求是否允许进口产品01激光共聚焦扫描成像系统1251主要用于活细胞等的高质量的共聚焦荧光图像。用于生物样品深层结构进行观察。可获得亚细胞结构的三维图像。否02面阵列显微红外光谱仪2201主要用于生物医药领域中颗粒分析、缺陷和污染、涂层的均匀性分析、多层膜分析、药片、复杂异质结构 (红外成像)等的科研和技术服务工作。还可用于食品样品、环境样品中微塑料新型污染物的科研及检测。是03凝胶渗透色谱-激光光散射联用仪1901主要用于生物医药领域中样品分子量的测定，可用于医用辅料，蛋白药物，多糖以及中药多糖提取物的分子量测定。是04动态热机械分析仪、热机械分析仪220各1套动态热机械分析仪：主要用于生物医药领域高性能材料的测试表征，用于测试塑料、橡胶、薄膜、纤维、涂料与复合材料等，也适用于生物医药领域陶瓷、玻璃和金属材料。热机械分析仪：主要用于研究生物医药样品在恒定负荷作用下随温度/时间变化产生的形变，可用于生物医药高分子、金属等材料的玻璃化温度、相转变点、杨氏模量、蠕变、应力松弛以及热固性等热性能分析。是合同履行期限：详见采购文件本项目不接受联合体投标。二、获取招标文件时间：2024-04-15 至 2024-04-22 ，每天上午09:00至12:00，下午12:00至17:00（北京时间，法定节假日除外）地点：北京市政府采购电子交易平台方式：供应商使用CA数字证书或电子营业执照登录北京市政府采购电子交易平台（http：//zbcg-bjzc.zhongcy.com/bjczj-portal-site/index.html#/home）获取电子版招标文件。售价：￥0元，本公告包含的招标文件售价总和三、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。1.采购人信息名 称：北京市科学技术研究院分析测试研究所（北京市理化分析测试中心）　　　　　地址：北京市海淀区西三环北路27号　　　　　　　　联系方式：魏老师,68419656　　　　　　2.采购代理机构信息名 称：中鼎传鸿（北京）招标代理有限公司　　　　　　　　　　　　地　址：北京市西城区车公庄大街乙5号鸿儒大厦2幢1层EF室　　　　　　　　　　　　联系方式：张文娟、纪志达、董徽、张峰，68329898　　　　　　　　　　　　3.项目联系方式项目联系人：张文娟、纪志达、董徽、张峰电　话：　　68329898

北京电视台报道天根生化抗疫事迹新冠肺炎疫情爆发后，为加强科技战疫支撑，中关村管委会发布了抗击疫情新技术新产品新服务清单。天根生化科技（北京）有限公司等多家企业上榜此次清单！此次发布清单中的技术产品和服务涵盖了病毒检测、疫苗研发、临床治疗、医疗防护、智能诊断、疫情分析与发布等有关抗击疫情的多个方面。3月北京电视台《北京直通车》栏目组实地采访天根生化在抗击疫情中所做的工作。新闻报道已于4月12日在北京电视台财经频道的《北京直通车》节目中播出。天根生化科技（北京）有限公司作为中国核酸提取和检测试剂原料的上游供应企业，已经多次为国家病毒性流行病的诊断及预防提供支持工作，在手足口疫情、甲型H1N1流感疫情检测中提供了超过1000万人份的病毒检测核心原料。2019年，天根生化又为生猪养殖和检疫单位提供自动化核酸提取仪以及超过3000万头份病毒核酸提取检测试剂。在本次新型冠状病毒疫情中，天根生化了解到检测物资告急后，第一时间迅速响应。截至采访时，天根生化科技（北京）有限公司已经向全国近百家疫情检测相关单位，提供了可完成一百多万人次的病毒核酸提取和检测核心原料。为三十几个疾控中心医院等单位提供自动化核酸提取仪和相关配套试剂。天根生化科技（北京）有限公司副总经理李晓晨，在接受采访时介绍了抗疫期间公司安全有序开展复工的系列安排。• 1月22日 天根生化成立“新冠应急小组”。