原料药粒度仪

庆大霉素原料药是粉末，易吸潮，请教：用什么方法怎么测其粒度？

普伐他丁钠原料药的激光粒度分布有人做过吗？想问下那什么作为分散介质，因为这种原料药溶于水、乙醇、甲醇、磷酸盐、醋酸盐等，都不知道拿什么来当分散介质好，请各位大神指教下。谢谢

湿法测原料粒度需要多少溶剂呢？测粒度需要进行方法验证吗

有测过原料药粒径的吗？如果原料药密度较低，静电强，在水表面漂浮，如何处理较好呢

中国药典2010版附录IX E 粒度和粒度分布测定法中规定：只有当分散体系的双电层电位（ζ电位）处于一定范围内，体系才处于稳定状态，因此，在制备供试品的分散体系时，应注意测量体系ζ电位，以保证分散体系的重现性。我试验过程中用到的是0.1%大豆软磷脂正已烷溶液作为分散液，这种情况下怎么确定分散体系是否是稳定的呢？测试样品的D不得过36μm。不知道坛里有没有人做过颗粒度测定方面的验证？

在使用BT9300H粒度仪对原料药的粒度测量时，仪器一些参数的设置怎样才合理呢？ 比如，遮光率、折射率等这些参数值怎样选取更好呢？ 求解？ 在日常检测中，超声仪需要打开吗？ 发现如果打开的话，其遮光率会变大，其粒度值将会变小。若不开的话，粒度相差很大。从而导致因粒度问题而被投诉。希望大家能给个好见解。。。。。。

一般情况下，随着粒径的减小，其粒度细微均匀，比表面积增大，孔隙率增加，吸附性增强，溶解性增强，亲和力变大，化学反应速率增加，改善了药物的溶出度，能使有效成分较好地分散、溶解在胃液里，且与胃黏膜的接触面积变大，更易被胃肠道吸收，从而提高了治疗效果。对于普通水溶性较好的原料药，常用的就是湿法激光粒度仪。但是由于药剂种类繁多，面对一些水溶性不好或者常用分散介质中很难分散的药剂时，考虑干法激光粒度仪进行检测。

