混抗折弹定仪

当前，体检成为很多市民每年必修的“健康课”，嗅觉敏锐的商人早已盯上这块“肥肉”。体检是为了提前防治疾病，普通体检查不出病，可高档体检价格却高得吓人。近日，记者走访调查西安的体检市场了解到，各体检机构价格确实高低不一，豪华体检套餐动辄上万元，整个市场鱼龙混杂。　　临近年末，不少单位组织员工体检，西安体检市场迎来小高峰。记者近日采访发现，体检这个原本被医院视为“附属品”的医疗项目，因市场空间巨大而成为许多专业机构争夺的对象，并且已经衍生出各种纷繁复杂的细分体检项目。　　现象 例行体检有些是“走过场”，癌症耽误四个月　　“我在一家小私营企业工作，每年单位都组织体检，上一次体检是在二月份，去的是个私立的体检中心，记得那天人特别多，医生检查也很快。当时查乳腺的时候，一两分钟就结束了，根本没有做彩超，我当时还问了一句，这么快能检查出来问题吗?医生回了一句‘能’，就接着给下一个检查了。”正在医院住院治疗的王女士说，当时体检的结果是一切正常，自己也就没再纠结。但让她没想到的是，今年六月份，仅间隔了四个月，自己洗澡时摸到胸部有肿块，到大医院一检查竟是乳腺癌晚期。“说实话，我真的很生气，那个体检中心根本不负责任，4个月前如果给好好查查肯定就能发现了。”　　便宜的没啥用，贵的却又检不起。10月19日，记者在西安市第九医院健康中心随机采访了多位市民，虽然人们对于自身健康越来越重视，但是对于体检却有着不少的抱怨。“现在的体检机构很多，套餐更多，可咱选便宜的更多是图个心安，有病也查不出。贵的一项检查几百上千块，一般人还真不舍得花这个钱。”　　记者采访了解到，上至公立三甲医院下至社区卫生服务中心，以及一些民营私人医疗机构，纷纷投身体检市场。越来越多的体检中心开始出现在我们身边，他们不仅推出各种低价位套餐，打着价格战跟公立医院竞争，一些体检中心甚至搞起免费体检、体检大篷车进社区等活动吸引市民。　　专家表示，一个简单的生化检验都需要较长时间，普通的B超如果做得仔细也需半小时。而当下“快餐式”体检，其体检质量和权威性很难得到保障。“体检游击队”的出现，更加重了专家的担心——为了缩减成本，“游击队”会让健康的体检者和患者同用一台设备，还有的体检队为了节约成本，将医疗应急用的手提式床旁X光机给体检者做透视，体检使用过的棉签等医疗垃圾乱丢乱扔。有的体检中心所用的血压表、体重计等仪器设备也不按期检测调试，体检的检查结果往往不准确，体检质量难以保证。更为严重的是，因互相竞争， “游击队”之间想出了竞相压价、给回扣等歪点子，使体检服务的声誉大打折扣。　　如今，庞大的市场需求已经催生了一个不甚成熟的体检市场，并引发了体检质量等问题，让人们开始对体检市场提出质疑，感到担忧。　　调查 奢华体检过万，但有价值项目并不多　　10月18日，记者采访了西安市第一医院、西安市第九医院、武警医院等众多医院的体检中心，了解了一下价格行情。有的医院体检中心主推普惠型的套餐，如武警医院等，体检套餐的价格从两三百元到一两千元不等。“我们一年要为近3万人体检，多数体检只需要三四百元就可以。”西安市第九医院健康中心护士长王丽玲说，也可以根据市民需求提供一些特需检查，套餐一般也就一千到两千元钱。　　当然，有只需三四百元的经济型套餐，同时还有几千上万元甚至更贵的豪华套餐。武警医院有个PEC-CT检查项目，该院体检中心的人说，仅这一个项目的检查费用就接近万元，配其他项目，价格不止一万元。 “豪华套餐主要是为了满足企业老总、企业高管等高端人士的体检需求。”西安欧美达海外健康中心负责人说。　　民营体检机构的套餐费用则走两个极端，为了吸引客源便宜的最低只需100多元，而贵的则可私人定制套餐。进行“一对一”私密咨询服务，独家提供中华预防医学会疾病预测，私人奢华体检套餐价格需要万元甚至更高。　　体检的费用有高有低，市民可根据需求自由选择。听上去似乎没什么可争议的，但是在实际的体检过程中却发现了问题。贵的检查不起，而选择便宜的却又查不出病，而且同样的检查有的就能查出问题有的就不能发现，价格和体检质量并不成正比。　　对此，记者采访了各医院体检中心的负责人。九院的刘主任解释说，“首先跟检查的设备有一定关系，几十万甚至上百万的检测设备跟便宜的设备检查的结果有差距，以彩超为例，清晰度不一样，肯定会影响检测人员的判断。”刘主任说，再有就是跟检查人员的专业素质和责任心有关系，还拿彩超为例，同样的检查有的认真检查，有的一扫而过，再加上对于器官可能存在病变的情况不掌握的话，那结果存在误差的概率就大。　　体检市场这两年发展比较快，因为监管没有及时跟上，某医院体检中心的工作人员更是跟记者爆料说，个别民营体检机构甚至故意犯错，为了销售药品故意说体检者身体有问题。“这种现象肯定有，所以我们要加强监管。”　　出路 制定体检行业标准，建立退出机制　　几年前，北京市卫生管理部门曾出台首个体检质量控制标准。为体检市场作“体检”，就是为了让人们享受高质量的健康体检。该标准对体检机构的专业、设置和人员提出多项要求，对规范体检市场大有裨益。　　专家表示，从事体检的医疗机构应当有相对独立的体检场所及候检场所，体检使用总面积不得低于400平方米。在专业设置方面，体检机构应当设有比较全面的检验专业。每个专业至少配有一名从事本专业在5年以上的执业医师。体检机构应该配备基本仪器设备，如开展特殊体检项目还需要配置其他相应设备等。此外，体检后10天内应当出结果 体检结论书写规范，体检报告上出具正常参考值，检验项目要有中英文对照 体检使用的医疗器械必须拿得出质量保证书等。　　那么，该由谁为这些体检机构实施“体检”呢?专家建议应当成立专门的体检专业委员会。据了解，委员会成员都是精选出的体检、检验、影像、管理等方面的专家，他们可以负责指导监督体检质量和规范管理。该委员会每年至少组织两次全市体检质量抽查，并向社会公示检查结果，一批“误人健康”不合格体检机构将被逐出市场。

作为一种天然的生物大分子，DNA不仅是生命的密码，还可作为制造纳米级构件和机器的通用元件。由于DNA的尺寸为纳米级别，具有刚性结构、编码性强的特点，于是，DNA纳米技术的研究者利用DNA分子的自组装特性，根据核酸碱基互补配对的作用，设计并在试管中构造出精确而复杂的、纳米级精度的有序结构。这一新兴的领域被称为DNA折纸技术，科学家使用比头发丝还细一千倍的DNA和RNA等核酸分子，折叠、自组装成复杂的结构。 日前，上海交通大学的樊春海教授、中科院上海应用物理研究所的李宾研究员和胡钧研究员等人联合在《NatureCommunications》发表题为“Capturingtransient antibody conformations with DNA origamiepitopes”的文章，报道了一种三角形的DNA折纸骨架，其具有特定位置的锚定和空间组织的人工表位，可在室温下捕获免疫球蛋白Gs(IgGs)的瞬时构象。其中，DNA折纸表位(DOEs)允许表位瞬间的程序化空间分布，从而可以使用原子力显微镜(AFM)对功能复合物进行直接成像。 在本文中，作者建立了IgG亲和力对单分子水平上3-20nm内表位横向距离的关键依赖性。瞬时构象的高速AFM成像进一步为在单一事件中从单价到二价的IgG亲和力提供了结构和动态证据，这为包括病毒中和、诊断检测和癌症免疫疗法在内的各种应用提供了非常创新的思路和研究方法。 图1：基于DOE的IgGs捕获 图2：HS-AFM表征DOE限制的IgG构象灵活性和Fab-Fab距离 图3：IgG与DOEs结合的动力学 图4：引起IgG亲和力的工程DOEs 综上所述，作者设计了DOEs，通过利用DNA折纸技术的空间可寻性来模拟表位在病毒颗粒上的距离分布。DOEs的定位能力和刚度使IgG能够在室温下冻住，以便在单分子水平对瞬时的功能性IgG结合构象进行高分辨率成像。通过对DOEs上抗原决定簇横向距离的可编程控制，可以精确确定抗原决定簇与抗原决定簇之间的亲和力。此外，该DOE平台还支持HS-AFM和smFRET分析，以探测DOE上单个IgG结合的动力学。研究发现IgGs可以响应从短到长的表位距离，采取从高紧密度到远距离伸展的灵活构象。重要的是，当两个表位间隔约10nm时，二价IgG的结合动力学和效率最高。总之，DOEs的可设计性和可编程性提供了一种直观的方法来模仿病毒表位的分布。因此，DOEs不仅增加了在单分子水平上理解Ab-Ag相互作用的设计空间，而且为免疫工程提供了潜在的强大平台。 DNA折纸表位(DOEs)的制备需要精密的工艺，需要进行准确的浓度确定后，方可进行抗体结合的相关表征及动力学研究。而文中DOEs的浓度确定即由德国ImplenNanophotometer超微量分光光度计完成。 我们非常荣幸能够服务于国内顶级的科研机构，助力用户完成开拓性的成果，这也是Nanophotometer的实力展现和价值体现。独特的样品压缩技术、无需校准的光程设计、以及高性能的NPOS操作系统，可以加速您的研究进程，获得可靠的、一致的结果。有关Nanophotometer的详细信息，欢迎咨询Implen中国以及各地合作伙伴。 Implen GmbH因普恩（北京）国际贸易有限公司

美国、英国最早推广新冠家庭快速抗原检测，交过医保的居民均可预定免费检测包。网上申请后，检测包直接包邮到家，操作方便，可独立完成，仅需30min内便能得到结果。如果结果显示“两条杠”、但无症状，不需核酸检测确认，直接自我居家隔离。欧洲各国、日本、印度、以色列等均在大力推行抗原检测的方法，甚至在英国、新加坡、巴西、法国、意大利等国，抗原检测结果被作为入境标准之一。迅速普及的家庭抗原快检带动了新冠抗原检测的市场繁荣，千亿抗原检测市场拉开序幕！面对日益趋紧的疫情形势，3月11日，国家卫健委宣布开放抗原检测，此后广东、河南、山东等省份相继发布关于新冠抗原检测试剂集采实施方案，截至目前，国家药监局已批准24个新冠病毒抗原检测试剂产品… … 开放抗原检测，速度之快，令人咋舌。截至目前国内已有24个产品获批 资料来源：国家药监局出口额超700亿元国内抗原企业赚翻天德尔塔、奥密克戎等一再掀起海啸，忙坏了中国工人，澳大利亚的抗原检测试剂盒70%以上源自中国......中国制造，在国际上发挥了不可或缺的作用。根据中国海关的统计数据，2021年全年我国抗原检测相关产品的出口额超过700亿元，3月20日，海关统计数据平台更新了1月和2月的进出口数据，前两个月我国新冠试剂出口货值达到326亿元，且我国出口的新冠试剂依然绝大部分为抗原检测试剂，国内新冠抗原产商接单接到手软，简直赚翻了！去年我国抗原检测相关产品出口额较大 图片来源：德邦证券研报九安医疗拿下美国百亿订单金额，现已回款70亿1月14日，九安医疗宣布又拿下一笔81亿元新冠试剂采购合同，此前九安医疗刚公布拿到合计21亿元的美国政府订单，合同总计超过100亿。1月14日早间，九安医疗公告称，美国子公司iHealth Labs.Inc与美国ACC （美国陆军合约管理指挥部）代表美国HHS（美国卫生与公众服务部)就iHealth新冠抗原家用自测OTC试剂盒产品（以下简称“iHealth试剂盒”）于当地时间2022年1月13日签署采购合同并生效。九安医疗曾于3月10日晚间公告，其美国子公司当前已履行完成上述合同的交货义务，累计收到货款4.65亿美元。九安医疗4月1日公告，截至美国当地时间2022年3月30日，美国ACC（美国陆军合约管理指挥部）再陆续向其子公司iHealth Labs Inc（简称“美国子公司”）支付货款共计6.45亿美元，约合人民币40.96亿元。综上，截至目前，美国ACC已累计向公司美国子公司支付货款11.1亿美元，约合人民币70.47亿元，上述货款已全部到账。上述情况符合合同规定的交货和付款安排，该合同在正常履行过程中。网友直呼，回款真快！ 信息来自公开资料，据不完全统计新冠抗原订单金额合计近400亿人民币，器械之家制表宝太生物与美国Innova公司独家合作宝太生物拥有与美国Innova公司的独家合作关系。根据协议，宝太生物独家生产Innova品牌的SARS-CoV-2快速抗原检测试剂盒，并且由拥有该抗原检测试剂盒的知识产权的所有人Innova独家经营。2021年上半年，Innova公司给中国厂家的订货金额高达147亿元，应该也都是给到了宝太。这在宝太官方发布的新闻里得到印证，“今年以来，海沧区出口的新冠病毒快速诊断产品约占全国的1/3，其中宝太生物占了绝对比重，其制造的新冠快速自检产品在G7峰会上亮相使用。” “今年，以新冠病毒检测为代表的体外诊断表现尤为突出，1-7月实现产值近200亿元。”亚辉龙十余架专机送产品到日本今年2月份，亚辉龙(688575)发布公告称，日本株式会社医学生物学研究所（简称“MBL”）已于2月11日发送采购订单，拟向公司采购新冠抗原检测试剂盒，金额价税合计5294.17万美元，约合人民币3.37亿元。后续，再次追加5000万美元的订单。生产线上，数千名工人穿戴着无尘服有序忙碌；日程单上，十余架专机将把产品运往日本东京… … 3月28日，亚辉龙公告已收到合计10,294.17 万美元货款，并且交货完毕。国内3家IVD企业同时拿下英国共77亿订单英国宣布从2022年4月1日起，结束对全民免费的新冠核酸检测。这无疑给新冠抗原自测试剂盒在英国市场再次带来了大量的使用需求。 3月21日，英国政府网公布了3份新冠抗原试剂采购合同的信息，东方生物、艾康生物、基蛋生物分别间接获得5.95亿英镑、2.378亿英镑、0.85亿英镑的合同，三份合同涉及金额共9.18亿英镑，都是从2月23日开始，截止时间均是8月20日。从这次三家IVD企业取得英国77亿的大订单来看，让很多新冠抗原试剂盒厂家羡慕不已，后续很大可能会吸引大量企业进入英国抗原检测试剂市场。不过想要进入英国市场，企业的新冠检测试剂就必须通过英国注册后才能在英国市场自由销售，否则将可能面临制裁。国内合作正酣千亿抗原检测市场正在扩容诺唯赞与上海药械合作上海新一轮疫情爆发，启动大范围新冠抗原筛查，上千万人份试剂调拨上海。3月16日，诺唯赞发布一份为2.15亿元的产品经销合同。据公告，全资子公司南京诺唯赞医疗与上药医疗器械签订了超过2亿元的抗原《经销合同》。国药器械与3家IVD企业签约3月24日，29日，31日，国药器械分别与明德生物、乐普医疗、亚辉龙签订战略合作协议，在多方面展开合作。这也与这几家企业近期获得抗原试剂注册证有密切关系。抗原试剂测在国内充分应用在吉林疫情中，抗原检测得到应用。吉林省工信厅表示，3月15日就有1200万人份抗原检测试剂发往吉林开展检测。分别来自北京热景生物800万人份、广州万孚生物310万人份、北京安沃夫40万人份和重庆明道捷测生物50万人份。在上海抗疫中，3月26日就有1400多万人进行了抗原检测，包括艾康、明德、诺唯赞、万孚等各大获批品牌。随后，上海4月2日起离沪要求具备48小时核酸+24小时抗原；4月3日，上海全市开展抗原检测。而在安徽合肥，机场、车站、路口检测点，都开展了核酸+抗原的双检。在当前“动态清零”的总方针下，各地的防疫措施中抗原检测会应用的越来越广。国内抗原市场规模进一步提升从各大券商的分析中，也可以看出他们对抗原检测的看好。华安证券分析师谭国超认为，综合来看，长期视角下抗原检测市场规模有2700亿元；德邦证券分析师陈铁林认为，国内14亿人口每年的抗原检测规模按出厂口径约为 840 亿至 1680 亿；中泰证券研报表示，预测国内单月市场规模为177亿-266亿元，如考虑到居民、企业自费购买情况，预计新冠抗原检测产品采购需求有望进一步提升。

抗疫给相关医疗器械带来的红利正在逐步消退，“造富神话”后业绩又是否必定为“断崖式下跌”？ 日前，深圳市理邦精密仪器股份有限公司（300206.SZ，以下简称“理邦仪器”）发布2022年半年报。上半年，公司收入约8.58亿元，同比减少3.4%，净利润约1.5亿元，同比减少18.7%。其中第二季度实现营收4.68亿元，净利润约1亿元，支撑起公司上半年业绩“脸面”。 在接受相关投资者调研时，理邦仪器表示，公司目前以实现营收的快速增长作为首要目标。今年二季度净利润环比翻倍增长，主要由于公司品牌影响力提升，加之持续性研发投入，各产品线规模效应显现。 上半年，公司的超声影像、妇幼健康业务收入分别同比增长29.91%、9.38%，合计贡献收入约2.67亿元，其他业务收入均出现下跌。 近日，理邦仪器董秘办相关工作人员对《中国经营报》记者表示，从去年第二季度开始，疫情订单因素消除，相关市场销售逐步趋于正常状态。“疫情目前仍对公司的发展造成影响，既有正面也有负面。如上半年由于国内疫情反复，给公司的供应链及市场拓展带来一定程度的不利因素。” 非涉疫产品稳住业绩 根据披露，理邦仪器目前业务主要涵盖病人监护、心电诊断、妇幼健康、超声影像、体外诊断、智慧医疗等。上半年，与疫情直接相关的监护类产品仍是公司收入的主要来源。该项业务营收约2.81亿元，同比减少20.12%，毛利率为51.45%，同比减少0.78个百分点。 公告显示，理邦仪器的病人监护业务主要包括急危重症监护方案、床旁监护方案、智能生命体征查房方案等。 就在2020年，受益于疫情带动的监护设备采购潮，公司监护业务的营收从2019年的3.97亿元增长至14.71亿元，同比增长270.65%，带动当年公司整体营收由2019年的11.36亿元增长至23.19亿元，增幅达104.06%，净利润同比增长395.37%至6.53亿元。 只不过，从2021年开始，理邦仪器监护类产品的市场销售逐步恢复至正常状态。其中，由于部分疫情订单在2021年第一季度交付和确认收入，该季度公司整体实现营收5.09亿元，第二、三、四季度分别收入3.76亿元、3.73亿元和3.77亿元，趋向常态化销售。整体而言，公司营收较2020年下降29.42%，净利润下降64.57%。 今年上半年，公司的监护类产品收入仍出现同比下滑。对此，理邦仪器表示，今年该项业务的增长目标是实现收入与去年（5.99亿元）持平或略有增长。 对业绩产生主要影响的监护类产品正在逐步恢复之时，与疫情非直接相关产品线所贡献的收入，让理邦仪器有了平稳落地的喘息机会。 今年上半年，理邦仪器的5大产品线中，仅有妇幼健康、超声影像的收入出现同比增长，增幅分别为9.38%、29.91%，合计收入占比为31.1%。事实上，2020年及2021年，上述两项业务的收入也呈现持续增长的状态。 其中，妇幼健康是理邦仪器的传统业务板块。公司早期以多普勒胎心仪和胎儿、母亲监护仪系列产品切入市场，并逐步拓展至妇幼诊疗，推出阴道镜、妇科高频电刀等系列产品。2019年，公司进入盆底康复领域。2020年，该项业务收入2.24亿元，同比增长0.79%，占总收入比例9.68%；2021年，其收入2.65亿元，同比增长18.3%，占比16.22%。 另一方面，超声影像业务在2021年的收入增幅达到40.1%至1.83亿元（2020年增速为3.78%）。对于该项业务近两年来的表现，理邦仪器表示，前两年疫情期间，很多医院将主要精力集中在核酸检测以及发热门诊方面，超声类设备采购需求受到一定抑制，随着疫情影响逐步退去，超声产品前期被抑制的市场需求得到恢复，整个行业需求回暖。 记者注意到，今年上半年，深圳开立生物医疗科技股份有限公司（300633.SZ）的彩超业务为其带来5.43亿元营收，同比增长25.59%；深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司（300760.SZ，以下简称“迈瑞医疗”）医学影像业务（包含超声产品）营收32.64亿元，同比增长22.2%。 第二季度，理邦仪器的收入同比增长24.27%，净利润同比增长66.78%。公司认为，妇幼健康及超声影像业务的快速增长是带动当期销售额提升的主要原因之一。 增速是否可持续？ 理邦仪器曾表示，疫情带来涉疫产品需求增长的同时，与疫情非直接相关的业务受到负面影响。那么，妇幼健康、超声影像产品线在近两年实现正向增长的逻辑何在？ 对于妇幼业务，理邦仪器表示，公司新切入的盆底康复业务目标人群与产科业务的目标人群一致，可充分利用公司前期在妇幼领域所积累的品牌、资源及用户基础等方面所形成的竞争优势，缩短盆底康复业务的市场导入期，带动销售，从而突破公司在妇幼领域的市场空间上限。 截至2021年年末，理邦仪器在妇幼健康业务研发项目中，F12新一代胎监、PA4及PR4便携式生物刺激反馈仪的进展为“试产、即将上市”。 超声业务方面，理邦仪器表示，该项业务收入增长的驱动力主要在于公司多年来持续性研发投入，产品线覆盖高中低档，同时持续提升性能。此外，公司持续建设国际化营销渠道，受益于全球超声市场需求回暖。 华鑫证券指出，理邦仪器过往彩超设备主要以低端产品为主，且产品型号较为单一，终端医院渠道缺少竞争力，因此收入上未能实现快速增长。2018年以来，公司推出的多款产品定位中高端市场，并对图像、功能、算法进行升级优化。 记者注意到，2021年，理邦仪器经过更新换代的LX9系列推车式彩超上市，该产品新增人工智能应用功能。除此之外，公司没有披露超声业务存在其他在研项目。 截至2022年6月30日，理邦仪器已获得注册证的超声产品共有7个，包括推车式全数字彩色超声诊断系统、便携式全数字彩色超声诊断系统、全数字超声诊断系统。 在与疫情相关产品线收入出现波动时，非涉疫产品线比以往承担着更多的业绩支撑作用。在上半年取得一定成绩之后，理邦仪器常规业务的增长是否可持续？ 对于妇幼业务，理邦仪器日前在接受投资者调研时表示，未来，随着公司妇科、产科产品的更新换代，加之盆底康复业务（含家用盆底业务）的拓展，以及妇幼信息化综合解决方案的加持，公司妇幼业务将打开长期成长空间。 超声业务方面，理邦仪器表示，该业务未来会继续保持快速增长态势。一方面，公司的销售面向全球市场，目前超声产品的销售基数还很低，随着产品在质量、品牌影响力等方面的提升，超声产品的国际市场占有率将继续增加。另一方面，目前超声产品的临床应用场景已逐渐向其他科室分化，市场空间持续扩大，公司也将继续紧跟市场需求。 事实上，国内超声设备市场规模正在不断扩大，行业龙头也在快速超越。 根据灼识咨询估计，2016年～2020年，中国超声设备市场规模由86.7亿元增至127亿元，年复合增长率为10%；2021年～2025年，市场规模预计从139.7亿元增至186.5亿元，年复合增长率约7.5%。 中信建投证券于今年5月发布的研报指出，国内二、三级公立医院和独立影像中心主要采购中高端超声设备，基层医疗机构和体检中心以中低端超声设备为主，私立医院对低中高三种类型均有涉及。广发证券数据统计显示，国内市场上，目前中低端超声已基本实现国产化，而高端超声占据50%的市场份额，是未来国产扩容的主要市场。 根据迈瑞医疗口径，2021年，其超声业务首次超越进口品牌成为国内第二。2022年上半年，公司的超声业务市场份额已站稳国内第二，后期将开发完善妇产、心血管、麻醉、介入等临床解决方案，并通过对高端超声领域的技术积累，实现高端客户群的全面突破。