• 建立人员防护标准，保证安全运营，快速协调在京人员恢复生产。• 同下游企业和检测单位确认紧急物资需求，筛选和优化检测方案。• 联系全球采供链，协调运输渠道，保证物资及时快速送达疫情前线。疫情就是使命，天根生化的员工在收到复工通知后，迅速到岗并坚守自己的岗位。企业在安排复工时不仅保证生产和质检进度，更关注保障到岗员工的安全。每天两次监测人员的健康状况，为员工提供安全的防护用品和餐饮。在采访中，天根生化科技（北京）有限公司质检部经理吴子平代表复工的员工讲出他们的心声：“我们在接到公司复工消息之后，加班加点投入到工作当中，希望尽我们的绵薄之力为战胜疫情做出贡献。”虽然疫情期间，时间紧，任务重，但天根生化始终坚持“质量为天，服务为根”的企业经营理念，每一个环节都严格按照生产规程和质检标准做到可测可控，严把产品质量关。天根生化全体员工将始终致力于为广大客户提供更多、更加优质可靠的产品和服务！

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根据非排他性协议，阿斯利康(AstraZeneca)有权使用专有基因编辑技术，帮助推进在细胞治疗方面的工作中国上海 – 2023年5月23日 – Revvity 有限公司 (NYSE: RVTY)近日宣布与阿斯利康 (AstraZeneca, LSE/STO/Nasdaq: AZN) 签订新的许可协议，基于Revvity的 Pin-point ™基因编辑系统技术，即一种具有强大安全性的下一代模块化基因编辑平台，可帮助阿斯利康推进其细胞治疗工作。Revvity生命科学资深副总裁Alan Fletcher博士表示：“我们的基本目标是将Pin-point™平台从临床前研究转化为临床研究，并最终影响患者的生活。本着这种精神，我们很高兴地宣布与阿斯利康签订非排他性协议，以支持其在治疗癌症和免疫介导疾病方面所进行的细胞疗法的研究。”Pin-point™技术介绍Pin-point系统及其碱基编辑技术旨在实现高效且精确的单基因和多基因编辑，而不会对细胞的生存能力或功能产生意外影响。与传统的CRISPR技术相比，后者会在DNA中产生双链断裂，而这种新的编辑系统使用修改后的Cas酶仅切割DNA的一条链。这项技术让基因破坏和碱基修复更具有可控性。Pin-point系统与其它碱基编辑系统的区别在于完全实现了模块化，可选择不同组件以实现针对具体基因编辑目标的最佳性能。目前Pin-point系统已经在T细胞和iPSC中展示了碱基编辑的能力，表明该技术在各种细胞类型和治疗指标中具有潜力。Revvity 还开发了全新的专有方法，利用碱基编辑机制来插入基因，例如通过在敲入CAR的同时敲除免疫标志分子来创建同种异体 CAR-T 细胞疗法。Pin-point 碱基编辑系统是Revvity公司细胞和基因疗法产品组合的一部分，该组合涵盖了基因调控和编辑、细胞分析、免疫测定以及优化的AAV和慢病毒载体开发和制造，以提高细胞基因疗法的特异性、有效性和安全性。解决方案涵盖从功能基因组学分析、有效载荷设计、QA/QC 和载体优化以及表征、自动化和工艺开发领域，助力客户实现其细胞和基因治疗研究、开发和制造目标。关于Revvity在Revvity，我们将“不可能”视为灵感，将“做不到”视为原动力。Revvity提供健康科学解决方案、前沿技术和专业服务，业务涵盖科研探索、开发、诊断、治疗的端到端全流程。依托在转化多组学技术、生物标志物鉴定、成像、疾病的预测、筛查、检测与诊断、信息学等领域的多年深耕，Revvity正以科技之能，突破人类潜能的边界。2022年Revvity的营业额超过30亿美元，全球拥有11,000多名员工，为制药和生物技术、诊断实验室、学术界和政府客户提供服务。公司是标准普尔500指数的成员，客户遍及全球190 多个国家和地区。