化学原料药是我国医药产业的一个重要组成部分。当前我国化学原料药产业发展面临诸多挑战，加速推进产业转型升级、提高产业国际竞争力，是新时期我国化学原料药产业发展所面临的一项重大课题。 我国化学原料药产业发展现状分析 近年来，受欧美经济疲软的影响，我国化学原料药出口增长乏力，行业利润显著下滑。与此同时，国内外环保压力持续加大、技术标准不断提高，我国化学原料药的生产和出口双双面临巨大的挑战，多年来粗放式发展累积的各种矛盾日趋凸显，行业发展正在陷入困境。 一是产业规模稳步增长，经济效益不断下滑。2003—2011年，化学原料药行业规模以上企业数从750家增加到1075家，在整个医药制造业中所占的比例基本保持稳定，约为19%左右。同期，化学原料药产业的主营业务收入增长了三倍，但主营业务收入占医药制造业的比重却由27.6%降至21%，利润总额占全行业比重也呈逐年下降之势。化学原料药行业的销售利润率仅为6.9%，为七大子行业中的最低。 二是主要产品产能过剩，价格低位运行。我国大部分化学原料药长期处于“量增价跌”的窘境。2010年，我国原料药出口额排名前10位的品种中有7个品种均价同比下降，其中出口数量增长最快的心血管系统用药价格跌幅达96%。另一优势产品维生素C情况也不例外，2010—2012年，我国维生素C的出口量一直保持在5000—13000吨之间，但是价格却从10000美元/吨下降到3500美元/吨，降幅也达到了65%。 三是生产过程污染较大，能源消耗较高。据环保部数据显示，2010年我国化学原料及化学制品制造业废水排放量占所有行业总排放量的14.6%，仅次于造纸与纸制品业。特别是合成型原料药，因其使用的原料种类较多且多是有机溶剂，污染物处理难度较大，处理工作量相当于纺织业、造纸业等行业的5—8倍。此外，化学原料药工业生产工序多，原材料利用率低，能源消耗较高。以青霉素生产为例，每生产青霉素工业盐5吨，需要耗水大约200吨。 作为世界化学原料药第一大生产和出口国，我国化学原料药产业的年产值占整个医药制造业比近20%，出口占比超过50%。就产品种类看，目前我国生产的化学原料药种类丰富，抗感染类、维生素类、解热镇痛类、激素等大宗原料药和他汀类、普利类、沙坦类等特色原料药在国际医药市场上占有较大的份额。近年来，我国劳动力成本、能源价格、物流成本不断攀升，带动化学原料药行业成本急剧上涨，长期支撑化学原料药企业的比较优势将不复存在，出口价格优势明显下降。此外，国家加大节能减排力度，化学原料药企业面临不断加大的环保压力，环保费用不断提高，产业升级压力越来越大。 当前全球医药产业加速整合为产业升级带来空前机遇。一方面，欧美国家的医药企业为应对专利到期和低下的研发效率带来的一系列问题，纷纷推行成本控制，积极将生产和研发外包给发展中国家。另一方面，通用名药生产企业为规避价格竞争，应对专利纠纷，纷纷发展生物仿制药、通过合同生产来增强竞争力。我国化学原料药较好的产业基础、完善的产业配套水平和巨大的市场潜力吸引了世界制药跨国公司的眼光。目前，全球35%的制药企业将亚洲作为外包首选，包括我国在内的一些临床资源丰富、研发和制造业基础好、综合成本低的发展中国家，正在成为全球合同研发（CRO）和合同生产（CMO）的重要基地。2006—2010年期间，全球CRO行业的市场规模从196亿美元增长到360亿美元，年均复合增长率达到16.42%，超过了全球医药公司每年研发费用的增长率。在我国，CRO行业的市场规模从30亿元增长到98亿元，年均复合增长率为34.44%。其中，临床试验CRO的市场规模从17亿元增长到56亿元，年均复合增长率达到34.72%。 化学原料药产业升级的路径选择 产业升级意味着向产业分工价值链的高端迈进，但从现实情况来看，不同规模和实力的企业产业升级的路径还是有所不同。 路径之一：大宗原料药→优化品种结构→多元化发展 对于大部分中小型大宗化学原料药企业而言，产业升级的基本路径就是通过多途径优化品种结构实现多元化发展。鉴于化学原料药品种繁多，企业在优化品种结构时既要考虑品种收益率，也要考虑自身的资源能力。实践中，将企业对某一品种拥有的主导权和优势用“屏障点拥有度”（CPH）表示，构成CPH的因素可以是品种核心专有知识或技术、政府管制和顾客界面以及独特高效的经营模式、品牌、质量、规模等。企业在进行品种选择时必须从品种的收益率和该品种的CPH两个角度来考虑。