共同战疫 2020年 免疫球蛋白含量快速测定安东帕Abbemat系列全自动折光仪 随着新型冠状病毒感染的肺炎确诊越来越多，医疗物资需求也越来越大，其中，静注人免疫球蛋白是目前防控新冠状病毒感染肺炎的重要药品之一。人免疫球蛋白人免疫球蛋白是取健康献血员的新鲜血浆或保存期不超过2年的冰冻血浆，每批最少应由1000名以上健康献血员的血浆混合。用低温乙醇蛋白分离法分段沉淀提取免疫球蛋白组分，经超滤或冷冻干燥脱醇、浓缩和灭活病毒处理等工序制得，其免疫球蛋白纯度应不低于90%。然后配制成蛋白浓度为10%的溶液，加适量稳定剂，除菌滤过，无菌灌装制成。人免疫球蛋白作为重要的医疗用品，选择合适的含量检测方法具有重大意义。目前，中国药典明确规定人血浆中蛋白可采用折射仪法进行测定。折光率作为物质浓度和纯度的表征，可用于物质含量的测定。将折光仪用于免疫球蛋白含量的测定，不但操作简单，其快速、准确的优势，可帮助制药企业节约大量时间成本，这在需要大量生产与检测免疫球蛋白的特殊时期，尤为关键！

在多肽类药物的生产质控中，氨基酸序列的测定是必不可少的检测项目。对于常规组成单一的合成多肽药物来说，氨基酸序列的分析较为简单，可通过Edman降解法或质谱法进行测定，其中Edman降解法被认为更加直接可靠。但对于组成复杂的混合多肽药物来说，比如，醋酸格拉替雷（Glatiramer acetate，简写为GA），由于多肽组成形式复杂多变，可能具有超过一万亿个不同序列的独特多肽，如果对每种多肽成分的氨基酸序列进行精确测定，似乎既不可能，其实也无必要，我们需要考虑新的方法对混合多肽进行整体表征。 n 快速了解醋酸格拉替雷醋酸格拉替雷是一种人工合成的多肽类制剂，由Glu（谷氨酸）、Ala（丙氨酸）、Tyr（酪氨酸）和Lys（赖氨酸）四种氨基酸随机聚合而成，原研药由以色列药厂TEVA研发制造（商品名Copaxone），于1996年获美国FDA核准用于治疗多发性硬化症（MS），其2020年全球销售额达到13.37亿美元，2021年7月，TEVA的“醋酸格拉替雷注射液”在中国的上市申请获得受理。多发性硬化症是一种常见的以中枢神经系统炎性脱髓鞘为主要特征的自身免疫性疾病，临床表现包括视物模糊，感觉、运动异常，智能、情感等高级功能障碍，在中青年人群中多发，且有较高致残率。醋酸格拉替雷被认为是通过改变造成MS发病机制的免疫过程而起作用的，其疗效与耐受性在临床上获得了十足的肯定。 醋酸格拉替雷是一种由Tyr、Lys、Glu、Ala随机聚合而成的多肽混合物（CAS号：147245-92-9） 醋酸格拉替雷的第一个仿制药Glatopa （由Sandoz 公司和 Momenta公司共同开发）于2015年上市，由于原研药的专利到期，未来将有更多的仿制药上市。 n 醋酸格拉替雷的合成与质量评估在醋酸格拉替雷的生产过程中，通过聚合及解聚反应，可以将其分子量控制在一个较窄的范围（平均分子量4700～11000 Da）。生产工艺的改变以及所用试剂的变化都有可能使药物的组分比例发生变化。利用Edman降解法，通过监测N端每一个循环的4种氨基酸的组成比例以及变化趋势，可以对药品质量进行评估。 岛津解决方案 l 蛋白质测序仪对醋酸格拉替雷进行质量评价的原理Edman降解法是进行N端氨基酸序列分析的经典方法，岛津以其为原理设计的全自动蛋白质测序仪（以下简称PPSQ），由液相系统和可执行自动化Edman降解反应的主机组成，将氨基酸从多肽链的N端依次切割下来，通过色谱的保留时间判定氨基酸种类，结果直接可靠。PPSQ除了对N端氨基酸序列进行定性分析外，利用液相色谱稳定的定量能力，还可以对多肽特定循环氨基酸的摩尔生成量及组成比例进行定量分析。 岛津在售蛋白质测序仪PPSQ-51/53A Edman降解反应图解 l 样品前处理取适量稀释后的样品加入经聚凝胺处理的玻璃纤维膜上，干燥后安装到PPSQ反应器上进行分析。实验仅作示例，共测试了3个批次的原研药Copaxone以及4个批次的某在研仿制药，每个批次测试N端前6个循环。 反应器构造图 l 实验结果 1）N端氨基酸组成定性分析醋酸格拉替雷原研药每个循环均检测到Glu、Ala、Tyr、Lys等4种氨基酸，这与药品由Glu、Ala、Tyr、Lys等4种氨基酸随机聚合而来，结果一致。 醋酸格拉替雷原研药Copaxone与某在研仿制药N端氨基酸分析色谱图示例（1-6循环）（黑色：原研药Copaxone；红色：某在研仿制药；DTT、DMPTU、DPTU为试剂峰） 2）各循环中每种氨基酸的相对摩尔含量的分析根据仪器自动生成的氨基酸生成量，计算每种氨基酸的摩尔含量，例如，Glu的相对摩尔含量为： 根据氨基酸的相对摩尔含量，绘制各循环中各氨基酸生成量的趋势图，如下。 醋酸格拉替雷Copaxone 与某在研仿制药N端前6个循环相对氨基酸水平分析（纵坐标：相对摩尔含量；横坐标：循环数） 3）原研药与某在研仿制药的比较从趋势图来看，仿制药各循环氨基酸生成量趋势，与原研药整体相似，但GA仿制药-批次1的Glu的相对含量略低，GA仿制药-批次4的各循环Tyr的相对含量略高，批次1中Glu的偏低与批次4中Tyr的偏高是否正常，需要对原研药进行多批次实验，以判断是否超出正常范围。GA仿制药-批次2及GA仿制药-批次3的Tyr生成量趋势与其他样品有明显不同，提示仿制药生产工艺可能存在与原研不同的地方。 结 语通过醋酸格拉替雷N端各氨基酸生成量的趋势变化的分析比较，可为仿制药的开发及生产质控提供参考，醋酸格拉替雷N端相对氨基酸水平分析亦可作为醋酸格拉替雷仿制药与原研药一致性评价的依据。这也为我们今后分析类似混合蛋白或多肽药物提供了参考思路。 参考文献：J. Andersona, C. Bell, et al., Demonstration of equivalence of a generic glatiramer acetate (Glatopa™ ), Journal of the Neurological Sciences 359 (2015) 24–34 撰稿人：顿俊玲 *本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

德国啤酒享誉世界，每年产量达100亿升，其中相当部分销往国外。研究人员最新发现，一些德国啤酒因生产中使用的过滤物质被砷污染。但研究人员同时说，啤酒中砷含量不高，“不太可能”带来健康风险。　　德国慕尼黑工业大学的研究人员7日在华盛顿举行的美国化学学会全国会议上公布了上述发现，但他们没有说明受污染的啤酒品牌。研究人员认为，消费者不必为此担忧，因为这些德国啤酒的“砷含量依然处于低水平”.此前也有报告显示，意大利等至少6国的啤酒砷含量比德国啤酒还高。　　研究人员对140份德国啤酒样本进行了砷和铅等物质的检测。世界卫生组织规定饮用水中砷的限值是每升0.01毫克，而一些啤酒样本中的砷含量已超过这一限值。　　德国啤酒含砷的原因何在?研究人员分析了麦芽、啤酒花等原料以及生产环节，结果发现，一种被称为硅藻土的过滤物质或许是罪魁祸首。硅藻土在啤酒生产中的主要作用是滤去原液啤酒中的酵母蛋白质和啤酒花树脂等悬浮微粒，以使酒液清亮透明。领导研究的穆罕默德科尔汉说：“我们发现，硅藻土或许就是啤酒砷污染的主要来源。检测表明，一些硅藻土样本会释放出砷。”　　但科尔汉同时说，这种过滤技术只让啤酒的砷含量“略微增加，饮用这些啤酒不太可能让人患病”.与砷问题相比，“酒精中毒的风险是一个更加现实的问题”.　　德国啤酒一向被视作世界啤酒之王，发生砷超标，消费者会怎样看待?　　在本报发起的“德国啤酒砷超标，对此你的反应是?”的调查中，有57.1%的受访者将票投给了“淡定，或因外国标准定得严才会略超标”,同样也有57.1%的受访者选择了“关切，望厂商能改进工艺进一步保障产品安全”,另外还有14.3%的受访者表达了“其他”意见，比如说，研究人员判定这部分德国啤酒砷超标的依据是世界卫生组织规定的饮用水砷标准，不够科学，因为人饮用啤酒的量肯定小于饮用水的量，不应该简单地把饮用水标准硬套给啤酒，而应以专门针对啤酒定的标准来衡量是否超标。

近日，有关胶原蛋白争议日渐白日化，就连学术界也观点不一，但不可否认的是胶原蛋白产品销售却是"畅销",众多知名企业也纷纷踏入胶原蛋白市场。但是，在"火爆"的销售市场背后也隐藏着概念混淆、物质来源、提取技术和夸大宣传等诸多问题。　　针对乱象丛生的胶原蛋白市场，各国纷纷出台标准使市场有序竞争，有法可循。2005年由国家三胶检测中心及胶原蛋白研究的权威单位北京华达杰瑞生物技术有限公司起草了胶原蛋白的国家标准，经轻工业部校验之后在2006年1月1日发布，作为全国各生产单位可参照的行业标准。对胶原蛋白的定义和市场标准、检验方法做出了明确规定。除了国家标准，我国还要求每一个胶原蛋白制品企业都制定相应的企业标准，美国的ASTM标准化委员会也于2002年推出了《关于I型胶原蛋白作为外科手术用植入材料及作为组织工程基质》的标准指南。　　由于存在对胶原蛋白中胶原肽效果的模糊认识，导致相关产品在物质功效、提取工艺等方面存在根本的概念混淆。胶原蛋白的市场混乱主要包括产品定性、物质来源、提取技术等介绍不明确。产品属于胶原蛋白、胶原肽还是明胶，提取自猪皮、牛皮还是鱼皮(三文鱼、鳕鱼等)，这些关键信息在产品包装上没有明确标识，导致出现问题时企业打太极，消费者也一头雾水。胶原蛋白、胶原肽可能具有的功效研究覆盖19个项目，我国政府已验证其中3项，分别是保护皮肤水分、增加骨密度、增强免疫力。　　中国食品发酵工业研究院院长蔡木易指出，许多企业在生产和品牌宣传中，没有厘清这些基本内涵，将胶原蛋白与胶原肽混为一谈，造成了市场的混乱和消费者认识不清。他认为，生产者应明确标识，消费者要合理选择，政府再加强监管力度，澄清混乱的认识，还给胶原蛋白产业一个清白。　　有专家学者认为，市场混乱不仅需要政府出台标准，专家、学者在专业研究领域也要做好科普，引领企业规范生产和宣传，引领消费者正确选用合适的产品。

水中亚硝胺的检测近期引起人们关注，First Standard迅速推出9种亚硝胺混标，配合实验室老师开展相关项目，9种亚硝胺混标目前现货供应，随订随发！除饮用水之外，地下水，食品，玩具，化妆品，卷烟中都可能含有亚硝胺，相关标准及First Standard对应产品见下，详情请查看阿尔塔科技公司网站。订货信息产品名称适用标准适用范围1ST50013-2000M9种亚硝胺混标, 甲醇溶液, 2000ppmEPA 8270C Semi Volatile Organic Compounds by GAS Chromatography/MASS Spectrometry (GC/MS)水,土壤,固体废弃物GC/MS 方法测定水中半挥发性有机物1ST50028-2000L7种亚硝胺混标, 二氯甲烷溶液, 2000ppmEPA 521 Determination of Nitrosamines in Drinking Water by Solid Phase Extraction and Capillary column GAS Chromatography with Large Volume Injection and Chemical Ionization Tandem Mass Spectrometry (MS/MS)饮用水大体积固相萃取-毛细管气相色谱-化学电离串联质谱法测定饮用水中亚硝胺化合物1ST50030-2000L4种亚硝胺混标-1, 二氯甲烷溶液, 20000ppmHJ 809-2016水质 亚硝胺类化合物的测定 气相色谱法地表水、地下水、工业废水和生活污水1ST50029-200M3种亚硝胺混标, 甲醇溶液, 200ppmGB/T 5009. 26食品中亚硝胺类的测定酒类1ST50035-500L4种亚硝胺混标-2, 二氯甲烷溶液, 500ppm肉及肉制品、蔬菜、豆制品、茶叶等1ST50031-200M12种亚硝胺类混标, 200ppmEN 12868: 1999 Method for Determining the Release of N-Nitrosamines and N-Nitrosatable Substances from Elastomer or Rubber Teats and Soothers橡胶制品，儿童玩具GB/T 24153-2009橡胶及弹性体材料 N-亚硝基胺的测定1ST50034-1000L4种亚硝胺混标-3, 二氯甲烷溶液, 1000ppmGB/T 23228-2008烟草卷烟主流烟气总粒相物中烟草特有N-亚硝胺的测定气相色谱-热能分析联用法1ST4924-100L内标：N-戊基-(3-甲基吡啶基)亚硝胺 (NNPA)YC/T184-2004烟草及烟草制品烟草特有N-亚硝胺的测定1ST50032-100M10种亚硝胺混标, 甲醇溶液, 100ppmGB/T 29669-2013化妆品中N-亚硝基二甲基胺等10种挥发性亚硝胺的测定气相色谱-质谱/质谱法膏霜、散粉、唇膏

日本林纯药公司创建于1904年，主要生产和经营化学品，包括标准品，电子工业试剂等，林纯药也是日本最大的标准品生产商之一，可以提供3000多种农药兽药及代谢物、内分泌干扰物等标准品。林纯药公司根据日本厚生劳动省颁布的肯定列表，配置了适用于GC/MS和LC/MS的农药混标，7种GC/MS混标包括354种农药组分，10种LC/MS混标包括282种农药组分（部分组分重复）。这些特别配置的农药混标，可以满足客户同时测定多种农药的需求，满足肯定列表检测的要求。Normal07.8 磅02falsefalsefalseEN-USZH-CNX-NONEMicrosoftInternetExplorer4 订货号 产品描述 日文名称 包装 价格(￥) CDFY-56078 PL2500农药GC/MS混标1 PL2005農薬GC/MS Mix Ⅰ 1.5ml× 2 7500.00 CDFY-56079 PL2500农药GC/MS混标2 PL2005農薬GC/MS Mix Ⅱ 1.5ml× 2 7500.00 CDFY-56080 PL2500农药GC/MS混标3 PL2005農薬GC/MS Mix Ⅲ 1.5ml× 2 7500.00 CDFY-56081 PL2500农药GC/MS混标4 PL2005農薬GC/MS Mix Ⅳ 1.5ml× 2 7500.00 CDFY-56082 PL2500农药GC/MS混标5 PL2005農薬GC/MS Mix Ⅴ 1.5ml× 2 7500.00 CDFY-56083 PL2500农药GC/MS混标6 PL2005農薬GC/MS Mix Ⅵ 1.5ml× 2 7500.00 CDFY-56084 PL2500农药GC/MS混标7 PL2005農薬GC/MS Mix 7 1.5ml× 2 7500.00 CDFY-56091 PL2500农药LC/MS混标1 PL2005農薬LC/MS Mix Ⅰ 1.5ml× 2 5250.00 CDFY-56092 PL2500农药LC/MS混标2 PL2005農薬LC/MS Mix Ⅱ 1.5ml× 2 5250.00 CDFY-56093 PL2500农药LC/MS混标3 PL2005農薬LC/MS Mix Ⅲ 1.5ml× 2 5250.00 CDFY-56097 PL2500农药LC/MS混标4 PL2005農薬LC/MS Mix 4 1.5ml× 2 5250.00 CDFY-56098 PL2500农药LC/MS混标5 PL2005農薬LC/MS Mix 5 1.5ml× 2 5250.00 CDFY-56099 PL2500农药LC/MS混标6 PL2005農薬LC/MS Mix 6 1.5ml× 2 5250.00 CDFY-56100 PL2500农药LC/MS混标7 PL2005農薬LC/MS Mix 7 1.5ml× 2 3750.00 CDFY-56101 PL2500农药LC/MS混标8 PL2005農薬LC/MS Mix 8 1.5ml× 2 4500.00 CDFY-56102 PL2500农药LC/MS混标9 PL2005農薬LC/MS Mix 9 1.5ml× 2 4500.00 CDFY-56103 PL2500农药LC/MS混标10 PL2005農薬LC/MS Mix 10 1.5ml× 2 4500.00 注：1.由于篇幅有限，具体成分请访问www.anpel.com.cn查询或来电来信咨询。2.以上标准品最长保质期1年，订货前可以咨询当前批次有效期。3.以上产品都属于危险品，订货需另加一定金额危险品操作费用，具体请咨询。4.56078,56080,56082需出口许可，办证3个月。

5月10日 徕卡THUNDER显微成像技术从诞生开始，在国内已实现超过250台的系统装机，为国内众多顶尖科研文章的发表提供了强有力的支持。加强THUNDER显微成像系统用户之间的交流，提升科研工作效率的同时，探索和拓展新应用，是徕卡组织用户交流会的初衷。 显微成像技术作为细胞生物学研究中最常用的手段之一，从荷兰科学家列文虎克首次在镜下观察到微生物开始，显微成像技术一直推动着生命科学的发展。共聚焦技术的诞生，将分辨率提升至新的水平。从细胞群体的研究逐渐走向细胞个体，甚至细胞内部。合适的技术助力实验事半功倍，对于“活的“”弱信号“”大批量“的样本，传统共聚焦并不如同厚样品成像那样优秀，Leica THUNDER宽场高分辨快速成像技术就应运而生了。 5月10日，我们诚挚的邀请您来到广东省广州市官洲香岚国际酒店，作为Leica THUNDER技术发展的见证者，共同探索它的应用实例和最新进展。同时，我们也将通过线上直播，给您带来一场感官的盛宴。 徕卡显微咨询电话：400-630-7761 关于徕卡显微系统 徕卡显微系统的历史最早可追溯到19世纪，作为德国著名的光学制造企业，徕卡显微成像系统拥有170余年显微镜生产历史，逐步发展成为显微成像系统行业的领先的厂商之一。徕卡显微成像系统一贯注重产品研发和最新技术应用，并保证产品质量一直走在显微镜制造行业的前列。 徕卡显微系统始终与科学界保持密切联系，不断推出为客户度身定制的显微解决方案。徕卡显微成像系统主要分为三个业务部门：生命科学与研究显微、工业显微与手术显微部门。徕卡在欧洲、亚洲与北美有7大产品研发中心与6大生产基地，在二十多个国家设有销售及服务分支机构，总部位于德国维兹拉(Wetzlar)。

5月10日 徕卡THUNDER显微成像技术从诞生开始，在国内已实现超过250台的系统装机，为国内众多顶尖科研文章的发表提供了强有力的支持。加强THUNDER显微成像系统用户之间的交流，提升科研工作效率的同时，探索和拓展新应用，是徕卡组织用户交流会的初衷。 显微成像技术作为细胞生物学研究中最常用的手段之一，从荷兰科学家列文虎克首次在镜下观察到微生物开始，显微成像技术一直推动着生命科学的发展。共聚焦技术的诞生，将分辨率提升至新的水平。从细胞群体的研究逐渐走向细胞个体，甚至细胞内部。合适的技术助力实验事半功倍，对于“活的“”弱信号“”大批量“的样本，传统共聚焦并不如同厚样品成像那样优秀，Leica THUNDER宽场高分辨快速成像技术就应运而生了。 5月10日，我们诚挚的邀请您来到广东省广州市官洲香岚国际酒店，作为Leica THUNDER技术发展的见证者，共同探索它的应用实例和最新进展。同时，我们也将通过线上直播，给您带来一场感官的盛宴。 徕卡显微咨询电话：400-630-7761 关于徕卡显微系统 徕卡显微系统的历史最早可追溯到19世纪，作为德国著名的光学制造企业，徕卡显微成像系统拥有170余年显微镜生产历史，逐步发展成为显微成像系统行业的领先的厂商之一。徕卡显微成像系统一贯注重产品研发和最新技术应用，并保证产品质量一直走在显微镜制造行业的前列。 徕卡显微系统始终与科学界保持密切联系，不断推出为客户度身定制的显微解决方案。徕卡显微成像系统主要分为三个业务部门：生命科学与研究显微、工业显微与手术显微部门。徕卡在欧洲、亚洲与北美有7大产品研发中心与6大生产基地，在二十多个国家设有销售及服务分支机构，总部位于德国维兹拉(Wetzlar)。