项目名称：静止轨道红外干涉大气三维探测载荷技术完成单位：中国科学院上海技术物理研究所完 成 人：丁 雷 等奖励等级：技术发明奖一等奖天气变化影响着人们穿衣、出行，乃至生活的方方面面，对气象开展准确监测是世界科学家们孜孜以求的目标。地球静止轨道气象卫星，相对地球静止不动，可以全天候获取我国所在区域的连续动态观测数据，犹如坚守岗位的“哨兵”。因此，发展静止轨道先进大气探测载荷技术是世界各国科技竞争制高点之一。由中国科学院上海技术物理研究所历经20年研究的静止轨道红外干涉大气三维探测载荷技术在国际上率先取得突破，该所研制的干涉式大气垂直探测仪（GIIRS）装载于我国第二代地球静止轨道气象卫星——风云四号卫星上，在国际上首次实现了静止轨道大气温度、湿度垂直三维探测，有效提高了长期数值预报精度，对我国和“一带一路”沿线国家和地区的天气预报和灾害预警具有重要意义。在35800公里外为地球大气做“CT”，是我国气象预报当之无愧的“独门秘笈”之一。2018年台风玛利亚内部温湿度信息探测01群雄逐鹿 拔得头筹大气在空间分布上是三维的，其温度、湿度和压强会随时间而变化，大气的运动和变化便是天气现象的本质。摸清大气垂直运动的“脉搏”，就能及时预报天气的发生与发展。如果能获取一幅动态大气三维“全息”影像，就能表征天气现象动态演变过程，为数值预报提供强有力的“诊断”依据，及时出具应急响应的“处方”。然而，在35800公里的地球静止轨道监测如同针尖大小地面上空大气层的变化，谈何容易，可谓差之毫厘、谬以千里！在国际上，静止轨道红外干涉大气三维探测载荷技术的研究起源于20世纪90年代，美国、欧洲和中国先后开展了本项技术研究。由于技术难度大、不成熟等问题，原计划在美国GOES系列、欧洲MTG-S项目上实施的载荷至今尚未在轨实现。而本获奖项目科研团队研制出的两台GIIRS仪器已经在2016年和2021年先后进入静止轨道工作，连续为全球提供高时效大气三维探测数据超过5年，我国已成为全球的唯一数据源。“GIIRS实现了好几个‘世界首次’，在预报服务中发挥了很好的作用！”中国气象局数值预报中心模式研发室副主任、风云四号卫星数值预报应用攻关团队首席专家韩威，给出如上评价。02自主创新 攻坚克难静止轨道红外干涉大气三维探测载荷技术究竟包含了哪些“法宝”和“绝招”，解决了哪些关键核心技术难题呢？看得细——大气目标精细光谱探测。实现大气温度和湿度参数的三维垂直结构观测需解析不同高度大气的红外吸收光谱，要求光谱分辨率达到0.625波数，在35800千米距离上进行大气光谱探测，需要建立新的精细光谱测量技术体制。看得准——低能量的高探测灵敏度。由于对地观测距离超过35800公里，到达轨道上的地球辐射能量值仅为低轨道的数千分之一；同时探测大气要求的高光谱分辨率，使得目标的辐射能量减小1.5个数量级以上，研制出更加灵敏的“视网膜”，即高性能新型红外探测器来提高探测转换效率、降低测量噪声。看得远——载荷极高指向观测稳定性。针对远距离观测，提出了二维扫描镜扩大仪器的视场，离轴主望远光学系统收集大气能量、动镜式傅立叶干涉仪进行探测、通过机械制冷机冷却面阵探测器和辐射制冷器冷却后光路、高性能探测器进行光电转换的高光谱载荷总体技术方案，并研制了集成化的载荷系统，系统解决了地球静止轨道进行高光谱、高灵敏度、高稳定大气三维探测的三大技术难题。看得清——复杂空间环境下高稳定探测。由于地球自转与公转带来的载荷温度变化超过210℃与载荷光学系统温度稳定度要求小于0.2℃的矛盾，突破多温区的高稳定度控制技术，达到“身处水深火热，内心平静如水”的状态。03气象灾害 尽收眼底静止轨道红外干涉大气三维探测载荷技术在台风等灾害天气预报和建党100周年活动等重大气象服务中发挥了重要作用。