当品种的收益率和企业对该品种的CPH均高时，可以集中资源于该品种的发展；当品种收益率高，但CPH低时，可选择以并购或合作的方式形成较高的CPH，以规避企业该品种CPH较低的劣势；当品种的收益率低，但CPH高时，可以对该项业务进行再分解，挖掘和创造出高收益率的业务；当品种的收益率低，且企业的CPH也较低时，企业必须放弃该品种，或将此品种外包给其他企业。 路径之二：代工生产→制剂转移生产→合作开发 对于一些生产经验丰富，但研发和创新能力不足的化学原料药企业而言，承担研发和生产外包是现有技术水平下实现升级的最佳途径。实践中，首选的策略就是积极寻求与国际大型企业的广泛合作。国内企业可以借助合作方的技术、政府关系、销售网络等各种资源谋求合作方在认证、管理能力、操作规范等方面的知识，为最终实现制剂独立出口做准备。具体到合作方式，一般有三个层次：一是代工生产（OEM），即由委托企业提供原料药和制剂生产技术，国内企业负责制剂加工，赚取相对较少的加工费；二是制剂转移生产，即依托国内原料药基础，外方提供制剂研发，国内企业进行原料药和制剂生产，赚取按规范市场价格销售带来的利润，以及制剂研发和加工费；三是合作开发，即双方共同研发原料药和制剂，进行联合申报，国内企业提供生产，外方企业负责销售，国内企业在赚取按规范市场价格销售带来的利润和制剂加工费的同时，实现销售利润分成。 路径之三：制剂独立出口→仿制药海外上市 对于部分资金雄厚、研发能力较强、制剂生产经验丰富的原料药企而言，以制剂独立出口为突破、积极争取通用名药海外上市是实现升级的合适路径。一是专利挑战，即通过对跨国企业的药品专利进行研究，找出漏洞诉其专利无效，或通过避开专利保护范围合成药物；二是加速简化新药申请（ANDA）注册申请，即在专利药到期之前利用不同的合成方法合成药物分子，化合物专利一到期就马上上市自己的非专利产品；三是获得原研药生产商“授权首仿药”，即专利到期前以合同形式获得专利药企授权生产销售该专利药的首仿药，并可获得180天的市场独占权。 路径之四：创新药研发→新药海外上市 对于极少数大型原料药企业而言，凭借自身在行业中强大的技术、人才优势，可以充分利用国家的扶持政策，通过创新药物研发、生产和销售，实现创新药在海外上市，提升国际市场的竞争力。与其他升级路径相比，该路径对企业的要求很高。以在美国上市为例，创新药（专利药）进入市场必须获得FDA审批，这一审批过程非常复杂，费时很长（一般为10年），耗资也在十亿美元以上。但是，一旦成功后利润非常可观。 我国化学原料药产业升级的政策建议 一是严格抑制产能过剩。对首次在国内生产的优秀原料药品种实行鼓励政策，给予一年以上的市场独占权（类似欧美首仿药的180天的市场独占权）及一定时间内的税收优惠和较高的出口退税率等相关优惠政策。对于产能已经过剩的品种，制订过剩产能的年度淘汰目标、计划并分解落实，部分产能严重过剩的品种甚至可以考虑实行生产配额制。 二是加大科研投入力度。从印度和日本原料药行业的产业升级情况看来，政府的高额科技投入起到了极为关键的作用。从我国的现实情况来看，政府对原料药的科研投入不足，未来增加投入非常必要。要加大对企业引进新技术、新工艺、新设备的财政补贴和税收优惠政策的优惠力度，促进企业开发、引进和使用新技术，积极鼓励社会资本、风险投资基金投入化学原料药的科技创新。 三是鼓励企业兼并重组。鼓励和支持原料药和制剂企业之间通过相互持股、并购、战略合作等方式实现资源整合，从而避免恶性竞争，实现共同发展。进一步放开行业并购贷款，在风险可控的基础上，为企业的并购提供资金支持。对于符合国家产业政策、列入行业重点发展的、规模效应明显的产品，鼓励商业银行给与并购贷款的支持，在放开行业并购贷款的同时，进一步落实税收优惠，加大金融支持力度。 四是提升原料药的战略地位。制订产业发展指导目录，建立行业标准和重要产品技术标准体系，完善市场准入制度和产业布局。建设产业创新支撑体系，推进重大科技成果产业化和产业集聚发展。引导外资投向高技术原料药的研发和生产，积极鼓励承接国际医药研发外包业务和高技术含量高附加值的生产转移，支持有条件的企业开展境外投资。建立原料药国家战略储备机制，加强对抗感染类等各种关系到国家安全和应对突发事件所需原料药的战略储备。 五是强化行业管理和引导。建立和完善化学原料药行业发展的中介服务体系，包括咨询服务、金融服务、产品注册和认证服务、产品研发服务外包、教育培训、产品对外注册等。充分发挥协会作为政府和企业的桥梁和纽带作用，及时反映行业情况和问题以及企业诉求。配合开展原料药行业信息和数据库建设，行业统计及经济运行监测分析，为企业产品注册认证等提供信息咨询服务。 （代晓霞 作