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我们每户家庭每间装修过的房子，几乎都不同程度地残留有甲醛。近年来随着人们对健康的重视，室内甲醛等有害气体的检测和治理，正在成为都市里一门火爆生意。保守估计，西安市民家庭仅检测每年就会催生近亿元的“绿蛋糕”。　　3月7日，陕西省室内装饰装修工程质量监督检验站的工作人员对刚装修的房屋进行空气检测　　但目前市场，从有商家免费检测到收数千元不等、同一屋子检测两机构出现不同的结果、装修后甚至比毛坯住宅的“国标”还低，有专家认为“这是倒挂!”如此标准，对百姓健康实质危害反而增大……太多乱象，让许多市民雾里看花，难辨真伪，颇感困惑。　　最近，西安市民李先生买到一套新房，装修好了后，本想尽快乔迁新居。可听说夏季新房内的有害气体危害程度是全年中最高的，因此，他和家人打算给新家做个“健康检查”——空气质量检测和治理。可咨询过几家检测机构和公司后，他迷惑了，因为有收费也有免费的、有收500元的也有收100元的、有当天出结果的，还有三天才给报告的，那叫一个难以抉择。　　据公开资料显示，2011年西安除了经济适用房、单位职工住房、城中村改造安置房外，商品房可供给面积就约有885万平方米，按每50平方一个检测点的标准、每个检测点按500-600元收费来计算，仅2011年一年检测市场的容量就达近1亿元，这还不包括治理这一块。　　可目前市场表现让人无奈：一面是正规机构的高价门槛，把消费者挡在门外，一面是非正规机构“杂牌军”廉价的市场冲击，不能让人信服。“正规军”和“杂牌军”都没有夺下阵地，而如市民李先生一样的普通消费者被裹挟在其中，难以抉择。　　室内检测费动辄上千元业内人：“百姓接受不了”　　■乱象一　　当记者以消费者身份打电话给网上招揽生意的徐先生，他表示：“可以免费给您家做空气检测。”而且当场可以出检测结果。可俗话说得好，天下没有免费的午餐。当记者问真的是免费检测?徐先生告诉记者检测绝对是免费的，但治理的产品是收费的。　　而正规操作的检测收费是怎样的?　　记者联系了为数不多通过陕西省住房和城乡建设厅和陕西省质量技术监督局双认证的陕西省广厦建筑工程检测有限公司(下称广厦)，一位杨姓工作人员告诉记者：“我们的收费标准是500元/点，正常检测七项，包括甲醛、苯、二甲苯、甲苯、TVOC(总挥发性有机化合物)、氡、氨。一般家庭如120平方米左右的三房二厅建议做4个点，正常总费用是2000元，不过3个点以上可以优惠，400元/点，就是1600元。”　　那么，这个收费标准是怎么来的?　　“按照《陕西省检测机构开展专业服务收费标准》的‘陕环计发(1996)128号通知’上规定，采样费加检测费应该收545元/点。”西安市环境检测站的工作人员王先生告诉记者：“一般报价500元/点的已经是优惠价了。”　　“我们检测500元/点。客户还是很认可的。”广厦公司一位王姓工作人员向记者介绍，约在2005年，陕西才有正规的家庭室内空气检测业务，2008年需求逐步扩大，以他们公司为例，2008年检测了30来家，2009年升了100多家，2010年跃升到240家左右，而今年仅上半年就已经超过200家。　　虽然，该工作人员觉得这个年增长幅度很大，但记者算了一笔账，按每个家庭平均做3个点、每个点收500元计算，2010年240个家庭给广厦的业绩贡献是36万元。36万元对一个具有正规资质的室内空气检测机构是远远不够的。因为“正规的检测机构，仅检测仪器设备就得几百万元。”西安市装饰业协会副秘书长马先生告诉记者，为了保证检测结果的准确性，高昂的费用是必需的。　　36万的年收入和几百万元的设备对比，这是否意味着，1600元这样的门槛把很多家庭挡在了门外?有消费者呼吁，对关乎民生健康的服务收费，物价部门应该严格核价，挤掉暴利泡沫，让老百姓享受到质优价廉的检测服务。　　分析：　　“正规的治理公司完了!”西安住宅装饰协会副秘书长、投诉部部长尚军语出惊人，为什么说完了?“一是老百姓重视健康，开始简约化装修 二是装修公司在降低污染 三是装饰材料逐渐也开始注重环保了 最后是治理价格高，老百姓接受不了。”尚军还给记者举出实例：“前年我们还准备成立专门的治理委员会，当时有20家左右正规的治理公司，后来慢慢不见了，这个委员会也没成立。”　　当“裁判”也当“运动员”多数公司检测、治理不分　　■乱象二　　就在消费者面对难以承受的正规高价检测费的时候，投资小、设备简陋的检测公司却以“免费”幌子招摇于市场之中，无资质无保证的“杂牌军”俨然成了市场上的“主力军”，据记者了解，目前，有能力涉及家庭装修空气检测的第三方独立机构在西安最多不超过10家，而治理公司由于投入成本和专业化要求低，数量明显多于检测机构，而背后售卖产品的暴利也由此产生。“我们有便宜的15元/盒的甲醛检测药剂，也有高端产品像600元/桶的家具除味剂，档次齐全，几十种可以选。”上述可免费检测的徐先生表示，以记者说的120平方的新房为例，大致需要3000-4000元的治理产品。而一家专做治理的正规公司负责人金先生告诉记者：“三四千元确实高了，正规公司现在的行价是按套内面积25元/平方米收治理费。120平方米电梯房，减掉20%公摊面积，治理费一共 2400元。”相比较之下，前者报价足足高出25%-66.7%。另外，金先生还向记者透露：“有的公司为了节省成本，会打开产品加水稀释。一般七八十块的甲醛清除剂是不需要稀释的。所以，消费者要留意产品说明是否需要稀释、包装是否完好以及有生产日期、地址等信息。”“全项检测一般公司是做不了的，必须委托实验室做。”西安绿色亿家环保科技有限公司负责人左女士告诉记者，市面上有公司拿一种“六合一”检测仪器，称可同时检测六种室内污染气体(甲醛、苯、甲苯、二甲苯、氨、TVOC)。事实上，“这种检测结果都不准，他们的主要目的是为了治理。但被质量技术监督局发现，就罚5万。”　　事实上，不仅仅是罚款这么简单。　　“检测结果不是随便给的，需要负法律责任。”陕西省质量技术监督局一冯姓工作人员表示，《计量法》明确规定，出具检验检测报告的机构必须通过计量认证，也即CMA认 证 (China MetrologyAccreditation，意为“中国计量认证”)，该认证是由省质量技术监督局核发，而且在附表中还要详细列明可检项目。记者在我国《计量法》中也的确看到“为保证检测数据的准确性和公正性，所有向社会出具公证性检测报告的质量检测机构必须获得‘计量认证’资质，否则构成违法，追究刑事法律责任”等相关字样。　　分析：　　陕西省质量监督检验协会的相关人士印证了上述说法，该人士告诉记者：“一般有CMA证书出具资格的第三方公司或结构都不得参与治理，否则就有 ‘既是裁判员又是运动员’嫌疑，难以保证检测报告的独立性、权威性和公正性。”　　除此之外，还有何办法让百姓享受到质优价廉的服务?有消费者和商家呼吁，应该加大市场竞争，打破垄断，适度放开准入门槛，让百姓在商家的激烈竞争中获得真正实惠。　　装修后国标竟然比住宅要求还低　　■乱象三　　消费者王先生曾经做过两次室内环境检测，一次是一家公司人员上门，取一些空气样后，用试纸的色度，现场出结果 而另一家公司现场取空气样后，另外需到化验室等3天，才出结果。虽然时隔不远，但同一地点，两家机构的结果大不相同，让他不知道该信谁好。　　为什么是两种方法，不同结果?其实原因很简单，据记者了解，两家检测公司所依据的检测标准不同，导致检测结果不同。　　“GB50325-2001，是强制性标准。”广厦杨姓工作人员告诉记者，强制性标准主要是针对施工期间还未交付的毛坯房。“而GB/T18883-2002则是推荐性标准，主要适用于装修后的家庭住宅。”　　记者在查看了多份有CMA认证的检验报告后发现，的确发现有些报告的检验对比标准是GB50325-2001，即《民用建筑工程室内环境污染控制规范》，而有的是同时依照GB 50325-2001和GB/T18883-2002即《室内空气质量标准》两份标准。　　分析：　　“你有没有发现，GB50325-2001标准高于GB/T18883-2002标准?这是倒挂!”上海市建筑科学研究院建筑新技术研究所建筑环境室主任李景广博士向记者介绍，倒挂现象是指毛坯住宅验收时标准高，而装修后的住宅验收标准低，对人体的实际危害性增大了。　　也有消费者认为，可能是考虑到装修用材较多，肯定含有有害物质，国标适当降低标准，比毛坯房标准 “倒挂”，也可理解。但制定合乎国情和各地实际的室内装修空气检测治理标准，一个关键的底线是，必须确保百姓身体健康。