据相关统计显示，预报台风登陆地点的路径误差每减少1公里可避免直接经济损失约1亿元人民币，仅在2019年，GIIRS对台风“利奇马”的24小时路径预报误差从75公里降到50公里，直接减损效益估计超20亿元。此外，GIIRS在GRAPES数值预报中的成功应用，促进了全球静止卫星高光谱观测系统发展。在2019年美国召开的联合卫星大会上，美国天气局（NWS）局长指出：静止轨道高光谱探测将是下一步最大的进步；美国国家环境卫星信息资料中心NESDIS主任评价该载荷技术：促进了全球静止轨道卫星大气高光谱探测系统发展和卫星观测同化应用。在学术贡献上，国际和国内气象应用专家还利用GIIRS高频次、高光谱数据，针对NH3、四维风场等探测要素开展研究。面向国家战略亟需，中国科学院上海技术物理研究所创建了静止轨道大气三维探测全新技术体制，发明了具有完全自主知识产权的高光谱载荷技术，国际上率先实现了高频次的地球静止轨道大气三维结构精细探测，推动了风云四号卫星处于国际领先地位，获得了重大的应用价值和社会效益，得到各方的高度评价。站在时代的潮头回望历史，我们的科研人员心中仍谨记着周恩来总理1969年1月29日的重要指示：应该搞我们自己的气象卫星。五十多年来，风云系列气象卫星走出了从无到有、从小到大、从弱到强的成功之路。回首风雨，展望未来，上海技术物理研究所科研团队将接续奋进，紧密围绕气象领域和我国大气探测的战略要求，瞄准国际竞争制高点，为我国大气探测技术实现升级换代和逐步超越国际水平作出更多新的贡献！

【重点摘要:】(1)周欢萍教授团队利用淀粉-聚碘超分子作为缓冲层,显著改善了钙钛矿太阳能电池的疲劳行为和循环稳定性。(2)经修改的钙钛矿太阳能电池在连续42个日夜循环后,发电效率可保持在98%。(3)该研究为如何利用超分子化学调控软晶格材料的元稳定动力学提供了重要见解。【研究背景】由于钙钛矿太阳能电池具有软体和离子晶格结构,它们极易受外部刺激的影响。在循环载荷的实际环境中,电池很容易出现明显的疲劳。由于缺乏对材料降解的基本理解,目前还没有有效的方法来减轻这种循环照明下的电池疲劳。【研究结果】研究人员在钙钛矿材料的界面引入了淀粉-聚碘超分子作为双功能缓冲层,它既可以抑制离子迁移,也可以促进缺陷的自我修复。经修改的钙钛矿太阳能电池在连续42个日夜循环后,原始的光电转换效率可保持在98%。这种电池也达到了24.3%的光电转换效率(认证值为23.9%),并且具有强烈的电致发光,外量子效率高达12%以上。【研究方法】研究人员首先合成了淀粉-聚碘超分子材料,并将其作为缓冲层插入钙钛矿太阳能电池的载流子输运层与光吸收层之间。他们从多个角度分析了缓冲层的影响,包括电化学测量、光致发光谱、小角入射X射线衍射、热重分析等,以确认其双功能机制。然后,他们制备了采用该缓冲层的钙钛矿太阳能电池,并通过42个日夜循环的加速老化试验考察其循环稳定性和发电效能。结果证实,缓冲层明显提高了电池在循环载荷下的稳定性。【结论】本研究通过在钙钛矿太阳能电池的界面引入淀粉-聚碘超分子缓冲层,显著改善了电池的循环稳定性和疲劳行为,为实现钙钛矿太阳能电池的实际应用提供了有效途径。该超分子缓冲层的双功能机制也可应用于其他软晶格材料的界面设计。研究结果对利用超分子化学手段调控软晶格材料的元稳定性具有重要启发意义。a,含不同浓度淀粉-碘Starch-I的w/ Starch-I装置的J-V曲线。b,开路电压和填充因子随Starch-I浓度的依赖性。c,作为LED操作时装置的EL的EQE。d,EQEEL和开路电压随Starch-I浓度的依赖性。含Starch-I的w/ Starch-I装置(a)和参考装置(b)的J-V曲线。外量子效率(EQE)谱及合并的JSC为24.5 mA cm-2 457 的含Starch-I装置。