大家好，最近在帮药厂做一个一类原料药，主成分是β构型的苷。我们都知道糖优势构型是β构体，但也存在少量α构体，两者会互相转化，成苷后就不会转化。现在在做这原料药的有关物质项，想问下要把α构体当做杂质专门建方法去控制吗？α构体和主成分（β构体）在目前的色谱条件下分不开。问过药厂，他们没做过α构体的药理和毒理。谢谢~

在FDA的植物药工业产品指南（Guidance for IndustryBotanical Drug Products）中，有如下几个概念：　　[B]植物药产品[/B](botan ical drug product botanical drug) : 植物药是指作为药物使用的植物产品 由植物原料药制备的药品称植物药产品, 有溶液(例如茶)、粉末剂、片剂、胶囊剂、酊剂、外用药和局部用药等多种剂型。　　[B]植物药原料药[/B](botanical drug substance) : 来自一种或一种以上植物、藻类或肉眼可见真菌的药物。它由[B]植物原料药[/B]经过如下的一种或多种加工方法, 如粉碎、煎煮、压榨、水提、醇提或其他类似方法制备而成。它以诸如粉末、泥膏、浓缩液、汁、胶、糖浆或油等多种物质形态出现。植物原料药可以由一种或一种以上植物原药材(见单味和复方植物原料药或产品) 制得。植物原料药不包括天然来源的高度提纯或化学修饰的物质。我读了半天也没明白植物原料药、植物药原料药和植物药产品这三者到底分别是指什么，三者之间是什么关系，请教高手帮忙解释一下。万分谢谢！！！

一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长期试验通常采用3个批次的样品进行。稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验方法，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。三、原料药的稳定性研究（一）影响因素试验影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。影响因素试验通常只需1个批次的样品，试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性。高温试验一般高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃等），高湿试验通常采用相对湿度75%或更高（如92.5% RH等），光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO3饱和溶液（25℃，92.5%RH）。可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO 10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等。如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50℃或60℃降低为40℃，湿度由92.5%RH降低为75%RH等。（二）加速试验加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响(如在运输途中可能发生的情况)，并为长期试验条件的设置及制剂的处方工艺设计提供依据和支持性信息。加速试验通常采用3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1.5月，或1、2月。如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化"。如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存（5℃±3℃）的原料药，加速试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH。新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的原料药，酌情进行加速试验。（三）长期试验长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期（复检期）提供数据支持。长期试验通常采用3个批次的样品进行，放