p　　摘 要：随着抗体药物上游大规模高效培养技术的飞速发展，抗体蛋白的表达浓度有了大幅度的提高，这给下游纯化工艺带来了巨大的压力。为了突破下游技术瓶颈，整个世界生物制药产业都加大了对下游技术的革新力度，近年来也取得了丰硕的成果。本文就抗体药物的纯化策略、最新技术进展以及技术应用等方面做一个调研，以期能对本部门的相关研究工作有所助益。/pp　　关键词：抗体 下游工艺 纯化 技术进展/pp　　自1997年来，全球抗体药物市场经历了一个快速发展的阶段，总销售额从1997年的3.1亿美元增长到2008年的400亿美元，复合增长率高达55%，而且增长势头还在持续 [1]。国际上通常把年销售额超过10 亿美元的品牌药称为“重磅炸弹”药物，很大一部分抗体药物都已迈入“重磅炸弹”行列。在2008年全球15大药品中，抗体药物占据了1/3，且排名仍在上升，这意味着几乎每种单抗药物的成功开发都代表着巨大的市场前景[2]。受益于此，全球主要的生物制药公司都获利颇丰，可见抗体药物具有巨大的经济价值和社会价值。/pp　　抗体药物生产技术门槛高，需要掌握抗体筛选、抗体重组、高表达细胞株构建和大规模悬浮培养等核心技术，其下游关键技术是长期以来的薄弱之处。哺乳动物细胞表达系统具有活性高、稳定性好等优点，已成为抗体等生物制品最重要的系统之一，为抗体药物的产业化提供可能。目前，国际上该项技术发展较快，已趋成熟，以默克公司为代表的流加培养生产规模达10000L以上，以贝尔公司为代表的灌流培养生产规模达200L以上，蛋白表达浓度为1-10g/L。我国在该技术领域起步较晚，基础较差，但近年来经过努力，已经实现了该项技术的突破，流加培养规模达500L以上，灌流培养规模达100L以上，蛋白表达浓度为0.2-2g/L[2]。/pp　　随着动物细胞表达抗体产品大规模高效培养技术的快速发展，下游纯化工艺越来越成为抗体药物生产中主要的技术瓶颈[3]。因此，如何提高下游工艺的生产效率就成为了抗体药物研发必须解决的问题。本文就国际上高表达抗体蛋白下游工艺的研究进展做一个调研，使本人及同事们能了解国际上的研究成果和发展趋势，以期能对本部门的相关研究工作有所助益。/pp　　1. 抗体药物纯化策略/pp　　每个单抗的等电点、电荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性质各不相同。选择单抗的纯化方法，既要了解它们的共性，又要了解它们的个性，从而制定相应的纯化策略(表1)。/pp　　1.1 抗体药物下游工艺一般策略/pp　　CHO和NSO等哺乳动物细胞表达系统主要用来生产治疗性单抗，临床剂量大(数十至几百毫克/dose)，批产量达公斤级，纯度要求极高。层析技术是抗体分离纯化的核心技术，一般采用经典的三步纯化策略：粗纯-中间纯化-精细纯化。粗纯的主要目的是捕获、浓缩和稳定样品，约80%的下游工艺用Protein A亲和层析进行快速捕获，一步即可达到95%以上的纯度。治疗用抗体一般使用动物细胞大规模高密度无血清悬浮培养进行生产，不仅对终产品的单体含量有严格的规定，还必须去除各种潜在的杂质以满足药品安全的要求，因此在粗纯之后还需要进行中间纯化和精细纯化，去除宿主细胞蛋白(HCP)、宿主DNA、抗体聚集体和变体等，常用的层析技术有离子交换、凝胶过滤、疏水层析等[4]。/pp　　2003 年初，中国SFDA下属的中国药品与生物制品检定所(NICPBP)公布了《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》[5]。生产者除须保证最终抗体产品纯度，还需要验证所用的纯化方法能有效对潜在的污染物，如HCP、免疫球蛋白、宿主DNA、用于生产腹水抗体的刺激物、内毒素、培养液成分、层析凝胶析出成分(脱落的Protein A配基)进行去除 并能有效的去除/灭活病毒。也就是说，在设计下游工艺时，需多角度综合考虑抗体本身的性质、抗体的来源、发酵培养技术、发酵液蛋白浓度、宿主杂质、抗体批间的差异、潜在污染及病毒灭活等问题。此外，治疗用抗体在生产和纯化过程中还会由于糖基化程度不同、蛋白酶作用、以及脱氨基和脱酰胺等反应而产生带电性质不同的多种抗体变体 另外，抗体氧化、聚集和片段化也是常见的降解途径[4]。针对这些变体，一方面，在表达和纯化过程中选择参数(如pH、盐浓度等)时要充分考虑到目标抗体的稳定性 另一方面，应控制细胞培养的条件(DO、渗透压等)，同时加快下游分离纯化的速度，最大程度上避免抗体在纯化过程中产生变体，从而保证终产品的均一性和高的比活，也有利于控制终产品的内毒素水平。/pp style="text-align: center "span style="font-size: 14px "　　表1 单抗特性及纯化策略/span/pp style="text-align: center "img title="11111.png" style="float: none " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/e2693d21-e711-4b42-bb9c-53b5b7848f82.jpg"//pp style="text-align: center "img title="2222.png" style="float: none " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/5035b8d3-81f1-4e6b-96d7-3e12b347a344.jpg"//pp　　1.2 新型的两步层析技术与纯化工艺整合/pp　　近年来，GE Healthcare公司开发出了新型的亲和捕获介质Mabselect SuRe和混合作用模式的强阴离子交换介质Capto adhere(这两种介质的主要特点将在下文详细介绍)。凭借着MabSelect SuRe的卓越性能以及Capto adhere的复合多除杂功能，使得抗体纯化工艺由经典的三步层析转变为两步层析得以实现。这种新型的两步层析技术的工艺流程是：在细胞培养表达以后，采用0.2-0.45μm的中空纤维膜技术进行澄清，然后用MabSelect SuRe捕获，酸性条件洗脱后直接pH 4.0 病毒灭活，澄清过滤后穿透方式上Capto adhere，这一步离子交换之前或之后会有一步20nm纳滤去病毒，最后50K膜超滤浓缩和洗滤进行缓冲液置换。整个工艺如图1,这一工艺平台已经尝试过多个不同的抗体并取得成功(表2),同时很多实验表明这一工艺平台适合多数抗体的生产。有些抗体如果通过优化结果不甚满意, 通过增加一步Capto Q也基本上可以达到要求或是采用Capto S-Capto Q(这两种介质的主要特点将在下文详细介绍)的工艺步骤[4]。/pp style="text-align: center "　img width="450" height="374" title="1.jpg" style="width: 435px height: 258px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/401b7d6a-ad5b-4c9a-9eee-2376ebef51fa.jpg"//pp style="text-align: center "　span style="font-size: 14px "图1　抗体生产两步层析法主导的抗体纯化最新工艺[6]/span/pp　　Mabselect SuRe可以达到99%以上的抗体纯度，亲和洗脱峰使用Capto adhere的流穿模式进行精纯：使抗体分子流穿而聚合体、HCP、脱落的Protein A配基等杂质结合在柱上加以去除。这样仅用两步层析就可以得到符合药用级质量要求的高纯度抗体产品，大大缩短了工艺时间，提高了生产效率，同时增加了收率，降低了生产成本。/pp style="text-align: center "img width="599" height="164" title="2.jpg" style="width: 580px height: 159px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/ce7191a4-3940-4315-8122-856bbbadbc24.jpg"//pp style="text-align: center "　　span style="font-size: 14px "表2 两步法用于多种抗体的纯化结果(括号内数值为纯化前)[4]/span/pp　　2. 抗体药物下游技术最新研究进展/pp　　2.1 样品澄清/pp　　2.1.1 中空纤维膜过滤技术/pp　　中空纤维膜是近年来发展起来的新型切向流膜分离技术,与盒式膜包相比,中空纤维膜可以直接处理高固含量和高黏度的粗料液,具有容尘量高、速度快、剪切力小、成本低等优点。目前,中空纤维微滤膜已经广泛用于生物制药的各个领域[7]。/pp　　对于动物细胞培养液,可以将高密度的培养液直接用中空纤维微滤膜(0.22或0.45μm)进行澄清,而无需事先经过离心和预过滤,步骤少,速度快,收率高,成本低。和离心机比较,具有极高的澄清度,因此中空纤维澄清后的细胞培养液可直接Protein A亲和层析进行纯化。/pp　　中空纤维膜澄清细胞培养液的优势有：(1)步骤少,速度快,收率更高(通过有效的洗滤可使样品收率稳定而且高于离心机)，同时最大程度上避免抗体降解而影响产品均一性。(2)成本低：不仅省去了连续流高速离心机昂贵的前期投资和运转的日常维护成本，还节省了离心后死端过滤的成本。中空纤维膜物理化学性质稳定，可以通过清洗而反复使用，成本低廉。(3)有利于内毒素控制：中空纤维膜稳定的化学性质可以耐受1M NaOH 40-50℃和氧化剂NaClO的清洗，从而有效去除内毒素 封闭的系统，也更有利于生产过程中内毒素的控制。此外，大部分中空纤维滤柱还可以进行高压灭菌。(4)低剪切力：中空纤维采用低剪切力的开放式流道，不仅可以处理含有高固含量的料液，还避免了蛋白质活性分子在高剪切力下的聚集变性，有利于抗体的稳定。(5)工艺耐用性强：相比死端过滤，中空纤维澄清具有很好的操作灵活性和耐用性，可以通过调整操作参数(流速、TMP)处理不同性质的细胞培养液。(6)易于线性放大：通过维持切向流速、TMP 等参数恒定，方便地进行线性放大，生产规模的处理量可达几千升料液，目前国内销售最大的中空纤维膜过滤系统已达400m2且生产稳定[8]。/pp　　2.1.2 深层过滤介质/pp　　深层过滤采用两种机制去除颗粒。首先是拦截，颗粒由于自身的物理尺寸在过滤器内被截留。它们可能被困在过滤器表面，因此根本没有进入基质，或在通过深层过滤基质的曲径时被俘获(筛选)。颗粒拦截伴随过滤器压差增高，因为它的基质被不断累积的颗粒堵塞。第二种机制是吸附，比过滤器拦截精度更小的颗粒能够从流体中被吸附去除。这种机制是通过深层过滤基质上的净电荷实现的[26]。/pp　　目前应用比较广泛的双层膜深层过滤介质有Millipore公司的Millistak+HC、Sartorius公司的Sartobran-P、Pall公司的Supradisc HP等。Millistak+HC深层过滤介质由纤维素和无机助滤剂(聚丙稀粘合的硅藻土)组成，包裹在聚丙烯外壳内 它由两层全厚度深层滤板(上游一层粗过滤和下游一层精细过滤)组成，附带一层RW01纤维素膜终过滤。Sartobran-P深层过滤介质由醋酸纤维素滤膜、聚丙烯外壳和支撑层组成，加强型的滤膜有良好的机械强度，有利于在反复的过滤和灭菌过程中保持完好无损 采用了折叠膜，在体积小巧的同时还保证了超大的过滤面积。Supradisc HP深层过滤介质由纤维素、硅藻土、带正电荷树脂和聚丙烯组成 也由两层全厚度深层滤板(上游一层粗过滤和下游一层精细过滤)组成。/pp　　2.2最新抗体捕获技术/pp　　2.2.1 MabSelect介质/pp　　MabSelect是第一个使用高流速琼脂糖凝胶作为骨架的新型Protein A层析介质，专为大规模抗体纯化而设计，适合快速高效的进行抗体生产和放大，已经成为单抗纯化和放大的标准介质。/pp　　MabSelect的特点有：(1)更高的流速和动态载量：Protein A经基因工程改造，C端含一个半胱氨酸，形成一个定向的硫酯键，同时增加了对IgG的有效结合。Protein A和凝胶偶联时采用了全新的单点偶联工艺，降低了空间位阻，因此可以在使用更高流速的条件下增加动态载量：在线形流速为500cm/hr和柱床高度为20cm(停留时间2.4min)的条件下，每毫升MabSelect的动态载量可以达到 30mg IgG。(2)更低的非特异性吸附，抗体纯度更高：Mabselect介质高度亲水性的琼脂糖骨架最大程度上降低了非特异性吸附，使得洗脱峰中杂蛋白和DNA更少，有利于后期抗体的精细纯化。著名的抗体生产商IDEC公司以及R.Hahn的研究显示，Mabselect对CHO细胞HCP的吸附比其它Protein A介质低7倍[9-10]。R.L.Fahrner等的研究显示，Mabselect所得抗体的DNA残留量比其它Protein A介质低30%[11]。(3)更低的Protein A脱落：MabSelect由于通过新型环氧共价交联技术，Protein A的脱落比其它同类介质低，这不仅有利于抗体纯化，还延长了介质的使用寿命，降低了生产成本。(4)更易于工艺的线性放大：通过实验室条件的优化，MabSelect 可以在保持线性流速和上样比例等参数不变的条件下，通过增加柱直径进行线性放大。(5)MabSelect 易于清洗与除菌，寿命更长、更经济：在长期连续的生产中，有效的在位清洗(CIP)有助于延长介质使用寿命，但一般的Protein A介质往往不能耐受NaOH，只能使用高浓度的尿素或盐酸胍进行清洗，效果远不如NaOH且成本非常高。而MabSelect的CIP和除菌程序简单，用很常规、经济的试剂如50mM NaOH+1M NaCl或50mM NaOH+0.5M Na2SO4就可以有效去除沉淀和变性物质 用非离子去污剂或酒精可以去除通过疏水作用结合的物质 用0.1M醋酸和20%酒精可以在位灭菌(SIP)。经测试，Mabselect配合CIP(50mMNaOH+1M NaCl)纯化三百次后，抗体产品纯度与收率不变[12]。/pp　　2.2.2 MabSelect Xtra介质/pp　　Mabselect Xtra介质是在Mabselect介质的基础上优化而来，是目前市场上所有的商品化Protein A介质中载量最高的亲和层析介质之一。它除了具有MabSelect介质的全部特点外，还具有载量最高和非特异性吸附更低的特点。/pp　　Mabselect Xtra介质使用孔径更大的多孔高流速琼脂糖作为骨架，同时减小介质粒径。这样不仅增加了比表面积和配基密度，还降低了传质阻力，从而有效的增加了动态载量。其动态载量超过41mg/ml，在工艺生产过程中可以有效减少层析柱的体积，从而降低生产成本。R.Hahn的研究显示，Mabselect Xtra对CHO细胞HCP的吸附比其它Protein A介质更是低了近10倍[13]。/pp　　2.2.3 MabSelect SuRe介质/pp　　MabSelect SuRe介质也是在Mabselect介质的基础上优化而来，是目前市场上唯一耐强碱的Protein A亲和层析介质，寿命最长，稳定性最好[10]。它除了具有MabSelect介质的全部特点外，还具有以下特点：(1)可以耐受0.1-0.5M NaOH：MabSelectSuRe具有不同于其它Protein A介质的同型四聚体配基-SuRe配基，即使在强碱条件下也不易变性或脱落，可以用高达0.5M NaOH进行CIP和SIP，能有效去除沉淀和变性物质，大大降低了抗体产品被内毒素污染和批间交叉污染的风险，有利于延长介质使用寿命，同时还大大降低了CIP和SIP的成本。(2)更温和的洗脱，避免抗体聚集，提高收率：同型四聚体配基避免了不同配基与抗体Fc段亲和性的差异，也消除了某些域对Fab段的亲和作用，使得洗脱条件更加均一而温和。Mabselect SuRe介质可以用更高的pH进行洗脱，有效避免了抗体在低pH下的聚集，产品纯度和均一性更高，浊度也更低[14]。(3)不同抗体洗脱所需pH差异小：由于消除了对抗体Fab段的亲和作用，使得同一种属亚型的不同抗体分子洗脱所需的条件更接近，有利于平台技术的建立，进一步降低了不同的抗体分离纯化工艺的研发成本。(4)SuRe 配基稳定性更好：SuRe配基对碱和蛋白酶更稳定，纯化过程中脱落更少( 10ppm)，有利于后期脱落配基的进一步去除。/pp　　2.2.4 ProSep-vA Ultra介质/pp　　ProSep-vA Ultra介质是将自然界非动物性来源的Protein A交联于700Å 的多孔性玻璃珠骨架上，是刚性和不可压缩的介质。ProSep-vA Ultra介质具有如下特点：低反压性 不收缩、不溶胀 高动态载量 极低的Protein A脱落 高重复使用性，标准化的清洗和除菌操作[27]。/pp　　2.2.5 ProSep Ultra Plus介质/pp　　ProSep Ultra Plus介质是在ProSep-vA Ultra介质基础上优化而来，也是目前市场上所有的商品化Protein A介质中载量最高的亲和层析介质之一。它除了具有ProSep-vA Ultra介质的全部特点外，还具有载量最高、纯化效率更高、工艺更易于放大、成本更低等特点[28]。/pp　　2.2.6 MEP Hypercel介质/pp　　MEP Hypercel复合作用模式介质是一种灵活的层析介质设计，也称之为疏水电荷诱导层析(HCIC)，用于捕获和纯化从实验室到生产规模的抗体和各种重组蛋白。MEP Hypercel介质由一个独特的连接4-巯基乙基吡啶(4-MEP)的刚性纤维素骨架组成。纤维素骨架赋予高孔隙率、化学稳定性和低非特异性吸附。平均直径80-100μm，在低反压下有优良的流速特性。MEP Hypercel介质在大规模使用时具有显著优势，基于它的配基结构，可选择性地捕获免疫球蛋白。组合其它传统的方法如离子交换、疏水作用，甚至用在Protein A之后从不同的料液中直接捕获或中度纯化抗体，以增强对宿主DNA、HCP和聚合体的清除。MEP Hypercel介质有助于建立一个简化的工艺流程，节省操作步骤(例如洗滤、超滤等) 预计有更长的使用寿命，因为它可以耐受苛刻的CIP方法(0.5-1M NaOH，30-60分钟接触时间)，而所有因素都有利于降低成本[29]。/pp　　2.3最新精细纯化技术/pp　　2.3.1 CaptoFamily系列介质/pp　　新型的Capto S，Q系列介质是以高流速琼脂糖为骨架，同时交联了非常“柔软”的葡聚糖链，这样不仅增加了比表面积，同时降低了传质阻力和空间位阻，使得介质在高流速下的动态载量大大增加，有利于提高生产效率，降低成本。/pp　　Capto S，Q系列介质可以装填在直径60cm的工业层析柱中使用高达500cm/h 的流速进行纯化(柱高30cm)。这样不仅有利于工艺放大后大规模层析柱的填装，还大大提高了生产效率，每步层析更短的操作时间也有效避免了抗体分子在分离纯化过程中产生各种变体和聚合体，使得收率更好，终产品的活性更高、性质更均一。/pp　　2.3.2 Captoadhere介质/pp　　为了进一步减少抗体分离纯化步骤，提高特定杂质的去除效率，以满足日益增长的治疗用抗体的生产需要，2007 年初，GE Healthcare公司推出了新型复合作用模式的强阴离子交换介质：Capto adhere介质。Capto adher介质专为治疗用抗体的分离纯化而设计，其配基综合了阴离子交换、氢键和疏水等多种复杂的作用方式，因此对于抗体的聚合体具有非常独特而高效的去除能力。此外，通过有效的实验设计(DoE)，流穿模式的Capto adher介质还可以同时有效去除脱落的Protein A配基、HCP、宿主DNA、内毒素和潜在的病毒，并使得结合MabSelect SuRe的抗体两步层析纯化工艺成为现实(表3)。Capto adhere还具有很强的病毒去除能力，如MVM病毒的去除能力可达5.9个Log。目前，新型的两步法抗体层析纯化工艺已经被国内外诸多知名药企广泛用于多种抗体的分离纯化，各项指标均符合治疗用抗体的要求。Capto adher层析还可以和阴离子交换(Capto Q)和疏水层析等结合使用，以达到更高的质量要求[15]。/pp style="text-align: center "　　img title="3.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/4aa1c980-c9be-44e9-82b5-899ba9f7eec9.jpg"//pp style="text-align: center "span style="font-size: 14px "表3 两步层析纯化工艺对污染物的去除效果[15]/span/pp　　2.3.3膜层析技术/pp　　PALL Life Science公司自10余年前颠覆性地开发出独一无二的层析产品-Mustang膜层析系列产品后，经过不断地技术改造，于近年推出全新Mustang Q XT家族，扩展了膜层析工艺放大产品线。膜层析技术，相对于传统的柱层析，无需层析填料和层析柱等复杂构件，直接通过膜式过滤器，经过简单的过滤环节即可达到纯化目的。Mustang Q以16层超级打褶的聚醚砜过滤膜作为基架，上面偶联了季胺基等功能基团，可以使生物分子流经的时候与功能位点迅速结合，具有高流速和高动态载量等优点。/pp　　Sartorius Stedim公司也开发出了一整套膜层析技术，包括Sartobind S,Q,C和D离子交换、Sartobind IDA(亚氨基二乙酸)金属螯合、Sartobind醛、Sartobind环氧基和Sartobind Protein A(重组)等膜层析系列产品。Sartobind在很多蛋白和病毒纯化应用中可以取代传统耗时、繁琐的层析步骤。膜吸附器的快速纯化特点使蛋白分离可以在高流速下获得高收率，较传统柱层析流速最高能提高100倍，达到20-40 CV/min。传统颗粒胶95%以上的结合位点集中在颗粒胶内部。Sartobind膜层析的结合位点是均一地交联到交叉偶联的增强纤维素骨架内0.5-1μm厚的薄层上。大孔结构和快速吸附结合特性使膜吸附器可以忽略扩散时间因素。同时多微孔膜结构不存在传统颗粒胶的孔内扩散问题。在对流情况下，流动相的分子运动只由泵压力决定。因此，膜吸附器具有操作周期极短、流速和处理能力极高的特点[30]。/pp　　与离子交换柱层析相比，离子交换膜层析技术已经被证明利用高动态结合能力吸附大量的生物分子，如病毒、HCP和宿主DNA。最近，阴离子交换膜层析技术已经被作为柱层析技术的替代技术用于Protein A亲和捕获后的mAb中微量污染物的去除[16]。/pp　　2.4终产品的浓缩洗滤/pp　　多维纯化得到的洗脱峰可以用Kvick Lab/Process盒式膜包进行快速浓缩和缓冲液置换。Kvick盒式膜包的优点有：(1)无热原：很多时候，仅用0.5M NaOH 清洗难以彻底去除膜表面的热原。Kvick盒式膜包化学性质非常稳定，可以使用1M NaOH在40-50℃下进行彻底的SIP/CIP，避免最终超滤浓缩时引入热原而影响产品质量。(2)孔径均一、速度快：Kvick盒式膜包孔径更均一，甚至可以使用50-100K的膜包进行抗体浓缩而不漏过，速度更快，大大节省了操作时间。(3)易于线性放大：通过保持流速、TMP等参数恒定，可以直接线性放大到生产规模。/pp　　Amicon Ultra系列超滤离心管可以用来进行抗体的快速浓缩、脱盐及缓冲液置换。它具有如下特点：(1)效率高：一步法离心达到25到80倍浓缩。(2)节省时间：垂直结构的膜，避免堵膜，减少浓差极化，可以用超快离心速度极短时间完成 最少10分钟即可完成浓缩、脱盐或缓冲液置换。(3)收率高：独特的反转离心设计，有利于取得最大回收率且避免了人为移液误差 低吸附滤膜和聚丙烯内壳，使回收率高达90%以上。(4)不漏液、无损失：100%完整性测试确保不漏液 独特的死体积设计避免过度离心至干，没有样品损失。(5)广泛的化学相容性：与广泛的溶剂兼容，适用于pH1-pH9，热封膜杜绝了粘合剂和下游溶出物污染。/pp　　Vivaspin系列超滤离心管同样是进行蛋白质快速浓缩和缓冲液置换的常用产品。获得专利的垂直膜配合狭长的流道设计，有效地避免滤膜堵塞，提高浓缩速度 同时在浓缩管底部设计有死端结构，确保即使离心时间过长也不会发生样品被甩干的现象。Vivaspin可灵活选用三种不同材质的超滤膜：聚醚砜、三醋酸纤维和Hydrosart。它的另一个特点是有两种回收浓缩液的方法，既可以直接用移液器从浓缩管底部吸取，也可以将浓缩液反转离心到回收管内，加盖密封保存，这两种方法都保证了高回收率。Vivaspin经过一次离心，最高可以将蛋白溶液浓缩300倍。/pp　　2.5终产品的除菌除病毒过滤/pp　　浓缩后的样品，最终经过0.22μm无菌滤器进行除菌过滤。ULTA Pure SG，HC除菌滤器具有过滤速度快、化学稳定性好、载量高和溶出物少等优点，细菌挑战实验表明其除菌能力大于7log。除菌过滤过程的优化主要从三个方面入手：操作过程中过膜压力的控制、过膜流速以及单位膜载量控制，这三个参数优化以后，可以在同种类型、材质的NFF膜上进行线性放大，否则很容易影响收率。/pp　　Durapore除菌级亲水性滤膜由亲水性PVDF材料制造，具有可靠的除菌保证以及低蛋白吸附量、低析出、无纤维脱落、广泛的化学兼容性等优点，是常用的除菌滤膜。Durapore 0.22μm亲水性滤膜用于液体除菌或去除微粒，0.1μm亲水性滤膜用于液体中去除微粒、微生物和支原体。装有Durapore亲水性滤膜的滤器有Millipak、Opticap XL、Opticap XLT、筒式滤器和Optiscale等。Millipak滤器独特的堆叠盘状设计使残留量最小并且无颗粒脱落，因此适合于高附加值产品的终端过滤和灌装。Millipak和Opticap XL滤器都有O型圈垫片和软管倒钩连接的上游排气阀和排空阀设计，使操作简单易控。Opticap XL和XLT滤器的结构设计，特别耐高温、高压条件，在除菌过程中提供更高的稳定性和可靠性，同时更易清洗。Optiscale一次性滤器专为小规模工艺筛选和工艺放大所设计，是工艺评估的理想工具。/pp　　目前被广泛应用的生物制品病毒去除的方法是纳米膜过滤。纳米膜过滤有如下优点：(1)针对性强，实用性广：纳米膜过滤只与病毒和目的蛋白的大小有关，无论病毒是否有脂包膜外壳、是否耐热，纳米膜过滤都能将之去除。(2)毒性小，下游污染少：能有效去除杀灭病毒后可能留下的如抗原和核酸蛋白混合物等病毒标志物，有效降低下游污染，是纳米膜的另一特点。大多数病毒灭活处理都使用有毒或致突变的理化试剂，从而必须在使用后从蛋白质溶液中清除，而纳米膜过滤不存在毒性问题，只是在验证中要考虑到滤器浸出物的风险。(3)蛋白活性高，回收率高：纳米膜过滤是在正常条件下的pH、渗透压和温度下进行的温和的生产步骤，其蛋白回收率和活性都很高，通常在90%—95%。基于体外分析、实验研究和临床经验，纳米膜过滤试验都没有显示出蛋白质改变或是新抗原的产生。纳米膜过滤不改变制品特性，这一特点促进了监管机构认可和产品的注册。/pp　　日本Asahi Kasei公司于1989年推出了第一款专门为清除生物制药产品中病毒颗粒而设计的过滤器Planova，由亲水铜铵再生纤维素制成的中空纤维微孔膜，装入聚碳酸酯壳体中。Millipore公司的Viresolve NFP膜是一种复合PVDF膜，过滤盒被设计来从高纯蛋白溶液中移除小型病毒，如B19，蛋白质溶液中，B19的去除量通常 4 log。PALL Life Science公司的Ultipor VF DV50和DV20膜式过滤器可以从生物流体中去除显著数量级的病毒，同时目标蛋白可以很好地通过。滤芯由三层独特的亲水、低蛋白吸附的PVDF滤膜经新月型打褶方式构成，过滤面积大，具有可靠、安全和高流量等特点。Sartorius Stedim生产的Virosart CPV为聚醚砜过滤器，能去除 4 log的PPV和 6 log的逆转录病毒。/pp　　2.5扩张柱床吸附层析技术/pp　　扩张柱床吸附层析技术(EBA)是上世纪九十年代初期进入下游生产，整合了发酵和下游纯化的技术。新一代STREAMLINE Direct扩张柱床设备及介质是EBA技术中最成熟的产品。通过条件优化，STREAMLINE能直接从浑浊的发酵液中捕获目标生物分子，细胞碎片及不吸附的杂质穿过扩张床内悬浮的介质被冲洗掉，将以往澄清、浓缩、捕获等步骤整合为一步，达到粗纯化的效果(图2)[17]。/pp　　STREAMLINE的操作过程如下[17-18]：(1)起始：将STREAMLINE介质倒入扩张柱中。(2)平衡：从下向上流的缓冲液，将STREAMLINE柱内的吸附介质悬浮起来，形成稳定的、充分平衡好的扩张床。(3)上样：发酵液带菌体从柱底进入，目标生物产品吸附在STREAMLINE介质上 不吸附的宿主杂质及菌体碎片随液流从柱顶排出。(4)淋洗/穿透：进一步用缓冲液将不吸附的杂质洗掉。(5)洗脱：洗脱液洗脱目标生物产品。(6)CIP/再生：用1M NaOH+1M NaCl进行CIP。整个操作过程如图3所示。/pp style="text-align: center "img title="4.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/07a79270-4b7d-4fe5-bc9a-125837562297.jpg"//pp style="text-align: center "　span style="font-size: 14px "　图2　传统纯化工艺与STREAMLINE [17]/span/pp style="text-align: center "img title="5.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/333de887-f92b-405d-9094-9ec89635f74d.jpg"//pp style="text-align: center "span style="font-size: 14px "　　图3 STREAMLINE的基本工作原理和操作过程[18]/span/pp style="text-align: center "　span style="font-size: 14px "　(箭头示液体过柱时的流向)/span/pp　　STREAMLINE介质是一系列包裹着石英芯，以琼脂糖为骨架的介质。特殊设计的STREAMLINE扩张柱床可以产生稳定的向上拔的扩张液流，每一颗不同比重的STREAMLINE介质，悬浮在自身重力和扩张升力平衡的位置原地扰动。STREAMLINE 技术是稳态扩张，样品流均匀分布整个床体，目标产物吸附均匀，穿透小，回收率高，类似于固定床吸附性层析[19]。/pp　　3. 抗体最新下游技术应用实例/pp　　Lonza Biologics公司是全球最大的抗体合同生产商之一，为了开发一个稳定的20000L的抗体生产工艺，其纯化开发部门对多个不同的抗体亲和层析凝胶进行了有效的比较，他们发现Mabselect SuRe的动态载量高、使用寿命最长、Protein A脱落最低，实验数据明确支持放大到1.4m直径的柱子用于20000L培养规模的经济生产[4]。/pp　　德国的Roche公司一种用于肿瘤治疗的单抗已进入临床Ⅲ期。他们将目前几种Protein A介质进行充分的比较之后，选择了高载量、更易于装柱和寿命更长的Mabselect。目的抗体是通过无血清培养的转染的杂交B淋巴细胞表达的IgG1。将过滤后的无细胞上清上样到Mabselect填充的FineLINE柱，直径300cm，柱高20cm，上样的浓度是30mg/ml。洗脱后，洗脱液立即用磷酸钾中和pH值到6.8-7.0，再用凝胶过滤检测，结果表明比活超过90%，纯度在95%以上[20]。/pp　　Cytheris公司是法国一家生物制药公司，目前正在研制一种用CHO细胞表达的免疫调节剂(临床Ⅱ期)。原先的工艺采用传统层析法，但不能稳定去除病毒。改进后，在工艺的第一步使用Mustang Q对污染物进行捕获，取得了25%去除率的良好结果 同时对MVM、MLV和Re03三种病毒也达到超过4个Log的滴度降效果，而整个工艺对病毒的去除效率普遍提高了7-11个Log。说明Mustang Q的使用对下游层析起到了很好的保护作用。/pp　　在第五届生物制药工艺优化大会上，Crucell公司介绍了他们对腺病毒(AAV)纯化工艺的摸索。与传统的层析填料相比，Mustang Q膜层析的开放孔道的设计使对病毒的动态载量大大提高30倍左右，回收率在80%以上。用40L的膜层析柱相当于1000L的传统层析柱的效果，节省了验证工作，提高了工艺经济性，十分有利于放大生产。/pp　　德国的Boehringer Mannheim公司生物制药部，用STREAMLINE技术代替传统工艺生产400L CHO细胞培养的Fc融合蛋白，结果样品回收率提高14%，缓冲液减少25%，时间缩短47%[17]。/pp　　世界最大的制药公司-GlaxoSmithKline公司，使用特别设计的BioProcess全自动层析系统和STREAMLINE扩张柱生产药用脂蛋白疫苗，比原工艺产品体积缩小2倍，纯化系数1.5，内毒素减少100倍[17]。/pp　　日本YOSHITOMI公司正在使用多套STREAMLINE 1000系统生产人重组白蛋白，与原生产工艺产品纯度相同，产率提高30%，时间减少一半，年产量为12.5吨[17]。/pp　　AVECIA公司重新设计临床Ⅲ期药品生产工艺，选用STREAMLINE技术及SOURCE新型凝胶，生产效率提高12倍，回收率提高1倍[17]。/pp　　2001年，ILEX制药公司的CAMPATH获得FDA批准。该单克隆抗体使用Sartobind Q离子交换层析模块以流穿的方式进行精制，这是膜吸附器首次被批准应用于治疗性蛋白的生产，证明了膜层析技术通过了证实和测试[30]。/pp　　4. 展望/pp　　随着抗体产品上游大规模高效培养技术的进一步发展,实验室规模哺乳动物细胞表达水平可以达到25g/L，如果这一水平能够有效放大到生产,将对下游生产纯化带来更大的压力。所以下游纯化工艺的技术发展也是势在必行。/pp　　以下一些发展方向可能成为下游工艺未来发展的重要关注点：(1)刚性更好、载量更高、耐碱性更好的完全亲水琼脂糖凝胶的开发[4]。(2)优化操作次序，降低缓冲液消耗的更大规模生产线的应用[21]。(3)通过单抗的氨基酸序列预测下游工艺关键参数：亲和层析洗脱pH条件、离子交换层析洗脱pH和盐浓度条件、病毒灭活pH等[22]。(4)下游工艺的成本消耗占全部成本的50-80%，亲和捕获是下游工艺的最关键步骤，通过改进亲和配体，提高捕获能力，节省成本[23]。(5)新型层析系统全程实时控制纯化过程，在线检测HCP、宿主DNA、Protein A等的含量[24]。(6)由于在去除杂质方面的优势，膜层析将会得到飞速的发展，未来工艺甚至可能完全基于膜层析而不是柱层析[25]。/pp　　参考文献/pp　　[1] 刘亚明,薛章.生物制药：迎接抗体药物的黄金时代.医药细分子行业研究报告,2009./pp　　[2] 陈志南.基于抗体药物的我国生物制药产业化发展前景.2008中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集,2008./pp　　[3]Gail Dutton.Trends in Monoclonal AntibodyProduction.Feature Articles,2010, 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PortoPortugal,2002,12-14./pp　　[10] R.Hahn,R.Schlegel,A.Jungbauer.Comparison of Protein A affinity sorbents.JChromatogr B,2003，790：35-51./pp　　[11] R.L.Fahrner,et al. Performancecomparison of Protein A affinity chromatography sorbents for purifyingrecombinant monoclonal antibodies.BiotechnolAppl Biochem,1999，30：121-128./pp　　[12] K.Brorson,J.Brown,et al.Identification of protein A media performanceattributes that can be monitored as surrogates for retrovirus clearance duringextended re-use.Journal ofChromatography A,2003，989：155-163./pp　　[13] R.Hahn,et al.Comparison of Protein A affinity sorbents Ⅲ,Life time study.J Chromatogr A,2006，1102：224-231./pp　　[14] S. Ghose,et al. Antibody Variable RegionInteractions with Protein A: Implications for the Development of GenericPurification Processes. Biotechnol Bioeng,2005，92(6)：665-673./pp　　[15]用复合配基阴离子交换柱去除单克隆抗体(Mab)的污染物.BioProcessInternational技术资料./pp　　[16]利用Mustang Q膜层析从Protein A纯化的单克隆抗体中去除污染. PALL LifeScience公司技术资料./pp　　[17]整合发酵和下游纯化的新技术：扩张柱床吸附技术.GE Healthcare公司技术资料./pp　　[18]余晓玲,米力，姚西英，陈志南.扩张柱床吸附层析与固定柱床层析纯化单克隆抗体的比较.中国生物工程杂志,2003,23(1):61-64./pp　　[19]High-throughput monoclonal antibody purification.GE Healthcare公司技术资料./pp　　[20]抗体纯化手册.GE Healthcare公司技术资料./pp　　[21]Purification Strategies to Process 5 g/L Titers ofMonoclonal Antibodies. BioPharm International技术资料./pp　　[22] T.Ishihara,T.Kadoya.Accelerated purification process development ofmonoclonal antibodies for shortening time to clinic:Designand case study of chromatography processes.J Chromatogr A,2007，1176(1-2)：149-156./pp　　[23] A.Cecilia,A.Roque,et al.Antibodies and Genetically Engineered RelatedMolecules:Production and Purification.BiotechnolProg,2004，20：639-654./pp　　[24] S.Flatman,I.Alam,et al.Process analytics for purification of monoclonal antibodies.JChromatogr B,2007，848：79-87./pp　　[25]ProcessChromatography:Five Decades of Innovation.BioPharmInternational技术资料./pp　　[26]双层滤板膜堆在单抗工艺上的大规模澄清过滤应用评估.BioProcessInternational技术资料./pp　　[27]Affinity Chromatography Media.Millipore公司技术资料./pp　　[28]ProSep Ultra Plus ChromatographyMedia.Millipore公司技术资料./pp　　[29]MEP Hypercel混合模式层析填料. PALL LifeScience公司技术资料./pp　　[30]Sartobind膜层析技术高效的蛋白纯化工具. SartoriusStedim公司技术资料./pp/p