p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 热烈祝贺荷兰飞纳台式扫描电镜牵手荷兰帕纳科台式X射线荧光光谱仪 /strong /span /p p 　　从即日起，荷兰飞纳台式扫描电镜正式牵手荷兰帕纳科台式 X 射线荧光光谱仪。专注于飞纳台式扫描电镜的复纳科学仪器(上海)有限公司(以下简称：复纳科学仪器)正式成为荷兰帕纳科公司(以下简称：帕纳科)在中国长江以南地区高校和科研院所的授权分销商，负责帕纳科台式X射线荧光光谱仪(XRF)在此区域的销售、应用和售后服务工作。 /p p style=" text-align: center " img style=" width: 550px height: 423px " title=" 1.png" border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201602/insimg/cd14e406-216c-4f84-b0ac-9c382c580c3f.jpg" width=" 550" height=" 423" / /p p 　　飞纳台式扫描电镜源自飞利浦电镜技术，其制造商荷兰Phenom-World由美国FEI 控股，前身是飞利浦电子光学部门，而荷兰帕纳科公司的前身是飞利浦分析仪器部。此次合作，源自于飞利浦的“大家庭”得以“重新团聚”，基于这个良好的开始，复纳科学仪器将与帕纳科互帮互助，携手开创台式科研设备在中国的新局面，为客户带来性能卓越、操作简单、稳定高效、维护方便的台式科研设备! /p p style=" text-align: center " img title=" 2.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201602/insimg/3789f575-3f10-4fb7-b671-8a92fd3f1f19.jpg" / /p p 　　台式X 射线荧光光谱仪能够执行元素鉴定和量化乃至更复杂的元素分析，目前有三个型号可供客户选择，分别为：适用于科研的基础型号 Epsilon 1 系列 元素分辨能力更强、效率更高的 Epsilon 3X 台式顶尖型号 Epsilon 3XLE ，XLE 全拼为：“Extra Light Element”，意味着可分析非常轻的元素，比如“F”元素， Epsilon 3XLE 的性能可与落地式 XRF的性能媲美，然而具备了台式设备体积小、操作简单、维护方便、对环境无特殊要求等优点，是将来 XRF 设备的发展趋势。 /p p 　　荷兰帕纳科英文名称“PANalytical”， 全拼为“Philips Analytical”，前身是飞利浦公司分析仪器部，目前隶属于思百吉集团，自上个世纪四十年代公司推出了世界上第一台 X 射线分析仪器起，帕纳科现已成为全球最大的 X 射线分析仪器生产厂家。 /p p 　　复纳科学仪器自2012年创立起，就专注荷兰飞纳 (Phenom) 台式扫描电镜在中国的高校、企业和科研院所的市场推广、应用支持、样品测试、销售和售后维修工作。过去几年中，复纳科学仪器在中国完成了500多台飞纳台式电镜的安装，培训和验收，在台式扫描电镜领域不断突破，屡创销售佳绩，优质的产品和卓越的服务为复纳纳科学仪器打下了较好的用户基础。此次，帕纳科牵手复纳科学仪器，旨在为中国长江以南地区的高校、科研院所客户提供台式 X 射线荧光光谱仪，让更多的客户受益于台式科研设备的操作简单、维护方便、精确高效。台式科研设备的自动化、智能化将进一步减少对操作人员知识经验技术水平的依赖，降低用户操作科研设备的技术门槛，预示着无需雇用专人维护机器。台式科研设备将是未来科研仪器发展的一个趋势，不可避免的代替一部分低端的传统落地式科研设备。 /p