【摘要】本文针对审评原料药有关物质检查方法中存在的问题，介绍欧洲和英国药典关于原料药已知杂质的研究现状和有关物质方法建立及质量控制，以供申请人参考。【关键词】有关物质、方法学、分离度。笔者审评原料药有关物质检查方法中发现，大多申请人越来越多地认识到控制原料药有关物质的重要性，自行建立方法考察原料药中存在的有关物质。但在研究中往往片面认为样品通过了破坏性试验和1％自身对照法后的系统适用性试验就符合了要求。因此，忽视对主成分中杂质产生原因的分析，忽视仪器的检测灵敏度的分析、忽略色谱柱（柱效）的选择、流动相及比例的选择、检测波长的选择。忽视主成分和可能产生的杂质分离度的问题。1、原料药有关物质方法建立应关注的问题：原料药中的杂质来源于合成的中间体、副产物、以及降解产物，建立方法初期，仅采用破坏性试验的方法考察降解产物的做法是片面的。由于降解产物的量较小，如果选择的方法不好，比如，柱效低，波长选择不合理、流动相及流动相比例不合适，即使有降解产物，也达不到有效的灵敏度和有效的分离。因此，一个好的分析方法的建立首要问题应是围绕主成分和杂质的分离度和检测波长进行。对于生产原料药的企业来讲，由于可以通过工艺得到中间体、副产物，在方法建立初始，首先应该将可能的中间体和副产物作为杂质对待，进行柱效、流动相及流动相比例、波长和分离度等方法学的研究。方法建立成熟后，可根据中间体和副产物的安全性和工艺得到的难易程度决定是否固定为已知杂质。如果工艺中难以得到，且比较安全，可考虑采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法。或采用杂质相对保留时间加上自身对照方法。上述三种方法均有好的分离度和响应值（灵敏度）作保证。也是研发和审评中应当提倡的。如果原料合成中确实得不到副产物，对于有紫外吸收的样品可以用二极管阵列检测器，考察未精制的粗品，并对比已精制过的样品，确定粗品中各成分的分离度和样品中可能杂质的检测波长。方法确立后，可采用自身对照方法或面积归一化法控制杂质。对于后一方法，在研发和审评中应当慎重选用。如果证明上述四个方法是比较成熟的方法后，如果再加上破坏性试验考察降解产物，其方法就更加完整和适用。2、介绍欧洲和英国药典控制有关物质关注的问题欧洲和英国药典的原料药标准后面，大部分都附有可能产生的中间体和副产物的结构，在有关物质质量控制中有些采用已知杂质的方法；有些采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法；杂质相对保留时间加上自身对照方法和自身对照方法或面积归一化法。例如：核黄素磷酸钠的有关物质检查就是采用HPLC的已知杂质－核黄素、其他杂质相对保留时间加上自身对照的方法。取本品0.1g，用水50ml溶解，并用流动相稀释至100ml，取该溶液8ml，用流动相稀释至50ml，作为供试品溶液。另取核黄素对照品60mg，加盐酸试液1ml溶解，用水稀释至250ml, 取该溶液4ml，用流动相稀释至100ml，作为对照品溶液(a)。再另取核黄素磷酸钠对照品0.1g，用水50ml溶解，并用流动相稀释至100ml，取该溶液8ml，用流动相稀释至50ml，作为对照品溶液(b)。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（填充剂粒度：5μm；柱长：0.25m；内径：4.6mm）；以甲醇－7.35g/L磷酸二氢钾溶液（150：850）为流动相；检测波长266nm；流速2ml/分。5－单磷酸核黄素的保留时间为20分钟；其他相对保留时间：3，4－二磷酸核黄素大约0.2；3，5－二磷酸核黄素大约0.3；4，5－二磷酸核黄素大约0.5；3－单磷酸核黄素大约0.7；4－单磷酸核黄素大约0.9；核黄素大约2。取对照溶液（a）100μl注入液相色谱仪，调节主峰高度为满量程的50％；再注入对照溶液（b）100μl，记录色谱峰直到核黄素的峰面积能被准确计算，且4－单磷酸核黄素峰与5－单磷酸核黄素峰的分离度应不小于1.5。精密量取供试品溶液、对照溶液（a）和对照溶液（b）各100μl，分别注入液相色谱仪，供试品溶液的色谱图中，如有与核黄素峰保留时间相应的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液（a）主峰面积（6.0％），二磷酸核黄素面积的和不得大于对照溶液（a）主峰面积（6.0％），且均应以干燥品计。