p　　随着抗体药物上游大规模高效培养技术的飞速发展，抗体蛋白的表达浓度有了大幅度的提高，这给下游纯化工艺带来了巨大的压力。为了突破下游技术瓶颈，整个世界生物制药产业都加大了对下游技术的革新力度，近年来也取得了丰硕的成果。本文就抗体药物的纯化策略、最新技术进展以及技术应用等方面做一个调研，以期能对本部门的相关研究工作有所助益。br//pp　　自1997年来，全球抗体药物市场经历了一个快速发展的阶段，总销售额从1997年的3.1亿美元增长到2008年的400亿美元，复合增长率高达55%，而且增长势头还在持续 [1]。国际上通常把年销售额超过10 亿美元的品牌药称为“重磅炸弹”药物，很大一部分抗体药物都已迈入“重磅炸弹”行列。在2008年全球15大药品中，抗体药物占据了1/3，且排名仍在上升，这意味着几乎每种单抗药物的成功开发都代表着巨大的市场前景[2]。受益于此，全球主要的生物制药公司都获利颇丰，可见抗体药物具有巨大的经济价值和社会价值。br//pp　　抗体药物生产技术门槛高，需要掌握抗体筛选、抗体重组、高表达细胞株构建和大规模悬浮培养等核心技术，其下游关键技术是长期以来的薄弱之处。哺乳动物细胞表达系统具有活性高、稳定性好等优点，已成为抗体等生物制品最重要的系统之一，为抗体药物的产业化提供可能。目前，国际上该项技术发展较快，已趋成熟，以默克公司为代表的流加培养生产规模达10000L以上，以贝尔公司为代表的灌流培养生产规模达200L以上，蛋白表达浓度为1-10g/L。我国在该技术领域起步较晚，基础较差，但近年来经过努力，已经实现了该项技术的突破，流加培养规模达500L以上，灌流培养规模达100L以上，蛋白表达浓度为0.2-2g/L[2]。/pp　　随着动物细胞表达抗体产品大规模高效培养技术的快速发展，下游纯化工艺越来越成为抗体药物生产中主要的技术瓶颈[3]。因此，如何提高下游工艺的生产效率就成为了抗体药物研发必须解决的问题。本文就国际上高表达抗体蛋白下游工艺的研究进展做一个调研，使本人及同事们能了解国际上的研究成果和发展趋势，以期能对本部门的相关研究工作有所助益。/pp　　1. 抗体药物纯化策略/pp　　每个单抗的等电点、电荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性质各不相同。选择单抗的纯化方法，既要了解它们的共性，又要了解它们的个性，从而制定相应的纯化策略(表1)。/pp　　1.1 抗体药物下游工艺一般策略/pp　　CHO和NSO等哺乳动物细胞表达系统主要用来生产治疗性单抗，临床剂量大(数十至几百毫克/dose)，批产量达公斤级，纯度要求极高。层析技术是抗体分离纯化的核心技术，一般采用经典的三步纯化策略：粗纯-中间纯化-精细纯化。粗纯的主要目的是捕获、浓缩和稳定样品，约80%的下游工艺用Protein A亲和层析进行快速捕获，一步即可达到95%以上的纯度。治疗用抗体一般使用动物细胞大规模高密度无血清悬浮培养进行生产，不仅对终产品的单体含量有严格的规定，还必须去除各种潜在的杂质以满足药品安全的要求，因此在粗纯之后还需要进行中间纯化和精细纯化，去除宿主细胞蛋白(HCP)、宿主DNA、抗体聚集体和变体等，常用的层析技术有离子交换、凝胶过滤、疏水层析等[4]。/pp　　2003 年初，中国SFDA下属的中国药品与生物制品检定所(NICPBP)公布了《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》[5]。生产者除须保证最终抗体产品纯度，还需要验证所用的纯化方法能有效对潜在的污染物，如HCP、免疫球蛋白、宿主DNA、用于生产腹水抗体的刺激物、内毒素、培养液成分、层析凝胶析出成分(脱落的Protein A配基)进行去除 并能有效的去除/灭活病毒。也就是说，在设计下游工艺时，需多角度综合考虑抗体本身的性质、抗体的来源、发酵培养技术、发酵液蛋白浓度、宿主杂质、抗体批间的差异、潜在污染及病毒灭活等问题。此外，治疗用抗体在生产和纯化过程中还会由于糖基化程度不同、蛋白酶作用、以及脱氨基和脱酰胺等反应而产生带电性质不同的多种抗体变体 另外，抗体氧化、聚集和片段化也是常见的降解途径[4]。针对这些变体，一方面，在表达和纯化过程中选择参数(如pH、盐浓度等)时要充分考虑到目标抗体的稳定性 另一方面，应控制细胞培养的条件(DO、渗透压等)，同时加快下游分离纯化的速度，最大程度上避免抗体在纯化过程中产生变体，从而保证终产品的均一性和高的比活，也有利于控制终产品的内毒素水平。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/1eb75a7d-0f0f-4f60-8224-a3984ccff0e3.jpg" title="表1.png" alt="表1.png"//pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/f8ff0f67-6f0b-4295-ab81-05543e5efbd8.jpg" title="表2.png" alt="表2.png"/br/strong表1 单抗特性及纯化策略/strong/pp　　1.2 新型的两步层析技术与纯化工艺整合/pp　　近年来，GE Healthcare公司开发出了新型的亲和捕获介质Mabselect SuRe和混合作用模式的强阴离子交换介质Capto adhere(这两种介质的主要特点将在下文详细介绍)。凭借着MabSelect SuRe的卓越性能以及Capto adhere的复合多除杂功能，使得抗体纯化工艺由经典的三步层析转变为两步层析得以实现。这种新型的两步层析技术的工艺流程是：在细胞培养表达以后，采用0.2-0.45μm的中空纤维膜技术进行澄清，然后用MabSelect SuRe捕获，酸性条件洗脱后直接pH 4.0病毒灭活，澄清过滤后穿透方式上Capto adhere，这一步离子交换之前或之后会有一步20nm纳滤去病毒，最后50K膜超滤浓缩和洗滤进行缓冲液置换。整个工艺如图1,这一工艺平台已经尝试过多个不同的抗体并取得成功(表2),同时很多实验表明这一工艺平台适合多数抗体的生产。有些抗体如果通过优化结果不甚满意, 通过增加一步Capto Q也基本上可以达到要求或是采用Capto S-Capto Q(这两种介质的主要特点将在下文详细介绍)的工艺步骤[4]。/pp style="text-align: center "　　img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/a804fe1c-9660-4ab2-8cc4-177870630ce5.jpg" title="图1.png" alt="图1.png" style="text-align: center "//pp style="text-align: center "strong图1　抗体生产两步层析法主导的抗体纯化最新工艺[6]/strong/pp　　Mabselect SuRe可以达到99%以上的抗体纯度，亲和洗脱峰使用Capto adhere的流穿模式进行精纯：使抗体分子流穿而聚合体、HCP、脱落的Protein A配基等杂质结合在柱上加以去除。这样仅用两步层析就可以得到符合药用级质量要求的高纯度抗体产品，大大缩短了工艺时间，提高了生产效率，同时增加了收率，降低了生产成本。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/3ef7b3a2-9f79-4e74-8a71-6a6cbcbea5ec.jpg" title="图2.png" alt="图2.png"//pp style="text-align: center "strong表2 两步法用于多种抗体的纯化结果(括号内数值为纯化前)[4]/strong/pp　　2. 抗体药物下游技术最新研究进展/pp　　2.1 样品澄清/pp　　2.1.1 中空纤维膜过滤技术/pp　　中空纤维膜是近年来发展起来的新型切向流膜分离技术,与盒式膜包相比,中空纤维膜可以直接处理高固含量和高黏度的粗料液,具有容尘量高、速度快、剪切力小、成本低等优点。目前,中空纤维微滤膜已经广泛用于生物制药的各个领域[7]。/pp　　对于动物细胞培养液,可以将高密度的培养液直接用中空纤维微滤膜(0.22或0.45μm)进行澄清,而无需事先经过离心和预过滤,步骤少,速度快,收率高,成本低。和离心机比较,具有极高的澄清度,因此中空纤维澄清后的细胞培养液可直接Protein A亲和层析进行纯化。/pp　　中空纤维膜澄清细胞培养液的优势有：(1)步骤少,速度快,收率更高(通过有效的洗滤可使样品收率稳定而且高于离心机)，同时最大程度上避免抗体降解而影响产品均一性。(2)成本低：不仅省去了连续流高速离心机昂贵的前期投资和运转的日常维护成本，还节省了离心后死端过滤的成本。中空纤维膜物理化学性质稳定，可以通过清洗而反复使用，成本低廉。(3)有利于内毒素控制：中空纤维膜稳定的化学性质可以耐受1M NaOH 40-50℃和氧化剂NaClO的清洗，从而有效去除内毒素 封闭的系统，也更有利于生产过程中内毒素的控制。此外，大部分中空纤维滤柱还可以进行高压灭菌。(4)低剪切力：中空纤维采用低剪切力的开放式流道，不仅可以处理含有高固含量的料液，还避免了蛋白质活性分子在高剪切力下的聚集变性，有利于抗体的稳定。(5)工艺耐用性强：相比死端过滤，中空纤维澄清具有很好的操作灵活性和耐用性，可以通过调整操作参数(流速、TMP)处理不同性质的细胞培养液。(6)易于线性放大：通过维持切向流速、TMP 等参数恒定，方便地进行线性放大，生产规模的处理量可达几千升料液，目前国内销售最大的中空纤维膜过滤系统已达400m2且生产稳定[8]。/pp　　2.1.2 深层过滤介质/pp　　深层过滤采用两种机制去除颗粒。首先是拦截，颗粒由于自身的物理尺寸在过滤器内被截留。它们可能被困在过滤器表面，因此根本没有进入基质，或在通过深层过滤基质的曲径时被俘获(筛选)。颗粒拦截伴随过滤器压差增高，因为它的基质被不断累积的颗粒堵塞。第二种机制是吸附，比过滤器拦截精度更小的颗粒能够从流体中被吸附去除。这种机制是通过深层过滤基质上的净电荷实现的[26]。/pp　　目前应用比较广泛的双层膜深层过滤介质有Millipore公司的Millistak+HC、Sartorius公司的Sartobran-P、Pall公司的Supradisc HP等。Millistak+HC深层过滤介质由纤维素和无机助滤剂(聚丙稀粘合的硅藻土)组成，包裹在聚丙烯外壳内 它由两层全厚度深层滤板(上游一层粗过滤和下游一层精细过滤)组成，附带一层RW01纤维素膜终过滤。Sartobran-P深层过滤介质由醋酸纤维素滤膜、聚丙烯外壳和支撑层组成，加强型的滤膜有良好的机械强度，有利于在反复的过滤和灭菌过程中保持完好无损 采用了折叠膜，在体积小巧的同时还保证了超大的过滤面积。Supradisc HP深层过滤介质由纤维素、硅藻土、带正电荷树脂和聚丙烯组成 也由两层全厚度深层滤板(上游一层粗过滤和下游一层精细过滤)组成。/pp　　2.2最新抗体捕获技术/pp　　2.2.1 MabSelect介质/pp　　MabSelect是第一个使用高流速琼脂糖凝胶作为骨架的新型Protein A层析介质，专为大规模抗体纯化而设计，适合快速高效的进行抗体生产和放大，已经成为单抗纯化和放大的标准介质。/pp　　MabSelect的特点有：(1)更高的流速和动态载量：Protein A经基因工程改造，C端含一个半胱氨酸，形成一个定向的硫酯键，同时增加了对IgG的有效结合。Protein A和凝胶偶联时采用了全新的单点偶联工艺，降低了空间位阻，因此可以在使用更高流速的条件下增加动态载量：在线形流速为500cm/hr和柱床高度为20cm(停留时间2.4min)的条件下，每毫升MabSelect的动态载量可以达到 30mg IgG。(2)更低的非特异性吸附，抗体纯度更高：Mabselect介质高度亲水性的琼脂糖骨架最大程度上降低了非特异性吸附，使得洗脱峰中杂蛋白和DNA更少，有利于后期抗体的精细纯化。著名的抗体生产商IDEC公司以及R.Hahn的研究显示，Mabselect对CHO细胞HCP的吸附比其它Protein A介质低7倍[9-10]。R.L.Fahrner等的研究显示，Mabselect所得抗体的DNA残留量比其它Protein A介质低30%[11]。(3)更低的Protein A脱落：MabSelect由于通过新型环氧共价交联技术，Protein A的脱落比其它同类介质低，这不仅有利于抗体纯化，还延长了介质的使用寿命，降低了生产成本。(4)更易于工艺的线性放大：通过实验室条件的优化，MabSelect 可以在保持线性流速和上样比例等参数不变的条件下，通过增加柱直径进行线性放大。(5)MabSelect 易于清洗与除菌，寿命更长、更经济：在长期连续的生产中，有效的在位清洗(CIP)有助于延长介质使用寿命，但一般的Protein A介质往往不能耐受NaOH，只能使用高浓度的尿素或盐酸胍进行清洗，效果远不如NaOH且成本非常高。而MabSelect的CIP和除菌程序简单，用很常规、经济的试剂如50mM NaOH+1M NaCl或50mM NaOH+0.5M Na2SO4就可以有效去除沉淀和变性物质 用非离子去污剂或酒精可以去除通过疏水作用结合的物质 用0.1M醋酸和20%酒精可以在位灭菌(SIP)。经测试，Mabselect配合CIP(50mMNaOH+1M NaCl)纯化三百次后，抗体产品纯度与收率不变[12]。/pp　　2.2.2 MabSelect Xtra介质/pp　　Mabselect Xtra介质是在Mabselect介质的基础上优化而来，是目前市场上所有的商品化Protein A介质中载量最高的亲和层析介质之一。它除了具有MabSelect介质的全部特点外，还具有载量最高和非特异性吸附更低的特点。/pp　　Mabselect Xtra介质使用孔径更大的多孔高流速琼脂糖作为骨架，同时减小介质粒径。这样不仅增加了比表面积和配基密度，还降低了传质阻力，从而有效的增加了动态载量。其动态载量超过41mg/ml，在工艺生产过程中可以有效减少层析柱的体积，从而降低生产成本。R.Hahn的研究显示，Mabselect Xtra对CHO细胞HCP的吸附比其它Protein A介质更是低了近10倍[13]。/pp　　2.2.3 MabSelect SuRe介质/pp　　MabSelect SuRe介质也是在Mabselect介质的基础上优化而来，是目前市场上唯一耐强碱的Protein A亲和层析介质，寿命最长，稳定性最好[10]。它除了具有MabSelect介质的全部特点外，还具有以下特点：(1)可以耐受0.1-0.5M NaOH：MabSelectSuRe具有不同于其它Protein A介质的同型四聚体配基-SuRe配基，即使在强碱条件下也不易变性或脱落，可以用高达0.5M NaOH进行CIP和SIP，能有效去除沉淀和变性物质，大大降低了抗体产品被内毒素污染和批间交叉污染的风险，有利于延长介质使用寿命，同时还大大降低了CIP和SIP的成本。(2)更温和的洗脱，避免抗体聚集，提高收率：同型四聚体配基避免了不同配基与抗体Fc段亲和性的差异，也消除了某些域对Fab段的亲和作用，使得洗脱条件更加均一而温和。Mabselect SuRe介质可以用更高的pH进行洗脱，有效避免了抗体在低pH下的聚集，产品纯度和均一性更高，浊度也更低[14]。(3)不同抗体洗脱所需pH差异小：由于消除了对抗体Fab段的亲和作用，使得同一种属亚型的不同抗体分子洗脱所需的条件更接近，有利于平台技术的建立，进一步降低了不同的抗体分离纯化工艺的研发成本。(4)SuRe 配基稳定性更好：SuRe配基对碱和蛋白酶更稳定，纯化过程中脱落更少( 10ppm)，有利于后期脱落配基的进一步去除。/pp　　2.2.4 ProSep-vA Ultra介质/pp　　ProSep-vA Ultra介质是将自然界非动物性来源的Protein A交联于700Å 的多孔性玻璃珠骨架上，是刚性和不可压缩的介质。ProSep-vA Ultra介质具有如下特点：低反压性 不收缩、不溶胀 高动态载量 极低的Protein A脱落 高重复使用性，标准化的清洗和除菌操作[27]。/pp　　2.2.5 ProSep Ultra Plus介质/pp　　ProSep Ultra Plus介质是在ProSep-vA Ultra介质基础上优化而来，也是目前市场上所有的商品化Protein A介质中载量最高的亲和层析介质之一。它除了具有ProSep-vA Ultra介质的全部特点外，还具有载量最高、纯化效率更高、工艺更易于放大、成本更低等特点[28]。/pp　　2.2.6 MEP Hypercel介质/pp　　MEP Hypercel复合作用模式介质是一种灵活的层析介质设计，也称之为疏水电荷诱导层析(HCIC)，用于捕获和纯化从实验室到生产规模的抗体和各种重组蛋白。MEP Hypercel介质由一个独特的连接4-巯基乙基吡啶(4-MEP)的刚性纤维素骨架组成。纤维素骨架赋予高孔隙率、化学稳定性和低非特异性吸附。平均直径80-100μm，在低反压下有优良的流速特性。MEP Hypercel介质在大规模使用时具有显著优势，基于它的配基结构，可选择性地捕获免疫球蛋白。组合其它传统的方法如离子交换、疏水作用，甚至用在Protein A之后从不同的料液中直接捕获或中度纯化抗体，以增强对宿主DNA、HCP和聚合体的清除。MEP Hypercel介质有助于建立一个简化的工艺流程，节省操作步骤(例如洗滤、超滤等) 预计有更长的使用寿命，因为它可以耐受苛刻的CIP方法(0.5-1M NaOH，30-60分钟接触时间)，而所有因素都有利于降低成本[29]。/pp　　2.3最新精细纯化技术/pp　　2.3.1 CaptoFamily系列介质/pp　　新型的Capto S，Q系列介质是以高流速琼脂糖为骨架，同时交联了非常“柔软”的葡聚糖链，这样不仅增加了比表面积，同时降低了传质阻力和空间位阻，使得介质在高流速下的动态载量大大增加，有利于提高生产效率，降低成本。/pp　　Capto S，Q系列介质可以装填在直径60cm的工业层析柱中使用高达500cm/h 的流速进行纯化(柱高30cm)。这样不仅有利于工艺放大后大规模层析柱的填装，还大大提高了生产效率，每步层析更短的操作时间也有效避免了抗体分子在分离纯化过程中产生各种变体和聚合体，使得收率更好，终产品的活性更高、性质更均一。/pp　　2.3.2 Captoadhere介质/pp　　为了进一步减少抗体分离纯化步骤，提高特定杂质的去除效率，以满足日益增长的治疗用抗体的生产需要，2007 年初，GE Healthcare公司推出了新型复合作用模式的强阴离子交换介质：Capto adhere介质。Capto adher介质专为治疗用抗体的分离纯化而设计，其配基综合了阴离子交换、氢键和疏水等多种复杂的作用方式，因此对于抗体的聚合体具有非常独特而高效的去除能力。此外，通过有效的实验设计(DoE)，流穿模式的Capto adher介质还可以同时有效去除脱落的Protein A配基、HCP、宿主DNA、内毒素和潜在的病毒，并使得结合MabSelect SuRe的抗体两步层析纯化工艺成为现实(表3)。Capto adhere还具有很强的病毒去除能力，如MVM病毒的去除能力可达5.9个Log。目前，新型的两步法抗体层析纯化工艺已经被国内外诸多知名药企广泛用于多种抗体的分离纯化，各项指标均符合治疗用抗体的要求。Capto adher层析还可以和阴离子交换(Capto Q)和疏水层析等结合使用，以达到更高的质量要求[15]。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/282961ea-e704-47d1-aabd-f044e108f59c.jpg" title="图3.png" alt="图3.png"//pp style="text-align: center "strong表3 两步层析纯化工艺对污染物的去除效果[15]/strong/pp　　2.3.3膜层析技术/pp　　PALL Life Science公司自10余年前颠覆性地开发出独一无二的层析产品-Mustang膜层析系列产品后，经过不断地技术改造，于近年推出全新Mustang Q XT家族，扩展了膜层析工艺放大产品线。膜层析技术，相对于传统的柱层析，无需层析填料和层析柱等复杂构件，直接通过膜式过滤器，经过简单的过滤环节即可达到纯化目的。Mustang Q以16层超级打褶的聚醚砜过滤膜作为基架，上面偶联了季胺基等功能基团，可以使生物分子流经的时候与功能位点迅速结合，具有高流速和高动态载量等优点。/pp　　Sartorius Stedim公司也开发出了一整套膜层析技术，包括Sartobind S,Q,C和D离子交换、Sartobind IDA(亚氨基二乙酸)金属螯合、Sartobind醛、Sartobind环氧基和Sartobind Protein A(重组)等膜层析系列产品。Sartobind在很多蛋白和病毒纯化应用中可以取代传统耗时、繁琐的层析步骤。膜吸附器的快速纯化特点使蛋白分离可以在高流速下获得高收率，较传统柱层析流速最高能提高100倍，达到20-40 CV/min。传统颗粒胶95%以上的结合位点集中在颗粒胶内部。Sartobind膜层析的结合位点是均一地交联到交叉偶联的增强纤维素骨架内0.5-1μm厚的薄层上。大孔结构和快速吸附结合特性使膜吸附器可以忽略扩散时间因素。同时多微孔膜结构不存在传统颗粒胶的孔内扩散问题。在对流情况下，流动相的分子运动只由泵压力决定。因此，膜吸附器具有操作周期极短、流速和处理能力极高的特点[30]。/pp　　与离子交换柱层析相比，离子交换膜层析技术已经被证明利用高动态结合能力吸附大量的生物分子，如病毒、HCP和宿主DNA。最近，阴离子交换膜层析技术已经被作为柱层析技术的替代技术用于Protein A亲和捕获后的mAb中微量污染物的去除[16]。/pp　　2.4终产品的浓缩洗滤/pp　　多维纯化得到的洗脱峰可以用Kvick Lab/Process盒式膜包进行快速浓缩和缓冲液置换。Kvick盒式膜包的优点有：(1)无热原：很多时候，仅用0.5M NaOH 清洗难以彻底去除膜表面的热原。Kvick盒式膜包化学性质非常稳定，可以使用1M NaOH在40-50℃下进行彻底的SIP/CIP，避免最终超滤浓缩时引入热原而影响产品质量。(2)孔径均一、速度快：Kvick盒式膜包孔径更均一，甚至可以使用50-100K的膜包进行抗体浓缩而不漏过，速度更快，大大节省了操作时间。(3)易于线性放大：通过保持流速、TMP等参数恒定，可以直接线性放大到生产规模。/pp　　Amicon Ultra系列超滤离心管可以用来进行抗体的快速浓缩、脱盐及缓冲液置换。它具有如下特点：(1)效率高：一步法离心达到25到80倍浓缩。(2)节省时间：垂直结构的膜，避免堵膜，减少浓差极化，可以用超快离心速度极短时间完成 最少10分钟即可完成浓缩、脱盐或缓冲液置换。(3)收率高：独特的反转离心设计，有利于取得最大回收率且避免了人为移液误差 低吸附滤膜和聚丙烯内壳，使回收率高达90%以上。(4)不漏液、无损失：100%完整性测试确保不漏液 独特的死体积设计避免过度离心至干，没有样品损失。(5)广泛的化学相容性：与广泛的溶剂兼容，适用于pH1-pH9，热封膜杜绝了粘合剂和下游溶出物污染。/pp　　Vivaspin系列超滤离心管同样是进行蛋白质快速浓缩和缓冲液置换的常用产品。获得专利的垂直膜配合狭长的流道设计，有效地避免滤膜堵塞，提高浓缩速度 同时在浓缩管底部设计有死端结构，确保即使离心时间过长也不会发生样品被甩干的现象。Vivaspin可灵活选用三种不同材质的超滤膜：聚醚砜、三醋酸纤维和Hydrosart。它的另一个特点是有两种回收浓缩液的方法，既可以直接用移液器从浓缩管底部吸取，也可以将浓缩液反转离心到回收管内，加盖密封保存，这两种方法都保证了高回收率。Vivaspin经过一次离心，最高可以将蛋白溶液浓缩300倍。/pp　　2.5终产品的除菌除病毒过滤/pp　　浓缩后的样品，最终经过0.22μm无菌滤器进行除菌过滤。ULTA Pure SG，HC除菌滤器具有过滤速度快、化学稳定性好、载量高和溶出物少等优点，细菌挑战实验表明其除菌能力大于7log。除菌过滤过程的优化主要从三个方面入手：操作过程中过膜压力的控制、过膜流速以及单位膜载量控制，这三个参数优化以后，可以在同种类型、材质的NFF膜上进行线性放大，否则很容易影响收率。/pp　　Durapore除菌级亲水性滤膜由亲水性PVDF材料制造，具有可靠的除菌保证以及低蛋白吸附量、低析出、无纤维脱落、广泛的化学兼容性等优点，是常用的除菌滤膜。Durapore 0.22μm亲水性滤膜用于液体除菌或去除微粒，0.1μm亲水性滤膜用于液体中去除微粒、微生物和支原体。装有Durapore亲水性滤膜的滤器有Millipak、Opticap XL、Opticap XLT、筒式滤器和Optiscale等。Millipak滤器独特的堆叠盘状设计使残留量最小并且无颗粒脱落，因此适合于高附加值产品的终端过滤和灌装。Millipak和Opticap XL滤器都有O型圈垫片和软管倒钩连接的上游排气阀和排空阀设计，使操作简单易控。Opticap XL和XLT滤器的结构设计，特别耐高温、高压条件，在除菌过程中提供更高的稳定性和可靠性，同时更易清洗。Optiscale一次性滤器专为小规模工艺筛选和工艺放大所设计，是工艺评估的理想工具。/pp　　目前被广泛应用的生物制品病毒去除的方法是纳米膜过滤。纳米膜过滤有如下优点：(1)针对性强，实用性广：纳米膜过滤只与病毒和目的蛋白的大小有关，无论病毒是否有脂包膜外壳、是否耐热，纳米膜过滤都能将之去除。(2)毒性小，下游污染少：能有效去除杀灭病毒后可能留下的如抗原和核酸蛋白混合物等病毒标志物，有效降低下游污染，是纳米膜的另一特点。大多数病毒灭活处理都使用有毒或致突变的理化试剂，从而必须在使用后从蛋白质溶液中清除，而纳米膜过滤不存在毒性问题，只是在验证中要考虑到滤器浸出物的风险。(3)蛋白活性高，回收率高：纳米膜过滤是在正常条件下的pH、渗透压和温度下进行的温和的生产步骤，其蛋白回收率和活性都很高，通常在90%—95%。基于体外分析、实验研究和临床经验，纳米膜过滤试验都没有显示出蛋白质改变或是新抗原的产生。纳米膜过滤不改变制品特性，这一特点促进了监管机构认可和产品的注册。/pp　　日本Asahi Kasei公司于1989年推出了第一款专门为清除生物制药产品中病毒颗粒而设计的过滤器Planova，由亲水铜铵再生纤维素制成的中空纤维微孔膜，装入聚碳酸酯壳体中。Millipore公司的Viresolve NFP膜是一种复合PVDF膜，过滤盒被设计来从高纯蛋白溶液中移除小型病毒，如B19，蛋白质溶液中，B19的去除量通常 4 log。PALL Life Science公司的Ultipor VF DV50和DV20膜式过滤器可以从生物流体中去除显著数量级的病毒，同时目标蛋白可以很好地通过。滤芯由三层独特的亲水、低蛋白吸附的PVDF滤膜经新月型打褶方式构成，过滤面积大，具有可靠、安全和高流量等特点。Sartorius Stedim生产的Virosart CPV为聚醚砜过滤器，能去除 4 log的PPV和 6 log的逆转录病毒。/pp　　2.5扩张柱床吸附层析技术/pp　　扩张柱床吸附层析技术(EBA)是上世纪九十年代初期进入下游生产，整合了发酵和下游纯化的技术。新一代STREAMLINE Direct扩张柱床设备及介质是EBA技术中最成熟的产品。通过条件优化，STREAMLINE能直接从浑浊的发酵液中捕获目标生物分子，细胞碎片及不吸附的杂质穿过扩张床内悬浮的介质被冲洗掉，将以往澄清、浓缩、捕获等步骤整合为一步，达到粗纯化的效果(图2)[17]。/pp　　STREAMLINE的操作过程如下[17-18]：(1)起始：将STREAMLINE介质倒入扩张柱中。(2)平衡：从下向上流的缓冲液，将STREAMLINE柱内的吸附介质悬浮起来，形成稳定的、充分平衡好的扩张床。(3)上样：发酵液带菌体从柱底进入，目标生物产品吸附在STREAMLINE介质上 不吸附的宿主杂质及菌体碎片随液流从柱顶排出。(4)淋洗/穿透：进一步用缓冲液将不吸附的杂质洗掉。(5)洗脱：洗脱液洗脱目标生物产品。(6)CIP/再生：用1M NaOH+1M NaCl进行CIP。整个操作过程如图3所示。/pp　　/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/dba748ae-d64e-479c-8fb1-ea738ef437da.jpg" title="图4.jpg" alt="图4.jpg"//pp style="text-align: center "strong图2　传统纯化工艺与STREAMLINE [17]/strong/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/0f71d1a8-a218-43f5-8c1f-917bd4f432a5.jpg" title="图5.png" alt="图5.png"//pp style="text-align: center "strong图3 STREAMLINE的基本工作原理和操作过程[18](箭头示液体过柱时的流向)/strong/pp　　STREAMLINE介质是一系列包裹着石英芯，以琼脂糖为骨架的介质。特殊设计的STREAMLINE扩张柱床可以产生稳定的向上拔的扩张液流，每一颗不同比重的STREAMLINE介质，悬浮在自身重力和扩张升力平衡的位置原地扰动。STREAMLINE技术是稳态扩张，样品流均匀分布整个床体，目标产物吸附均匀，穿透小，回收率高，类似于固定床吸附性层析[19]。/pp　　3. 抗体最新下游技术应用实例/pp　　Lonza Biologics公司是全球最大的抗体合同生产商之一，为了开发一个稳定的20000L的抗体生产工艺，其纯化开发部门对多个不同的抗体亲和层析凝胶进行了有效的比较，他们发现Mabselect SuRe的动态载量高、使用寿命最长、Protein A脱落最低，实验数据明确支持放大到1.4m直径的柱子用于20000L培养规模的经济生产[4]。/pp　　德国的Roche公司一种用于肿瘤治疗的单抗已进入临床Ⅲ期。他们将目前几种Protein A介质进行充分的比较之后，选择了高载量、更易于装柱和寿命更长的Mabselect。目的抗体是通过无血清培养的转染的杂交B淋巴细胞表达的IgG1。将过滤后的无细胞上清上样到Mabselect填充的FineLINE柱，直径300cm，柱高20cm，上样的浓度是30mg/ml。洗脱后，洗脱液立即用磷酸钾中和pH值到6.8-7.0，再用凝胶过滤检测，结果表明比活超过90%，纯度在95%以上[20]。/pp　　Cytheris公司是法国一家生物制药公司，目前正在研制一种用CHO细胞表达的免疫调节剂(临床Ⅱ期)。原先的工艺采用传统层析法，但不能稳定去除病毒。改进后，在工艺的第一步使用Mustang Q对污染物进行捕获，取得了25%去除率的良好结果 同时对MVM、MLV和Re03三种病毒也达到超过4个Log的滴度降效果，而整个工艺对病毒的去除效率普遍提高了7-11个Log。说明Mustang Q的使用对下游层析起到了很好的保护作用。/pp　　在第五届生物制药工艺优化大会上，Crucell公司介绍了他们对腺病毒(AAV)纯化工艺的摸索。与传统的层析填料相比，Mustang Q膜层析的开放孔道的设计使对病毒的动态载量大大提高30倍左右，回收率在80%以上。用40L的膜层析柱相当于1000L的传统层析柱的效果，节省了验证工作，提高了工艺经济性，十分有利于放大生产。/pp　　德国的Boehringer Mannheim公司生物制药部，用STREAMLINE技术代替传统工艺生产400L CHO细胞培养的Fc融合蛋白，结果样品回收率提高14%，缓冲液减少25%，时间缩短47%[17]。/pp　　世界最大的制药公司-GlaxoSmithKline公司，使用特别设计的BioProcess全自动层析系统和STREAMLINE扩张柱生产药用脂蛋白疫苗，比原工艺产品体积缩小2倍，纯化系数1.5，内毒素减少100倍[17]。/pp　　日本YOSHITOMI公司正在使用多套STREAMLINE 1000系统生产人重组白蛋白，与原生产工艺产品纯度相同，产率提高30%，时间减少一半，年产量为12.5吨[17]。/pp　　AVECIA公司重新设计临床Ⅲ期药品生产工艺，选用STREAMLINE技术及SOURCE新型凝胶，生产效率提高12倍，回收率提高1倍[17]。/pp　　2001年，ILEX制药公司的CAMPATH获得FDA批准。该单克隆抗体使用Sartobind Q离子交换层析模块以流穿的方式进行精制，这是膜吸附器首次被批准应用于治疗性蛋白的生产，证明了膜层析技术通过了证实和测试[30]。/pp　　4. 展望/pp　　随着抗体产品上游大规模高效培养技术的进一步发展,实验室规模哺乳动物细胞表达水平可以达到25g/L，如果这一水平能够有效放大到生产,将对下游生产纯化带来更大的压力。所以下游纯化工艺的技术发展也是势在必行。/pp　　以下一些发展方向可能成为下游工艺未来发展的重要关注点：(1)刚性更好、载量更高、耐碱性更好的完全亲水琼脂糖凝胶的开发[4]。(2)优化操作次序，降低缓冲液消耗的更大规模生产线的应用[21]。(3)通过单抗的氨基酸序列预测下游工艺关键参数：亲和层析洗脱pH条件、离子交换层析洗脱pH和盐浓度条件、病毒灭活pH等[22]。(4)下游工艺的成本消耗占全部成本的50-80%，亲和捕获是下游工艺的最关键步骤，通过改进亲和配体，提高捕获能力，节省成本[23]。(5)新型层析系统全程实时控制纯化过程，在线检测HCP、宿主DNA、Protein A等的含量[24]。(6)由于在去除杂质方面的优势，膜层析将会得到飞速的发展，未来工艺甚至可能完全基于膜层析而不是柱层析[25]。/pp　　参考文献/pp　　[1] 刘亚明,薛章.生物制药：迎接抗体药物的黄金时代.医药细分子行业研究报告,2009./pp　　[2] 陈志南.基于抗体药物的我国生物制药产业化发展前景.2008中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集,2008./pp　　[3]Gail Dutton.Trends in Monoclonal AntibodyProduction.Feature Articles,2010, 30(4)./pp　　[4]孙文改,苗景赟.抗体生产纯化技术.中国生物工程杂志,2008,28(10):141-152./pp　　[5]《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》.NICPBP(中国药品与生物制品检定所),2003./pp　　[6]Capto adhere：用于生产单抗的两步纯化操作.GE Healthcare公司技术资料./pp　　[7]中空纤维滤柱分离纯化应用集锦.GE Healthcare公司技术资料./pp　　[8]中空纤维膜过滤技术在单抗生产中的应用.GE Healthcare公司技术资料./pp　　[9]Amersham Biosciences.Downstream Gab’02 Abstracts,Extended Reports from the 2nd International Symposium on DownstreamProcessing of Genetically Engineered Abtibodies and Related Molecules. 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PALL LifeScience公司技术资料./pp　　[17]整合发酵和下游纯化的新技术：扩张柱床吸附技术.GE Healthcare公司技术资料./pp　　[18]余晓玲,米力，姚西英，陈志南.扩张柱床吸附层析与固定柱床层析纯化单克隆抗体的比较.中国生物工程杂志,2003,23(1):61-64./pp　　[19]High-throughput monoclonal antibody purification.GE Healthcare公司技术资料./pp　　[20]抗体纯化手册.GE Healthcare公司技术资料./pp　　[21]Purification Strategies to Process 5 g/L Titers ofMonoclonal Antibodies. 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1985年发布的《生活饮用水卫生标准》（GB5749－85）已不能满足保障人民群众健康的需要。为此，卫生部和国家标准化管理委员会对原有标准进行了修订，联合发布新的强制性国家《生活饮用水卫生标准》 （GB5749－2006）。2007年7月1日，正式实施。饮用水16种VOC挥发性混标订制/甲醇溶剂溶剂：甲醇100ppm*1ml编号CAS英文名称中文名称浓度（ppm）167-66-3Trichloromethane三氯甲烷100256-23-5Carbon tetrachloride四氯化碳100375-25-2Bromoform溴仿1004197-59-2Dichloromethane二氯甲烷1005156-60-5trans-1,2-Dichloroethene反式-1,2-二氯乙烯1006156-59-2cis-1,2-Dichloroethene顺式-1，2-二氯乙烯1007106-89-83-Chloro-1,2-epoxypropane环氧氯丙烷500875-01-4Chloroethylene氯乙烯100975-35-41,1-Dichloroethylene1,1- 二氯乙烯10010107-06-21,2-Dichloroethane1,2- 二氯乙烷1001179-01-6Trichloro ethylene三氯乙烯10012127-18-4Tetrachloroethylene四氯乙烯1001387-68-3Hexachloro-1,3-butadiene六氯丁二烯10014124-48-1Dibromochloromethane一氯二溴甲烷1001575-27-4Bromodichloromethane二氯一溴甲烷1001671-55-61,1,1-Trichloroethane1,1,1-三氯乙烷100 其它相关订制混标混标组分规格12种氯苯类订制混标1,2- 二氯苯；1,4- 二氯苯；1,3- 二氯苯；氯苯；1,2,3- 三氯苯；1,2,4- 三氯苯；1,3,5- 三氯苯；1,2,3,4- 四氯苯；1,2,3,5- 四氯苯；1,2,4,5- 四氯苯；五氯苯；六氯苯（100ppm）200ppm甲醇溶剂*1ml10种硝基苯类混标2,4-二硝基氯苯；2,4,6-三硝基甲苯；2,4-二硝基甲苯；邻硝基氯苯；间硝基氯苯；对硝基氯苯；邻二硝基苯；间二硝基苯；对二硝基苯；硝基苯；2000ppm甲醇溶剂*1ml6种有机磷订制混标甲基对硫磷 对硫磷 马拉硫磷 乐果 敌敌畏 内吸磷100ppm甲醇溶剂*1ml8种有机氯订制混标4,4' -DDD、4,4' -DDE、4,4' -DDT、2,4' -DDT、&alpha -HCH、&beta -HCH、&gamma -HCH、&delta -HCH50ppm甲苯甲醇溶剂*1ml8种苯系物混合标液苯、甲苯、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯乙烯、异丙苯100ppm甲醇

昨天(19日)，丹东市领导会见了浙江超硬磨具、浙江龙飞集团石化仪表、日本NetCom株式会社、大连科瑞科技、大连大洋伯斯特电子、浙江全通市政建设这6家有意落户仪器仪表产业基地的企业代表，并现场办公帮助企业解决项目用地、厂房建设、优惠政策、研发支持、产品推广等方面的问题，促进企业落户园区。　　这6家企业各具特色。其中，浙江超硬磨具有限公司是浙江省规模最大的超硬磨具专业生产企业，准备在丹投资建设西湖城商业地产项目、研发中心在内的4个项目共计投资12亿元 大连科瑞科技有限公司是一家科研、开发、制造、销售于一体的高科技企业，产品气相色谱仪及色谱配件等已经打入美国市场 浙江全通市政建设有限公司有意打造仪器仪表配套平台，为园区企业提供配件，形成园区物流 大连大洋伯斯特电子有限公司产品已出口多个国家，神舟六号、神舟七号火箭推进剂计量都选用了他们生产的流量计。　　市领导代表市委市政府对中外企业家看好丹东，准备在丹东投资兴业表示欢迎，在帮助协调解决投资者关心的问题的同时，郑重承诺：丹东市委、市政府一定当好企业服务员，只要企业入驻，各项优惠政策一定落到实处，全力以赴帮助解决项目建设和生产中遇到的难题。投资者纷纷表示，丹东市委、市政府高效务实的工作作风令他们深受感动和鼓舞，坚定了来丹投资兴业的信心。　　记者进一步了解到，目前，已有57户企业落地仪器仪表产业园区，签订投资协议书的企业也达到了125户，这6家企业也将陆续签约、注册，成为仪器仪表产业基地的新成员。

扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司与汇美科签订1台HMK-30三叶高速混合搅拌器采购合同简介HMK-30三叶高速混合搅拌器是一种ZUI新型的搅拌器，单速，高速。HMK-30三叶高速混合搅拌器专为微晶纤维素鉴定测试设计。该产品采用进口高速搅拌电机、配以特制三叶形容器进行搅拌工作，完全满足相关标准对于高速混合搅拌方面的要求。产品参数转速：18000转/分定时范围：0-99分99秒电压：220V功率：50Hz叶片：双上下结构容器：三叶形产品特点安装简单，高度任意调节高速搅拌，混合时间短，混合效率高设定时间，秒表计时，安全放心应用领域微晶纤维素鉴别扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，一个不懈探索且持之以恒的中国医药研发、生产企业，肩负着人类健康的光荣使命，凭借创新技术与研发能力的共同驱动，在璀璨的岷江之畔、世界历史文化名城都江堰，迈开了坚实的成长步伐。2004年，海蓉药业投产以来，长期致力于医药研发、生产、推广、服务等技术领域，取得巨大的行业影响力和产业优势。秉承“求索进取，护佑众生”的理念；坚持“锐意进取、坚忍不拔、团结协作、永不满足”的企业精神，利用西南地区科研院所优势、人才优势、信息优势、中药材GPS基地及集团自身的科研技术能力和经济实力，同时引进高学历、高素质的管理、科研人才，加强新品研发力度，加强现有产品质量保证力度，使企业实现可持续发展。2012年海蓉药业凭借自身强大的综合团队一跃成为四川省制药企业前4强。企业注重产学研结合的方式先后与国内知名科研院所成立了科研平台，2004年获批成立“企业博士后工作站”、2008年荣获“国家高新技术企业”、2010年成立“四川省企业技术中心”、2011年成立“四川省院士（专家）工作站”，2012年成立“国家产学研联合实验室以及制药工程博士授权点”。并承担科技部十二五重大新药创制4项、平台1项、省市级项目12项。产业决定未来,胆识决定成败！企业在十二五规划中将依托成都市金蓉大厦国家级药物创新平台、双流海汇药业，一体两翼飞速发展。 英才荟萃，实力雄，作为行业的开拓者，海蓉药业已经逐步在技术、品牌、资本、文化四个方面建立了自身的核心竞争力。海蓉药业，一个以质量铸就品牌，以创新成就未来的医药研发、生产企业，面对经济全球化、信息化、一体化的发展趋势，不畏艰难、激流勇进，力争在五年内实现四川省制药业销售利税前两名。在实现企业飞速发展的同时，满怀科学、严谨、负责的态度，竭诚为全人类生命健康服务，求索进取，护佑众生！

抗生素的滥用正在中国养殖业形成恶性循环　　这里的鸡拿抗生素当饭吃，长期食用“有抗食品”，消费者的耐药性也会不知不觉增强，等于在人体内埋下一颗“隐形炸弹”，一旦患病，很可能就无药可治。　　河北保定的朱师傅在当地一家规模较大的养鸡场做饲养员已经有五年多了。每天，他都会戴着像防毒面具一样的口罩，进到臭气熏天的养鸡场内进行投食和消毒等工作。朱师傅说，小鸡一般养到三四个月后，就被送到这里，关进一个个狭小的笼子。抬头是送水的胶皮管，低头是流动的饲料槽。它们唯一的活动就是抬头饮水和低头吃饲料。直到他们病死，或者被淘汰。　　为什么会被关进狭小的笼子——在它们短暂的一生中，食用的都是添加了多种激素和抗生素的饲料，在食用激素后，鸡往往会变得很兴奋，甚至跳得很高，只能把它们囚禁在小笼子里。　　朱师傅发现，这里的鸡和散养的鸡有点不同，比如，下蛋以后不会“咯咯嗒、咯咯嗒……”地叫上半天，而是一声不吭 比如下蛋要多一些，一只鸡每天差不多都会下一个蛋，有时甚至会下两个 还比如，这些鸡需要打七八种疫苗。　　这里的鸡养殖一年多后，产蛋量就会减少和停止。之后，它们就会被淘汰掉，送到肉鸡市场出售。由于长时间不见阳光和缺少运动，在转运时需要特别小心。因为它们的骨骼很脆弱，很容易就会摔断腿，或者摔死。　　朱师傅当饲养员的这五年里，已经患上了职业病，再也吃不得鸡蛋，一闻到鸡蛋味就会呕吐，哪怕是自家散养的。　　肉鸡的命运看起来还不如这些蛋鸡，同样狭小的环境，它们的生存周期只有四五十天，当从小鸡迅速长成可以上市的肉鸡，它们的命运也就结束了。由于集约化养殖，为了避免由于拥挤和不卫生的养殖环境导致的疾病暴发和传播，这些鸡同样需要食用防止疾病的混有抗生素的饲料或水。　　“一些抗生素现在已经被鸡当成饭来吃。”中国社会科学院中医药事业国情调研组副执行长张南说。　　这种源于西方的现代养殖技术被引进中国后正在各个养殖场复制。而用抗生素饲喂的现象并非只在养鸡场存在，猪、奶牛甚至是人工饲养的鱼虾，面临着与鸡同样的命运。上个世纪，美国国会技术办公室曾指出：“当前的养殖业集中在高产量、高密度、令人窒息的养殖环境中。某种程度上，定期使用抗生素使得这种养殖模式得以维持。”　　解放军总医院营养科教授赵霖介绍说，这种模式被称为现代“疯狂畜牧业”，其进行生产的两大技术就是：为了快速育出体积大的猪、禽，就要饲喂动物蛋白质(即肉骨粉(MBM)饲料) 而为了防止猪、禽生病，就要注射抗生素。　　恶性循环　　北京康华远景科技有限公司畜牧专家肖传明谈起国内养殖业，不时发出“心寒”的感叹。过去十年，他在全国各地的养殖场考察，抗生素滥用的情况让他感到触目惊心。近年来，他还发现：原来需要50天出笼的肉鸡，现在缩短到40天以下。　　“尽管有大量的抗生素每天饲喂，有些鸡养到40天的时候还是会大量死亡，而且很难控制，所以养殖户只好提前在37天的时候就把鸡给卖了，因为养不活。”肖传明透露，如果要想让鸡在短时间内出栏，势必又需要更多的生长激素。　　在肖传明看来，国内养殖场正在进入恶性循环：低成本导致养殖环境差(特别是高密度饲养)、饲料原料品质低劣——动物容易得病——需要使用大量的抗生素——抗生素会影响鸡的消化道系统，导致菌群紊乱和免疫力低下——导致药物及激素的大量使用。在这样的循环中，抗生素和激素的使用剂量在不断加大。　　中国社会科学院农村发展所尹晓青副研究员在山东、辽宁调查农村禽畜养殖情况后发现，养猪者广泛使用添加了抗生素等药物的饲料，被调查养殖者中，有50%养殖户在饲料里不同程度地添加了抗生素等药物。　　据北京大学临床药理研究所教授肖永红等专家调查推算，中国每年生产抗生素大约21万吨，其中9.7万吨抗生素用于畜牧养殖业。更有专家预测，这个数量可能超过一半。　　人体的“隐形炸弹”　　由于动物会对抗生素产生耐药性，因此养殖户们需要不断投入新的抗生素，而且添加量会越来越多。北京天福莱生物科技有限公司总经理汪鲲博士介绍，以前使用的土霉素、黄胺霉等抗生素，现在养殖场都不用了，改为混霉素、罗璇霉素等，也就是说，用在人身上的抗生素基本都出现在了禽畜行业里。　　中国社会科学院中医药事业国情调研组的调研也证明了这点：在我国养殖业中，特别是在中小养殖户中，抗生素的滥用已登峰造极。不仅大量使用具有严重毒副作用的已被淘汰的抗生素，就连人类还在试用的某些新抗生素也已用于动物。许多动物不是病死的，而是过量用药致死。　　由于抗生素在动物体内无法得到有效降解，形成了抗生素残留。有专家提醒说，经常食用含有抗生素的“有抗食品”，即使是微量的，也可能使人出现荨麻疹或过敏性症状及其他不良反应 长期食用“有抗食品”，消费者的耐药性也会不知不觉增强，等于在人体内埋下一颗“隐形炸弹”，将来一旦患病，很可能就无药可治。　　这并非危言耸听，最近几年，美国一些养殖场的工人感染耐药细菌的案例不断发生。美国很多医学家都认为，“动物滥用抗生素与人类感染耐药菌有明显关联”。　　尽管农业部出台了《允许使用的饲料添加剂品种目录》、《动物源性食品中兽药最高残留限量》等规定，但是养殖户滥用抗生素的现象依然难以监控。除了法规不够健全，监管人手少，而养殖者多且松散，难以有效监管外，有关部门对每批上市的禽畜类肉产品都进行抗生素残留等检测也很难做到。而即便检查到养殖者违规使用抗生素，处罚措施也一般是批评教育和罚款，威慑力度不够。　　抗生素滥用现象难以控制的另外一个重要因素是抗生素在养殖业里已经形成了完整的经济利益链条。　　“养殖户一方面对抗生素的使用有错误认识，但另一方面有些企业专门靠卖药赚钱，由此延伸出了一条龙式的服务。本来每只肉鸡0.5元药费就算超量了，可现在部分养殖户每只肉鸡的药费已上升到2元以上了，太可怕了!”肖传明说。　　用中草药代替抗生素?　　对于抗生素滥用，中国社会科学院中医药事业国情调研组陈其广无比担忧，他认为，由此引发的食品安全问题已经到了关乎我们民族繁衍的程度。他介绍，多年来，为克服现代化学合成饲料添加剂与抗生素药物的滥用，我国一些专家与养殖企业一直在探索运用中草药解决抗生素污染问题。　　北京饲料工业协会会长谢仲权从1996年开始关注饲料中的抗生素问题，“国外养殖方式只求数量不求质量只讲效益不讲安全，这种掠夺式的养殖方式对国内是一种误导。”意识到问题严重的他联合了一些企业成立天然植物添加剂委员会，试图通过天然植物中草药饲料添加剂解决养殖出现的问题。经过研究，他发现可以用金银花、莲翘、大青叶、牛蒡子、马齿苋、鱼腥草等中草药代替抗生素。他把这一研究成果应用到企业，成效显著。　　一些研究表明，饲料中添加中草药可明显改变肠道细菌组成及数量，使有益菌类增加，并抑制大部分条件致病菌的生长。而且中草药添加剂在畜禽体内发挥有效作用后可被分解，没有毒害与残留，不产生抗药性。　　广州市饲料工业协会多年来也在推广“安全饲料，风味食品工程”，利用中草药优势解决了食品安全与质量问题。　　不过让谢仲权感到遗憾的是，天然中草药并没有列入农业部饲料添加剂目录里，对于推广这种养殖方式缺乏政策上的支持。据谢仲权介绍，目前天然中草药添加剂在各省份都有试用，但最多的省份也只有5%的份额。　　“很多养殖户都意识到抗生素的问题，他们自己也不吃自己养出来的猪，如果他们知道有替代品，政府又支持，我们可以为食品安全发挥作用。”谢仲权认为，推广中草药饲料添加剂是个系统工程，需要在观念上引导，同时要进行广泛的健康养殖配套技术推广示范工作。　　链接：丹麦经验　　丹麦是世界上最大的猪肉出口国，也是较早推出抗生素饲料禁令的国家。　　1995年春天，丹麦一家电视台曝光了“猪是如何泡在抗生素的药罐中”长大的，顿时震撼整个丹麦。　　1998年4月，猪肉行业宣布35公斤以上生猪自愿停止使用一切抗生素饲料 同年，丹麦政府开始对使用抗生素的猪收税(每头猪2美元)。　　2000年，丹麦政府下令，所有动物，不论大小，一律禁用抗生素饲料。　　禁用当年，猪出现大量病患，动物医用抗生素使用量比1999年多了20多吨。不过，另一数据更值得关注：动物抗生素(包含抗生素饲料和动物医用抗生素)的年使用量，从1995年的210吨，降至2000年的96吨。　　此后，丹麦养殖业者通过改善饲料、打造环境舒适的猪舍等措施，最终使动物医用抗生素的使用量也降低了。禁用抗生素饲料不仅让丹麦食用肉更安全，还让丹麦人感染耐药性肠球菌的数量不断减少。