【摘要】本文针对审评原料药有关物质检查方法中存在的问题，介绍欧洲和英国药典关于原料药已知杂质的研究现状和有关物质方法建立及质量控制，以供申请人参考。【关键词】有关物质、方法学、分离度。 笔者审评原料药有关物质检查方法中发现，大多申请人越来越多地认识到控制原料药有关物质的重要性，自行建立方法考察原料药中存在的有关物质。但在研究中往往片面认为样品通过了破坏性试验和1％自身对照法后的系统适用性试验就符合了要求。因此，忽视对主成分中杂质产生原因的分析，忽视仪器的检测灵敏度的分析、忽略色谱柱（柱效）的选择、流动相及比例的选择、检测波长的选择。忽视主成分和可能产生的杂质分离度的问题。 1、原料药有关物质方法建立应关注的问题：原料药中的杂质来源于合成的中间体、副产物、以及降解产物，建立方法初期，仅采用破坏性试验的方法考察降解产物的做法是片面的。由于降解产物的量较小，如果选择的方法不好，比如，柱效低，波长选择不合理、流动相及流动相比例不合适，即使有降解产物，也达不到有效的灵敏度和有效的分离。因此，一个好的分析方法的建立首要问题应是围绕主成分和杂质的分离度和检测波长进行。对于生产原料药的企业来讲，由于可以通过工艺得到中间体、副产物，在方法建立初始，首先应该将可能的中间体和副产物作为杂质对待，进行柱效、流动相及流动相比例、波长和分离度等方法学的研究。方法建立成熟后，可根据中间体和副产物的安全性和工艺得到的难易程度决定是否固定为已知杂质。如果工艺中难以得到，且比较安全，可考虑采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法。或采用杂质相对保留时间加上自身对照方法。上述三种方法均有好的分离度和响应值（灵敏度）作保证。也是研发和审评中应当提倡的。如果原料合成中确实得不到副产物，对于有紫外吸收的样品可以用二极管阵列检测器，考察未精制的粗品，并对比已精制过的样品，确定粗品中各成分的分离度和样品中可能杂质的检测波长。方法确立后，可采用自身对照方法或面积归一化法控制杂质。对于后一方法，在研发和审评中应当慎重选用。如果证明上述四个方法是比较成熟的方法后，如果再加上破坏性试验考察降解产物，其方法就更加完整和适用。 2、介绍欧洲和英国药典控制有关物质关注的问题 欧洲和英国药典的原料药标准后面，大部分都附有可能产生的中间体和副产物的结构，在有关物质质量控制中有些采用已知杂质的方法；有些采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法；杂质相对保留时间加上自身对照方法和自身对照方法或面积归一化法。例如：核黄素磷酸钠的有关物质检查就是采用HPLC的已知杂质－核黄素、其他杂质相对保留时间加上自身对照的方法。取本品0.1g，用水50ml溶解，并用流动相稀释至100ml，取该溶液8ml，用流动相稀释至50ml，作为供试品溶液。另取核黄素对照品60mg，加盐酸试液1ml溶解，用水稀释至250ml, 取该溶液4ml，用流动相稀释至100ml，作为对照品溶液(a)。再另取核黄素磷酸钠对照品0.1g，用水50ml溶解，并用流动相稀释至100ml，取该溶液8ml，用流动相稀释至50ml，作为对照品溶液(b)。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（填充剂粒度：5μm；柱长：0.25m；内径：4.6mm）；以甲醇－7.35g/L磷酸二氢钾溶液（150：850）为流动相；检测波长266nm；流速2ml/分。5－单磷酸核黄素的保留时间为20分钟；其他相对保留时间：3，4－二磷酸核黄素大约0.2；3，5－二磷酸核黄素大约0.3；4，5－二磷酸核黄素大约0.5；3－单磷酸核黄素大约0.7；4－单磷酸核黄素大约0.9；核黄素大约2。 取对照溶液（a）100μl注入液相色谱仪，调节主峰高度为满量程的50％；再注入对照溶液（b）100μl，记录色谱峰直到核黄素的峰面积能被准确计算，且4－单磷酸核黄素峰与5－单磷酸核黄素峰的分离度应不小于1.5。精密量取供试品溶液、对照溶液（a）和对照溶液（b）各100μl，分别注入液相色谱仪，供试品溶液的色谱图中，如有与核黄素峰保留时间相应的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液（a）主峰面积（6.0％），二磷酸核黄素面积的和不得大于对照溶液（a）主峰面积（6.0％），且均应以干燥品计。 3、结合国内研发核黄素磷酸钠的状况提几点建议在审评核黄素磷酸钠原料和注射剂有关物质的过程中发现，申请人常参照中国药典收载的核黄素磷酸钠及注射液标准项目进行。忽视了国内外标准和国内同品种质量的调研，盲目申报。一些资料中单磷酸核黄素的分离度并不好，从图谱看起来，表面上其质量比国外标准的质量好，但实际上是单磷酸核黄素等多个组分并未得到有效分离。虽然国外将各单磷酸盐均看成有效成分，而未作为杂质控制，但在方法学研究中，的确关注了各单磷酸盐的分离度，这应是方法学研究的重点。如果建立的方法不能使每一个成分分离，这个方法就不是一个好的方法。从这个例子分析，审评中不能简单认为杂质个数少了，质量就好，杂质个数多了，质量就差，一定要结合分析方法的好坏，经过综合分析判断后下结论。否则，容易犯主观主义和片面主义的错误，将由于因分析方法的分离度较差而导致的杂质个数少的药品误认为质量好。其实，药品中包含着没有分开的成分，这个成分很可能是最不安全的成分。因此，一个药品的有关物质方法的评价更应重视分离度方法的评价，在分离度合适的情况下，比较检出杂质的个数才有意义，不能简单的以检出杂质的个数多少论质量。 对核黄素磷酸钠，引起重视的应是分离度方法的问题，在有了好的分离度方法基础上，再根据每一个成分的安全性和生产工艺的成本，考虑对每一个成分的合理控制，这是有关物质研究的重点。在可能的情况下，推荐使用国外药典标准的有关物质检查方法和限度。建议在仿制原料药时，首先应查阅国外药典同品种质量标准，借鉴国外的有关物质检查方法和限度，减少建立方法学和质量研究工作的盲目性。在未有文献可借鉴时，根据我国实际的研究水平，建立有关物质的检查方法。 其二，由于国内仿制的原料药是可以豁免临床研究的，不同的合成工艺对主药的影响不同，而可能的中间体、副产物、降解产物会不同。有关物质方法的确定一定要以工艺中的理论上的各成分的分离度为依据，并与已上市药品进行质量对比，确定可能的已知杂质或杂质相对保留时间保证方法的分离度。 其三，关注工艺杂质并兼顾原料药的降解产物的安全剂量，其限度可以以已上市药品的对照数据为依据。 原料药有关物质的控制方法对质量控制来说至关重要，它是衡量质量和稳定性一致性的尺子。因此，不能忽视有关物质检查方法的验证或方法建立。 上面是以审评核黄素磷酸钠原料和注射剂有关物质方法为例，说明方法建立应关注的重点问题是分离度，没有分离度作保证，方法的根基就不牢固。希望能对申请人的研发起到帮助，并减少申报资料的发补率。