不管是血液标本、药物制剂、DNA/RNA样本还是ELISA样品，甚至最小体积的实验室应用，Matrix 恒温混匀器产品都可实现均匀混合及温控。两款新的恒温混匀器：MATRIX Orbital Delta Plus 和 MATRIX Delta Plus 以及 13 种适配不同大小反应管和反应板的配件充实了 IKA MATRIX 产品线：Matrix Delta Plus 可进行加热、冷却，Matrix Orbital Delta Plus 可进行混匀、加热和冷却。两者都具有卓越的产品性能：1. 大屏显示更直观易懂。有好的界面设计和菜单结构，让用户一目了然2. 坚固设计便于快速方便地更换插件和配件，具备模块自动检测功能3. 程序控制可编程升温速率，允许自动执行混合、加热和冷却任务4. 控温范围RT-15* ~ 100°C * 或 RT-30** ~ 110°C**5. 稳固安全铝压铸外壳具有优异的稳定性和坚固性，确保了安全性，并加固了整个仪器设备6. 充分混匀3000 rpm 高转速轨道运行，最大 3 mm的混匀直径，保证液体可以快速充分混匀*多种配件，选配灵活IKA 提供一系列适配不同反应管和反应板的可更换配件，用户可根据要求和应用灵活选择。Matrix 新机型可自动识别用户选用的模块。一个稳定的快速释放紧固件使它更容易更换附件，同时确保他们是最佳的有效温度转移固定。牢固耐用的锁扣把手允许轻松更换配件，同时可加固配件并确保有效的温度传递。*MATRIX Orbital Delta Plus**MATRIX Delta Plus关于IKA IKA是工业和科研领域世界知名的实验室仪器设备, 分析仪器设备和加工技术制造商之一。总部位于德国施陶芬, IKA的产品和技术服务于超过160个国家的客户。公司拥有超过900多名员工, 致力于为客户提供优异的技术, 帮助客户获得成功。同时，IKA还与世界知名大学和科学家进行着密切的合作, 支持其在科研道路上不断探索。除了位于德国的总公司, IKA现在在美国, 中国, 马来西亚, 日本, 印度, 巴西, 韩国, 越南, 英国和波兰均设有独立运营的全资子公司。

电子揉混仪，面团揉混仪，揉混仪，和面机，美国National揉混仪，美国National电子式揉混仪南京铭奥仪器设备有限公司与美国National公司再次签订2年全国总代理协议。美国National公司成立于1939年，专业生产和供应食品科学与生产方面的分析设备。该品牌设备在全球各大大学和实验室已经广泛使用。同时，对于追求食物品质和外观的企业来说，检测酵母强度、谷物蛋白质和其他变量是至关重要的。对他们来说，高质量的分析仪器是必不可少的。而National Mfg则保证了对每批次食品的连续测试。美国National公司主要产品：电子揉混仪，酵母活性产气测定仪，和面机，发酵箱、烘箱、压片机等一些烘焙设备。美国National中国总代理：南京铭奥仪器设备有限公司南京铭奥仪器设备有限公司张先生：18913964277电话：025-87163873网站：www.mingaoyq.com

p style="text-align: left text-indent: 2em "近日，国家卫健委发布了《关于印发新冠病毒核酸筛查稀释混样检测技术指引的通知》，表示该指引文件是总结了湖北省、武汉市核酸检测实践经验，以供在新冠病毒核酸大样本应急筛查中参考使用。/pp style="text-align: left text-indent: 2em "从5月份武汉的全城核酸检测，到6月的牡丹江、鄂州，7月的北京，以及近日乌鲁木齐因突发病例也宣布了进行全市核酸检测。如何在短时间内筛查大量人群一直是检测单位研究的重点，此前采用的混检技术极大的提高了效率，降低了新冠传播的风险，优势是不言而喻的，但同时，稀释混检结果的准确率也一直倍受争议，因此在7月22日卫健委发布的通知里也特别强调了，strong稀释混样仅适用于大人群样本的筛查，稀释混样检测结果不作为最终确诊依据。/strong/pp style="text-align: left text-indent: 0em "span style="text-indent: 2em "全文如下：/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strongspan style="font-size: 18px "新冠病毒核酸筛查稀释混样检测技术指引/span/strong/span/pp　　一、适用对象/pp　　新型冠状病毒核酸筛查稀释混样技术(以下简称稀释混样)仅适用于大人群样本的筛查，稀释混样检测结果不作为最终确诊依据。在人群总体阳性率较低(低于0.1%)时更为适宜。以下人群不建议采用稀释混样检测：/pp　　(一)重点区域人群(近期有疫情发生的小区含确诊病例和无症状感染者、老旧小区、人口密集小区、流动人口聚集区和近期离省外出人群)、其他不适合稀释混样检测的人群 /pp　　(二)医疗机构就诊患者。/pp　　二、实验室条件/pp　　(一)根据《病原微生物实验室生物安全管理条例》(国务院424号令)，具备在设区的市级人民政府卫生健康主管部门备案的生物安全二级及以上实验室。/pp　　(二)根据《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》(卫办医政发〔2010〕194号)，具备经过省级卫生健康行政部门审核备案的临床基因扩增检验实验室。/pp　　(三)医学检验实验室(常称为第三方实验室)应当符合《医学检验实验室基本标准(试行)》《医学检验实验室管理规范(试行)》等要求。/pp　　三、生物安全要求/pp　　根据《国家卫生健康委办公厅关于医疗机构开展新型冠状病毒核酸检测有关要求的通知》(国卫办医函〔2020〕53号)和《新型冠状病毒实验室生物安全指南(第二版)》的有关要求，采样和实验室检测人员应采用生物安全三级实验室级别的个人防护。检测工作完成后，废弃物严格按照文件要求处理，不得保存样本。/pp　　四、操作流程/pp　　(一)材料准备。/pp　　1.采样管。常规采样管，推荐含病毒保存液1～2ml的标准采样管。/pp　　2.咽拭子。/pp　　3.振荡器。/pp　　4.其他开展核酸检测的常规物质准备。/pp　　(二)采样与混合。/pp　　1.咽拭子采样方法。被采集人员头部微仰，采样者将拭子越过舌根，在被采集者两侧咽扁桃体稍微用力来回擦拭至少3次，将拭子头浸入含1～3ml病毒保存液(也可使用等渗盐溶液、组织培养液或磷酸盐缓冲液)的管中，尾部弃去，旋紧管盖。/pp　　2.样本混合。将采集的数个样本(原则上不超过5个)各取200ul进行充分混合，形成混合待检样本。/pp　　(三)核酸检测。/pp　　核酸提取与检测过程按有关实验室常规标准操作流程进行。每一次上样扩增中，80个加样孔用于加入混合样本(如5混1，总计80× 5个单样本) 10个加样孔用于单样本(单样本来自上述80× 5个原液的随机样本)。/pp　　(四)阳性结果判断与重测。/pp　　1.检测结果先按照各检测试剂盒使用说明书的要求，对被检测基因位点逐一判定，出现任一位点阳性或能测出Ct值的混合样本，均作为重测对象。/pp　　2.混合样本检出Ct值，其所有的单个原液样本需重新取样，按照常规方法进行单样本核酸检测。/pp　　3.单样本检出阳性，其所在混合样本要全部按常规方法进行单样本核酸检测。/pp　　五、质量控制/pp　　(一)室内质控。每批上样检测应当在剩余加样孔中设置1个弱阳性质控样本和三个阴性质控样本(2份生理盐水和1份阴性混合样本)。3份阴性质控样本随机放在临床样本中间。弱阳性质控测定为阳性，3个阴性质控全部测定为阴性，视为在控。反之，则为失控，不可发出报告，应分析原因，必要时重新检测样本。/pp　　(二)室间质评。实验室应参加省级及以上临床检验中心组织的室间质量评价(EQA)活动，按照活动要求完成质评物接收、储存、检测和回报检测结果等工作。/pp　　六、注意事项/pp　　(一)注意避免采样过程中的交叉污染，落实一人一消毒 混样室在每进行一批样本稀释混样操作后，应进行消毒处理。/pp　　(二)拭子应完全浸润在病毒保存液中，样本在混合前后充分震荡(在振荡器上振荡30秒)。/pp　　(三)稀释混样检测必须提取核酸，禁用“一步法”。/pp　　(四)建议对试剂检测灵敏度进行评估，应选择灵敏度较高的检测试剂。/pp　　(五)稀释混样检测的阴性样本按每批次扩增留取一份阴性样本备查。/p

Southern Biotech第二波感恩回馈促销活动即将开始，猪抗体大幅降价，最低折扣5.5折，活动详情如下：【活动时间】2016年3月1日起至2016年3月25日，时间紧迫，抓紧抢购哦！【活动内容】活动期间，凡购买“Southern Biotech促销猪一抗”产品列表中的产品，即可享受5.5折特惠。【活动代码】PIGDAY2016 ，请在下订单时务必备注此代码。SBA（Southern Biotechnology Associates, Inc.或简称SouthernBiotech）公司建于1982年，由美国伯明翰的阿拉巴马大学（UAB）的Dr. Max Cooper细胞免疫学实验室的科学家创建。SBA致力于高质量、高亲和纯化的二抗的生产、纯化和标记。 同时，SBA还提供各种亲和纯化的多克隆和单克隆抗体，其中包括：荧光素和酶标记物，低内毒素/不含叠氮化物（LE/AF）制剂，F(ab)和F(ab' )2片段化抗体，此外还有纯化的免疫球蛋白、血清以及细胞外基质蛋白等产品。Southern Biotech促销猪一抗产品列表目录号产品名称亚型克隆号规格目录价促销价4500-01Mouse Anti-Porcine CD1-UNLBIgG2a76-7-40.5 mg502527644500-02Mouse Anti-Porcine CD1-FITCIgG2a76-7-40.5 mg562530944500-08Mouse Anti-Porcine CD1-BIOTIgG2a76-7-40.5 mg547530114500-09Mouse Anti-Porcine CD1-PEIgG2a76-7-40.1 mg322517744510-01Mouse Anti-Porcine CD3e-UNLBIgG1PPT30.5 mg412522694510-02Mouse Anti-Porcine CD3e-FITCIgG1PPT30.5 mg487526814510-08Mouse Anti-Porcine CD3e-BIOTIgG1PPT30.5 mg472525994510-09Mouse Anti-Porcine CD3e-PEIgG1PPT30.1 mg322517744510-13Mouse Anti-Porcine CD3e-SPRDIgG1PPT30.1 mg337518564510-30Mouse Anti-Porcine CD3e-AF488IgG1PPT30.1 mg352519394511-01Mouse Anti-Porcine CD3e-UNLBIgG2bBB23-8E60.5 mg412522694511-02Mouse Anti-Porcine CD3e-FITCIgG2bBB23-8E60.5 mg487526814511-08Mouse Anti-Porcine CD3e-BIOTIgG2bBB23-8E60.5 mg472525994511-09Mouse Anti-Porcine CD3e-PEIgG2bBB23-8E60.1 mg322517744515-01Mouse Anti-Porcine CD4-UNLBIgG2b74-12-40.5 mg412522694515-02Mouse Anti-Porcine CD4-FITCIgG2b74-12-40.5 mg487526814515-08Mouse Anti-Porcine CD4-BIOTIgG2b74-12-40.5 mg472525994515-09Mouse Anti-Porcine CD4-PEIgG2b74-12-40.1 mg322517744515-13Mouse Anti-Porcine CD4-SPRDIgG2b74-12-40.1 mg337518564515-30Mouse Anti-Porcine CD4-AF488IgG2b74-12-40.1 mg352519394520-01Mouse Anti-Porcine CD8a-UNLBIgG2a76-2-110.5 mg502527644520-02Mouse Anti-Porcine CD8a-FITCIgG2a76-2-110.5 mg562530944520-08Mouse Anti-Porcine CD8a-BIOTIgG2a76-2-110.5 mg547530114520-09Mouse Anti-Porcine CD8a-PEIgG2a76-2-110.1 mg322517744520-13Mouse Anti-Porcine CD8a-SPRDIgG2a76-2-110.1 mg337518564520-30Mouse Anti-Porcine CD8a-AF488IgG2a76-2-110.1 mg352519394525-01Mouse Anti-Porcine Monocyte/Granulocyte-UNLBIgG174-22-150.5 mg502527644525-02Mouse Anti-Porcine Monocyte/Granulocyte-FITCIgG174-22-150.5 mg562530944525-08Mouse Anti-Porcine Monocyte/Granulocyte-BIOTIgG174-22-150.5 mg547530114525-09Mouse Anti-Porcine Monocyte/Granulocyte-PEIgG174-22-150.1 mg322517744525-30Mouse Anti-Porcine Monocyte/Granulocyte-AF488IgG174-22-150.1 mg352519394530-01Mouse Anti-Porcine CD21-UNLBIgG1BB6-11C9.60.5 mg502527644530-02Mouse Anti-Porcine CD21-FITCIgG1BB6-11C9.60.5 mg562530944530-08Mouse Anti-Porcine CD21-BIOTIgG1BB6-11C9.60.5 mg547530114530-09Mouse Anti-Porcine CD21-PEIgG1BB6-11C9.60.1 mg322517744530-30Mouse Anti-Porcine CD21-AF488IgG1BB6-11C9.60.1 mg352519394550-01Mouse Anti-Porcine B Cell Subset-UNLBIgMBB6-10A100.5 mg502527644550-02Mouse Anti-Porcine B Cell Subset-FITCIgMBB6-10A100.5 mg562530944550-08Mouse Anti-Porcine B Cell Subset-BIOTIgMBB6-10A100.5 mg547530114550-09Mouse Anti-Porcine B Cell Subset-PEIgMBB6-10A100.1 mg322517746050-01Goat Anti-Porcine IgG(H+L)-UNLBIgG 1.0 mg6003306050-02Goat Anti-Porcine IgG(H+L)-FITCIgG 1.0 mg7504136050-04Goat Anti-Porcine IgG(H+L)-APIgG 1.0 mL15758666050-05Goat Anti-Porcine IgG(H+L)-HRPIgG 1.0 mL10505786050-08Goat Anti-Porcine IgG(H+L)-BIOTIgG 1.0 mg11256196050-30Goat Anti-Porcine IgG(H+L)-AF488IgG 1.0 mg18751031

北京冬奥会开幕在即，作为东道主，中国主办方继续将“民以食为天，食以安为先”的思想，严格落实在每一顿奥运餐食上，确保让远道而来的运动健将们吃的健康，吃的安心。为确保运动员的饮食安全，北京冬奥组委建立了三级餐饮保障体系，从种植养殖、生产加工、运输仓储、烹饪制作、餐饮服务到垃圾回收等环节全流程严格管理。同时，北京冬奥会食品供应安全工作协调小组统筹协调冬奥食品供应安全保障跨部门、跨境与跨地区的重大事项，确保赛时餐饮供应充足、食品安全。北京冬奥组委还制定实施农产品、水果干果和生产加工产品3大类，猪肉、牛肉、羊肉、鸡肉、鸭肉、鸡蛋、乳制品、水产品、蔬菜、果品等17项餐饮原材料供应基地规范标准，保证食品绝对安全。此外，新技术也被用来保障北京冬奥会食品安全。通过开展微生物检验、食源性兴奋剂（瘦肉精）检测及食用农产品抗生素残留等样品制备管理等，高质量、高标准、高效率开展食品检验检测工作，监测评估食品安全风险。天津阿尔塔科技有限公司是一家专注于有机标准品研发和生产为主的标准品供应商，是中国CNAS标准物质/标准样品生产者认可实验室，也是本届冬奥会食品检验检测技术机构的优质供应商。为确保冬奥会舌尖上的安全，阿尔塔科技积极响应冬奥组委，全面部署，根据相应的检测标准研制出精准的混标溶液，为检测机构快速高效、保质保量的完成冬奥会食品安全保障的任务提供强有力的技术支撑。阿尔塔科技以其优质的产品和全方位的技术服务受到全球客户的广泛认可，产品定位“替代进口，填补空白”，客户遍及全国和欧美亚地区。拥有First Standard自主品牌，产品涵盖食品成分和添加剂、农残、兽残、挥发性与半挥发性有机物、持久性污染物、医药、天然产物等有机标准品和稳定同位素标记试剂逾万种，被广泛应用于食品安全检测、环境安全监测、生命科学研究、药品开发和疾病诊断等重点领域。公司冬奥会食品安全检测部分混标产品展示：产品号产品名称英文名称包装规格1ST47594-10M甲醇中12种甾体激素和β-受体激素类混标溶液，10μg/mL12 Steroid Hormone and β-Adrenergic Receptor Mix Solution in Methanol,10μg/mL1mL,10μg/mL1ST9250-100A乙腈中6种霉菌毒素混标溶液，100μg/mL6 Mycotoxin Mix Solution in Acetonitrile, 100μg/mL1mL,100μg/mL1ST47523-100M甲醇中9种甾体激素类兽药混标溶液，100μg/mL9 Steroid Hormone Mix Solution in Methanol, 100μg/mL1mL,100μg/mL1ST45166-100M甲醇中10种药物混标溶液，100μg/mL10 Drug Mix Solution in Methanol, 100μg/mL1mL,100μg/mL更多产品信息及检测方案咨询，请联系对应业务员。

近日，由宁夏计量质量检验检测研究院主持起草的地方校准规范《回弹仪率定钢砧校准规范》顺利通过了宁夏回族自治区市场监管厅计量认证处组织的专家审定，审定后经自治区市场监管厅发布通告，将正式予以实施。 　　会上，专家组全面听取了起草组关于校准规范的制定背景、编写过程、意见反馈等方面报告，逐句审查了该规范的具体内容， 　　并就相关问题进行了质询。专家组认为《回弹仪率定钢砧校准规范》送审稿内容完整、格式规范、项目合理，具有科学性、适用性和可操作性，符合JJF 1071-2010《国家计量校准规范编写规则》及国家相关标准要求，同意该规范通过审定。 　　回弹仪的基本原理是用弹簧驱动重锤，重锤以恒定的动能撞击与混凝土表面垂直接触的弹击杆，使局部混凝土发生变形并吸收一部分能量，另一部分能量转化为重锤的反弹动能，当反弹动能全部转化成势能时，重锤反弹达到最大距离，仪器将重锤的最大反弹距离以回弹值(最大反弹距离与弹簧初始长度之比)的名义显示出来。 　　该项技术规范的制定，填补了宁夏回族自治区回弹仪率定钢砧在地方校准规范中的空白，将为全区回弹仪率定钢砧计量校准提供切实可行的方法和依据，满足企业量值溯源的需求，从而确保混凝土强度检测数据准确可靠。 　　宁夏计量质量检验检测研究院成立于2017年8月，经自治区编委会批准，由宁夏计量测试院、宁夏产品质量监督检验院、宁东能源化工基地质量监督检验与计量测试所整合组建而成，为自治区市场监督管理厅直属公益类检验检测研究事业单位，是国家市场监督管理总局授权的法定计量检定和产品质量检验检测机构。

一、简介由农业农村部环境质量监督检验测试中心（天津）起草制定的《植物源性食品中331种农药及其代谢物残留量的测定 液相色谱-质谱联用法》（GB 23200.121-2021）已于2021年3月3日发布，9月3日起正式实施。 二、国标解读1、国标特点：序列特点描述1权威强GB2763标准检测方法2数量多分析331种农药及其44种代谢物共计375种农药残留组分3种类繁既涉及到剧毒禁用有机磷及氨基甲酸酯类农药，又涉及到常用销量大农药品种如三唑类杀菌剂及苯甲酰脲类杀虫剂4范围广涉及食用菌、水果、蔬菜、糖料、粮食、油料作物、茶叶、坚果和香辛料、植物油类10大类农产品，全面覆盖植物源性食品将GB 23200.121与GB 23200.113标准配合使用，能够显著提高检测效率。共可覆盖GB 2763-2021农药品种的60%、2021版国抽农药品种的89%、例行监测农药品种的96% 农药种类目标物数量（个）有机磷农药76杀虫剂52杀菌剂60除草剂72生物农药8其他107合计375 2、QuEChERS前处理QuEChERS方法：利用吸附剂填料与基质中的杂质相互作用，吸附杂质从而达到除杂净化的目的，已经成为国际上最新发展起来的一种用于农产品检测的快速样品前处理技术。配合GB 23200.113-2018 GC-MS/MS检测标准，一个样品使用同一个前处理方法即可同时用于GC-MS/MS和LC-MS/MS检测，大大简化了前处理过程，缩短前处理时间，提高了国标方法的适用性和检测效率。GC-MS/MS标准中包含208种农药，LC-MS/MS标准中包含375种农药，其中重合的农药有118种，两个标准共包含465种农药。今后仅需两针进样即可完成GB 2763-2021《食品安全国家标准 食品中农药最大残留限量》中规定的大多数农药残留品种测定。 3、标准物质解决方案 产品编号产品名称浓度规格备注81388a(套标)植物源性食品中331种农药套标10μg/mL16支/套套标81388b(套标)植物源性食品中331种农药套标50μg/mL16支/套71802-10mg鱼藤酮/10mg纯品714149-1mg嘧苯胺磺隆/1mg715828-1mg嗪吡嘧磺隆/1mg91485a甲醇中脱甲基-甲酰胺基-抗蚜威100μg/mL1mL 单标92065a甲醇中阿维菌素B1a100μg/mL1.2mLBW900297-100-N甲苯中稀禾定100μg/mL1.2mLBW900078-100-D丙酮甲氨基阿维菌素苯甲酸盐100μg/mL1.2mLBW900230-100-A甲醇中依维菌素100μg/mL1.2mLBW900684-100-A甲醇中3-羟基克百威100μg/mL1.2mL81381a乙腈中20种除草剂混标-植物源性食品中331种农药-组110μg/mL1mL混标（10μg/mL）81382a乙腈中64种有机磷混标-植物源性食品中331种农药-组210μg/mL1mL81383a乙腈中46种杀虫剂混标-植物源性食品中331种农药-组310μg/mL1mL81384a乙腈中52种杀菌剂混标-植物源性食品中331种农药-组410μg/mL1mL81385a乙腈中57种农药混标-植物源性食品中331种农药-组510μg/mL1mL81386a乙腈中61种农药混标-植物源性食品中331种农药-组610μg/mL1mL81387a乙腈中66种农药混标-植物源性食品中331种农药-组710μg/mL1mL81381f乙腈中20种除草剂混标-植物源性食品中331种农药-组150μg/mL1mL混标（50μg/mL）81382f乙腈中64种有机磷农药混标-植物源性食品中331种农药-组250μg/mL1mL81383f乙腈中46种杀虫剂混标-植物源性食品中331种农药-组350μg/mL1mL81384f乙腈中52种杀菌剂混标-植物源性食品中331种农药-组450μg/mL1mL81385f乙腈中57种农药混标-植物源性食品中331种农药-组550μg/mL1mL81386f乙腈中61种农药混标-植物源性食品中331种农药-组650μg/mL1mL81387f乙腈中66种农药混标-植物源性食品中331种农药-组750μg/mL1mL 三、坛墨标准物质产品解读 1、问：坛墨的套标有几部分组成？分类依据是什么？答：①一共有2组套标，一组10μg/mL和一组50μg/mL；②每组套标分三部分，第一部分为纯品：有三个化合物，因其溶液状态下不稳定或效期较短，建议使用时现配现用；第二部分为单标：有四个化合物是容易受其他化合物干扰，或者容易影响其他化合物，建议使用时单标进样；第三部分为混标；共7支混标，按种类区分，除草剂，有机磷，杀菌剂，杀虫剂等农药。 2、问：坛墨提供的两种浓度能否满足国标需求？答：国标4.4.2中，确定了混合标准储备溶液的浓度最高为50μg/mL；4.4.3中，确定了混标标准工作溶液的浓度为5μg/mL；并且在7.5.3中，基质匹配工作标准曲线的浓度外围是0.002至0.5μg/mL；综上所述，坛墨提供的两组浓度均完全符合国标的需求。 3、问：坛墨能否提供更大浓度的标准物质，比如100,200μg/mL等浓度？答：坛墨能提供100浓度的混标定制产品；但并不建议客户使用：①不符合国标的要求；②LCMSMS仪器进样，不建议超过国标的上限0.5μg/mL，会引起仪器过载，因此不建议配制更高浓度的标准溶液；③如果再增大浓度，实验员在稀释时，会由于稀释倍数过大而引入较大误差。 部分相关产品，更多产品请咨询销售人员：400-860-5168转3792

7月8日，中储粮因“罐车运输油罐混用”的问题冲上微博热搜。近日，媒体曝光罐车化工油食用油混装，一些油罐车既承接糖浆、大豆油等可食用液体，也运送煤制油等化工类液体，引发关注。两家龙头企业中储粮油脂（天津）有限公司和汇福粮油集团陷入此次舆论旋涡。涉事企业食用油产品中储粮金鼎食用油下架，客服回应据某新闻报道：7月8日下午，有网友发现中储粮旗下食用油品牌金鼎淘宝旗舰店系列食用油如葵花籽油、玉米胚芽油、橄榄油、芝麻油等均已下架。客服回应称，仓库最近休息，过一阵会重新上架。当问及金鼎下架食用油是否与近期中储粮罐车运输油罐混用事件有关，客服称具体原因不清楚。当记者再次追问，客服回复称，“尊敬的顾客您好，金鼎食用油所有产品均符合国家有关食品安全标准”“支持您去检测”。涉事公司之一汇福粮油：相关部门调查已结束针对运输罐车运完煤制油后未清洗直接混运食用油事件，7月8日，记者致电涉事公司之一的汇福粮油官网电话，相关工作人员称公司积极配合调查，目前相关监管部门对公司的调查已经结束，一切以之后的官方通报为准。该工作人员对记者称，公司没有罐装车，报道涉及的罐车是“客户自备”，从汇福粮油拉走相关食用油。至于相关合作客户，公司会等待相关部门的进一步调查结果再去商议后续是否还合作。另据媒体报道，河北省三河市市场监督管理局近期表示，针对汇福粮油集团卷入油罐车运输乱象一事，相关部门已完成调查，并已将调查结果报给廊坊市市场监督管理局。资料显示，三河汇福粮油集团有限公司始建于1999年10月，为国家农业产业化重点龙头企业，主要产品为汇福食用油、汇福豆粕，业务涉及粮油加工、国际贸易等板块，目前汇福粮油集团拥有河北燕郊、江苏泰州、辽宁盘锦三个加工基地，总加工能力达到1000万吨。据全国工商联《2023中国民营企业500强榜单》，三河汇福粮油集团有限公司以667.19亿元营业收入位列榜单159位。新京报近期的调查报道显示，罐车运输行业存在食品类液体和化工类液体运输混用且不清洗的情况，有食用油运输罐车运完了煤制油等类物品再装运食用油的情况，调查涉及汇福粮油集团和中储粮油脂（天津）有限公司。其中，中储粮集团7月6日在官方微博发布声明称，从7月5日开始在全系统开展专项大排查，对违反相关规定的运输单位和承运车辆依法终止运输合作，并列入集团公司服务采购“黑名单”，对发现的重大问题，主动向有关监管部门报告，对于直属企业及员工违反操作规程和工作纪律的，从严从快严肃处理。食用油“接触”燃油可能并非首例一位不愿具名的业内人士对21世纪经济报道记者说道：“这种情况一般都是燃油罐车运输卸货完回程，为了覆盖油费、人力成本顺带运输的。如果中间还要进行清洗的话，至少增加三五百块费用，多一些还要八九百。这笔钱司机没能力承担、公司更不会承担。专程运输和回程捎带的运费差距很大，所以这种运输方式基本也不挣钱。”上述人士进一步指出，“事实上，现在许多大型食品企业的生产基地应该都能覆盖全国主要城市区域，不会出现超长途运输的情况。而且部分公司为了降本增效，旗下都设有运输公司，也不会交给第三方来做。”此前老干妈、海天卷入油辣椒矿物油超标！早在2017年，便有公开报道称在对国内市场上包括海天、老干妈等多10款畅销的油辣椒产品测评过程中，均发现不同程度的成分问题，包括矿物油超标、含有谷氨酸钠、含有多环芳烃化合物、增塑剂及增味剂等。矿物油指的是由石油所得精炼液态烃的混合物，原油经常压和减压分馏、溶剂抽提和脱蜡，加氢精制而得。该类油包括轻质、重质燃料油，润滑油，冷却油等矿物性碳氢化合物。生活中常见的燃油便是其中一类。食品用油中检测出矿物油超标成分，上述检测结果也被质疑为是否出现过食用油与燃油接触的情况。化工油食用油混装无异于投毒，专家解读危害罐车运输油罐混用对人体有何危害？行业有何规范标准？据中国新闻周刊，食品安全博士、上海市食品安全研究会专家组成员刘少伟介绍，煤制油属于化工产品，含有重金属和苯等化工原料，“装化工原料再装食用油不可避免会有残留”，长期摄入含有这些化工残留的食用油，可能导致人体中毒，出现恶心、呕吐、腹泻等症状，甚至对肝脏、肾脏等器官造成不可逆的损害，但消费者很难分辨出来。央视网评中储粮罐车运输油罐混用：这样的草台班子是要消费者的命央视网评7月8日发文，谁也想不到街边加油站的油罐车里面可能也装过我们炒菜的食用油。近日媒体曝光罐车化工油食用油混装，一些油罐车既承接糖浆、大豆油等可食用液体，也运送煤制油等化工类液体，引发舆论哗然。让人意外的是，中储粮这样的央企下属天津分公司居然是涉事主角之一。近日中储粮集团公开回应，称要在全系统深入开展专项大排查。对于检查发现存在违反规定的运输单位和承运车辆，立即依法终止运输合作，并列入集团公司服务采购“黑名单”。该集团要求直属企业按照有关法律法规及规定全面排查出入库等环节使用的运输工具是否符合要求，相关运输承运单位运输工具是否符合食品安全规定，运输过程中的操作是否规范。中储粮亡羊补牢的同时，消费者仍有不少困惑与错愕。因为这件事的性质完全不同于一般的地沟油。通常来说，我们只要不贪图便宜，选大品牌，选知名厂家，就能避开劣质食用油。但大品牌也会在运输环节出现化工油食用油混装的漏洞，这显然超出了大多数人的认知。这不仅仅是做饭烧菜的问题，还有面包、薯条、烘焙、蛋糕，几乎囊括所有的零食等领域。而食品类液体和化工液体运输混用且不清洗，居然已经是较长时间以来罐车运输行业里公开的秘密。这说明我们的“食品安全大于天”还只是一种愿景。容量动辄大几十吨的罐车，残留个几十斤化工液体很正常。但混装食用液体后，这就不是一般的食品事故，形同投毒。这种混装行为不仅是对《食品安全法》的公然挑衅，更是对消费者生命健康的极端漠视。一切不合理的商业行为背后都有经济利益作祟。对于运输方来说，最终还是钱的问题，不少罐车在换货运输过程中不清洗罐体，为的是可以省下数百元的清洗费用，成本下来了竞争力上去了，别的运输车辆只有跟着“卷”。但对于食用液体出入库的管理方，尤其是中字头这样的接收方，坚称“不验罐是因为没办法分辨”，则完全令人咋舌。相信这不是因为无能，而是因为无德、无责任心导致助纣为虐。舞台上的草台班子，无非演出效果差一点，出不了大事，这样的草台班子会要了消费者的命。要说《食品安全法》及相关监管部门对食品运输没有规范也不符合现实，运输管得严、销售环节管得严，食用油没问题，运输车辆本身也没有问题，但到了衔接的关键节点则出现没人管、不愿管的真空，造成食用油进了消费者嘴里，就是严重的食品安全问题，这说明法律手段尚有空子可以钻。据悉，食用油运输方面迄今尚无强制性国家标准，只有推荐性的某项规范当中提到运输散装食用植物油应使用专用车辆，约束率相当有限。能否多部门协同以及技术手段此刻能否补足短板，成为很多外行人的疑问，亟须行业内专家给予解惑。————————————————————————————————点击图片 免费报名为了促进粮油行业分析检测技术交流，研讨国内外最新研究应用进展，仪器信息网将举办第三届“粮油食品质量安全及品质检测新技术”主题网络研讨会。届时，我们将特别邀请行业专家及相关厂商技术人员参与本次网络研讨会，把最新的科研成果和检测技术呈现给大家。

本篇继上一篇“实用建议：“如何合理设计稳定的冻干蛋白配方（一）”继续为大家分享蛋白样品冻干的理想赋形剂有哪些、基于成功蛋白冻干配方会导致Final失败的一些细节问题等。 》》》对于蛋白样品，理想的赋形剂有哪些？从冻干对蛋白的所有危险以及我们需要在各个环节考虑的所有因素来看，快速开发一个稳定的蛋白配方看起来似乎是不可能的。幸运的是，如果我们能够采用合理的方法对配方进行很好的设计，大多数的配方问题是可以得到快速解决。这里，我们主要是对初始配方成分的选择提供基础。在一些情况下，初始的配方很有可能就是走向市场的Final产品。给定的组分，进行不同微小的修改，已经被成功地用于蛋白药物。需要强调的是对于冻干配方，在能够提供良好稳定性和结构的情况下，成分越简单越好。所加入的赋形剂都须要有数据证明对配方起有益的作用。01给定蛋白质维持稳定性的具体条件对于一些通用型的稳定剂，可以有效地保护绝大多数的蛋白质，在选择这些稳定剂之前，我们有必要通过优化影响蛋白物理和化学稳定性的具体因素来选择合适的稳定剂。影响蛋白物理和化学稳定性的具体因素：1. 避免极端的pH值可以显著降低蛋白脱氨基的几率。而且，通过优化溶液的pH值，可以显著提高蛋白在冻干过程中抵抗去折叠的能力。2. 还应该研究其他能提高蛋白质稳定性的特异性配体（通过增加去折叠的自由能）。肝素和其他聚阴离子对生长因子的稳定性影响就是一个很好的例子。3. 其它需要考虑的重要因素是离子强度对蛋白的去折叠和聚合的影响。须意识到，在预冻过程中，由于冰的形成将溶液浓缩，离子强度可增加50倍。因此负责原料药纯化和做药物配方前研究的人员已经对这些问题有了深刻的认识，配方科学家应该在着手设计冻干配方之前与他们进行沟通。即使在针对蛋白质稳定性优化的特定的溶液条件下，但是如果样品需要幸免于冻干的损害并长期保存，有必要加入一些其它的保护剂。首先，我们考虑一些已经用在冻干蛋白配方中的成分，但它们不能提供蛋白的稳定性，而且可能会促进蛋白在储存期间的破坏。我们将提供一个简单、有效的思路，并且讨论选择这些成分的原理。02不能提供蛋白稳定性的赋形剂部分多聚物作为赋形剂的优缺点在冻干工艺的快速开发过程中，为了获得一个强壮的蛋糕结构，一些多聚物，如葡聚糖，羟乙基淀粉，因具有较高的塌陷温度，导致Final产品的Tg也会比较高，常常是受欢迎的赋形剂。不好的是，这些多聚物在冻干过程中不能抑制蛋白结构的去折叠，因此在后续的储存中不能提供稳定性。无法抑制冻干诱导变性的原因大概是聚合物过大而无法与蛋白质氢键合，无法代替脱水过程中损失的水，或者是因为聚合物与蛋白质形成了分离的无定形相。尽管当这些多聚物单独使用时不是一种很好的稳定剂，但是经证实，如果其结合双糖稳定剂可以具有较好好的作用。冻干过程中的有效稳定剂对大量的化合物进行测定，显示在冻干过程在较有效的稳定剂是双糖，但是避免使用还原性糖。还原性糖在冻干过程中可以有效抑制蛋白结构的去折叠，但是在干燥样品的储存过程中，可以通过美拉德反应（糖的羰基和蛋白质上的游离氨基）降解蛋白，结果形成含有降解蛋白的棕色糖浆，而不是含活性蛋白的白色蛋糕状结构。通常，我们减缓这个过程的方法是将样品储存在零度以下，这就失去了产品冻干的意义，这些还原性的糖包括：葡萄糖，乳糖，麦芽糖，麦芽糊精等。在早期的研究中，晶体类的填充剂如甘露醇，甘氨酸在冻干过程中不能提供蛋白很好的稳定性，但是，一些配方使用了这两种物质的混合物，并且成功地推向了市场。在这些案例中，甘露醇和甘氨酸适当的比例可以导致一大部分的化合物保持无定形状态。这部分无定形状态的化合物足以抑制冻干过程中蛋白的去折叠并且提供长期储存的稳定性。但是建议谨慎选择这种方法，因为达到合适的工艺条件再加上合适的赋形剂比例，既耗时又很难办到的。03赋形剂的合理选择如何合理的选择赋形剂？案例分享举个具体的案例说明，假设：1. 蛋白药物的浓度定在2mg/ml；2. 主要的降解途径是冻干后或复水后蛋白的聚合以及储存期间蛋白的脱氨基；3. 优化具体的条件（如用柠檬酸盐缓冲液控制pH为6）只能将冻干和复水后聚合程度降到10%，尽管样品在低于Tg温度的20℃下进行储存脱氨基速度仍然不能接受。加入晶体类的膨胀剂，如甘露醇，保持样品强壮的结构及良好的外观。在这种情况下，主要缺少的成分是非还原性双糖，其在干燥样品中会与蛋白形成无定形的结构，作为主要的稳定剂，主要选择蔗糖或海藻糖。它们在预冻阶段能够很有效地保护蛋白并且能够很好的抑制复水过程中蛋白结构的去折叠。预冻阶段的保护取决于初始糖的总浓度，有时，超过5%（w/t）的浓度可以尽可能大程度地保持蛋白的稳定性。相反，在干燥阶段，蛋白的保护取决于Final糖和蛋白的质量比。一般来说，糖和蛋白的重量比至少为1:1时，可以提供较好的稳定性，当达到5:1时，可以达到很佳的稳定性。保持蛋白的浓度不变，选取一定范围的糖浓度进行筛选和检测，通过干燥样品中天然结构保留率以及复水后蛋白聚合降低的程度来确定最合适的浓度。一般来说，合适的糖浓度，可以在冻干过程中提供蛋白很好的稳定性，并且如果Final样品的Tg高于储存温度，在后期的储存期间也可以提供蛋白较好的稳定性。例如，假定最高的储存温度为30℃，那么Final产品的Tg ＞50℃应该是稳定的，但前提是Final样品的含水量需要达到允许的水平，因为水分的存在会降低样品的Tg。可以使用DSC检测每种样品的Tg值。蔗糖/海藻糖如何选择？蔗糖和海藻糖，作为两种常用的稳定剂，均有其优势和劣势，可根据不同的情况进行选择：● 在任何水分含量的样品中，海藻糖均会有较高的Tg，因此较为容易冻干。另外Tg ＞50℃的条件可以允许样品有较高的残留水分。然而，技术工程师应该能够针对这两种双糖设计经济有效的工艺。如果样品中蛋白浓度较高，可以提高Tg，这样就会弱化海藻糖的作用；● 与蔗糖相比，海藻糖更能抵抗酸解，双糖水解后会产生还原性的单糖，这是需要避免的。通常情况下，如果pH不是很低，如pH4左右或更低，这个应该不是很大的问题；● 蔗糖在冻干过程中抑制蛋白去折叠方面看似比海藻糖更有优势，当蛋白在预冻阶段非常不稳定（需要较高的糖浓度）和/或蛋白浓度较高时，这种优势更明显。海藻糖的相对不稳定性是由于在预冻和干燥过程中其更易于与蛋白之间产生相分离。对于给定的配方，这是否会有问题不能被预测，因此，每种制剂配方都需要检查其保护蛋白的能力。表面活性剂的作用在这里，我们案例中的配方可能就比较完整了，就像许多蛋白质的情况一样。然而，我们假设，即使蔗糖完全抑制可检测的蛋白质去折叠，正如用红外光谱对干燥固体的结构分析所评估那样，在复水后，仍然有1%的聚合蛋白。因为在原始的样品中是没有任何聚合的，假设在冻干过程中，一小部分蛋白发生了去折叠，在复水后，部分这些分子又重新折叠，但是部分聚合在一起。这个实际上看起来是个很普遍的问题，就像在冻干之前一些处理造成的聚合。幸运的是，通过在配方中加入一些非离子型表面活性剂，如聚山梨醇酯（吐温）通常可以抑制蛋白的聚合。要求的浓度通常比较低（＜0.5% w/v），通过将表面活性剂滴定到包含所有其它组分的冻干制剂中，可以识别出理想浓度。应避免加入过量，因为表面活性剂在室温下是液体的状态，如果浓度较高，会降低配方的玻璃态转变温度。然而，通常在优化蛋白质稳定性所需的非常低的浓度下，不会有问题。表面活性剂看作是画龙点睛，通常在冻干产品配方中加入表面活性剂是有利的，可以抑制处理过程中界面引起的去折叠和聚集（如起泡夹带或瓶-液界面引起的）。最重要的是表面活性剂在冻干/复水过程中抑制聚合的能力，目前还不太清楚表面活性剂的保护在哪一步起作用的。有资料证明，表面活性剂在冻融及复水过程中可减少蛋白聚合并且在预冻阶段有助于抑制蛋白的去折叠，对干燥固体中聚集物特定红外波段的检查表明，表面活性剂可以抑制冻干过程中产生的聚集。在复水过程中，曲折叠分子的聚合能通过表面活性剂得到抑制，猜测是通过分子之间的相互作用和/或作为一种润湿剂，加速冻干产品的溶解。如果显示表面活性剂在复水过程中是有益的，则可以通过在稀释剂中加入表面活性剂来达到这种效果。 》》》还有哪些意想不到的危险可能会导致失败？尽管根据上述给出的建议，对于给定蛋白，我们可以设计出成功的配方，但是，还有其他一些问题可能会导致Final失败，特别是在长期储存期间。● 赋形剂中经常会有一些污染物，这些会导致蛋白快速的化学降解，糖类和甘露醇中会含有过渡金属元素，表面活性剂可能被过氧化物污染，所有的这些可以促进蛋白的氧化；● 在储存过程中，水分从胶塞转移到产品，引起水分参与的降解，直接损坏蛋白，并且降低蛋白的Tg,加速蛋白的降解，特别是当储存温度高于Tg 时；● 即使在高温（如40℃）下的储存稳定性研究中，一切都表现出理想的状态，但有一个常见的，但很少报道的事件可能是灾难性的，这个问题可以用下面的故事来说明。产品在实验室中在40℃下储存可以保持几个月的稳定性，在冬季，产品在运输过程中也保持良好的稳定性，没有来自消费者的问题报告，然而，有时在夏季，运输后，在室温下储存仅2周后发现产品过度降解，用差示扫描量热仪DSC对一开始的干燥粉末进行了检查，给出了合理的解释，结果发现，制剂中的甘露醇没有全部结晶，而是形成了Tg约为45℃的亚稳玻璃态，当在夏季运输过程中，超过了这个温度时，甘露醇变发生结晶，最先与甘露醇结合的水被转移到了剩余的无定形相中，蛋白相的水含量增加，降低了它的玻璃化转变温度，因此，加速了蛋白质的降解。这个问题可以使用DSC设计合理的退火方案使甘露醇再预冻阶段全部结晶来避免，另外也可以通过调整甘露醇的浓度，降低残留水分含量，使甘露醇即使在45℃的条件下也不会结晶。 》》》对于给定的蛋白药物，这些信息足够吗？对于大多数的蛋白，上面给出的建议一般会设计出成功的配方，但是，每种蛋白都有其独特的物理化学特性和稳定性要求。因此，针对每种不同的蛋白，配方也需要自定义设计。结合蛋白本身的特性知识以及选择合理的赋形剂可以快速设计出稳定的冻干蛋白配方。最后，在快速冻干工艺中保持干物质的物理性质和在干燥后获得天然的蛋白质之间需要折衷，研究表明：当蔗糖结合葡聚糖一起使用时，由于蔗糖的作用，蛋白质的天然结构可以保留在干燥的固体中；葡聚糖的存在提高了制剂的Tg，并提供了一种无定形的填充剂，快速干燥的同时保留了所需的蛋糕性质；其他的一些聚合物有可能提供与葡聚糖相同的优势，如羟乙基淀粉也具有较高的Tg，通常比葡聚糖更容易接受用于肠胃外给药。期望可以合理地利用这些多聚物作为Tg的调节剂，使得制剂更稳定，更容易快速冻干。莱奥德创冻干技术分享关注“莱奥德创冻干工场“，立即获取冻干线上技术分享内容。基于对于冻干研发的一些考量，莱奥德创创建了金字塔冻干技术分享平台：包含了从冻干理论基础，到配方和工艺开发，再到放大及生产，以及进阶的设备管理和线上线下专题内容分享。内容结合了来自Biopharma的冻干理论指导体系、来自于莱奥德创产品经理及应用工程师的实践经验总结及国内外专家的专题内容。获取方式Step 1：关注公众号 扫码关注莱奥德创公众号Step 2：点击菜单栏“冻干讲堂” Step 3：点击你感兴趣的内容Banner Step 4：开始学习 如果您对上述设备或冻干服务感兴趣，欢迎随时联系德祥科技/莱奥德创，可拨打热线400-006-9696或点击下方链接咨询。译自：《Rational Design of Stable Lyophilized Protein Formulations:Some Practical Advice》 John F.Carpenter,Michael J.Pikal,Byeong S.Chang,Theodore W.RandolpH pHarmaceutical Research, Vol.14,No.8,1997* 如有理解错误之处，还请参考原文关于莱奥德创冻干工场上海莱奥德创生物科技有限公司专注于提供前沿的冻干设备应用和制剂开发相关服务，依托于合作伙伴加拿大ATS集团SP品牌和英国Biopharma Group等的紧密合作，致力于促进中国生物医药技术创新升级，助力中国大健康行业的持续发展。莱奥德创在上海及广州设有实验室，拥有专业的技术团队及国内外专家支持体系。莱奥德创面向生物制药、食品科学等各个领域行业客户，提供冻干研发、放大、委托生产及培训等服务。前期研发● 产品配方特征研究:共晶点温度(Te)、塌陷温度(Tc)、玻璃态转化温度(Tg'、Tg)测定等；● 实验室工艺开发：冻干工艺开发:冻干制剂配方开发，工艺确定，申报材料撰写；● 冻干工艺优化：利用中试冻干机上PAT工具优化及缩短工艺；● 冻干产品质量指标测试：水分含量，冻干饼韧度分析；● 咨询服务：如产品外观问题、产品质量问题、其他troubleshooting等；工艺放大/技术转移● 冻干工艺转移/放大: 远程技术指导+现场服务；● 小批量冻干生产(NON-GMP)，临床一期生产（GMP）；其他业务● 企业小团队线上线下培训服务：冻干原理，工艺开发，设备使用维护等；● 冻干设备租赁服务。400-006-9696www.lyoinnovation.com莱奥德创冻干工场中国(上海)自由贸易试验区富特南路215号自贸壹号生命科技产业园4号楼1单元1层1002室德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。德祥始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！

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