原料药准确度验证中含量测定，有个不理解的地方：[b]准确度也可由所测定的精密度、线性、专属性推算获得，此类分析方法可不要求测定其准确度。[/b]这个意思是指如果验证液相方法，已验证了精密度、线性、专属性，就不需要验证准确度了？

玻璃原料粒度的控制前言玻璃行业对原料的控制水平可以分为三个台阶：一是成份的控制，这包括原料的高品位、成份的稳定及水分的稳定等；二是颗粒度的控制，包括对最大颗粒的限制、对超细粉的控制以及对各种不同颗粒级别的配比的控制；三是配合料控制，即通过控制混合料的氧化-还原势，使熔化、澄清和均化达到更科学、合理的状态。随着行业技术的不断发展进步，人们现在已经越来越深刻地认识到原料质量对玻璃生产的影响，其中对原料成份的控制，已被人们广为接受并得以充分地重视，而对颗粒度的控制也应作为一个重要课题。这是现今玻璃行业必须直面，并要努力跨越的重要技术台阶。玻璃原料粒度对生产的影响玻璃原料按其在玻璃中起的作用主要分为，原料和辅助原料。主要原料是形成玻璃结构的主体原料，它决定着玻璃的主要物理，化学性质。这些原料熔融反应后即生成硅酸盐，构成玻璃液的主体，如硅砂，纯碱等。辅助原料其用量较少，主要用以改善玻璃的熔化，澄清，成形性能或使产品具有某些特殊性能，如加入芒硝作澄清剂，加碳粉作还原剂，加硒钴作着色剂等。原料颗粒度的控制包括三个方面：一是颗粒上限，即允许粉料中最大颗粒的尺寸，超过上限尺寸的称为大颗粒。大颗粒的存在会对熔化质量产生很坏的影响。二是颗粒下限，即允许粉料中最细颗粒的尺寸，小于下限尺寸的往往就称为细粉。三是颗粒级配，指在粉料中，各种不同尺寸级别的颗粒所占的比例。颗粒级合理的配合料将会有助于熔化质量的提高。目前国内一般水平的浮法生产线对原料的颗粒度还不太重视，只有较先进的浮法玻璃生产线，对硅质原料的要求均很严格，大颗粒限制得越来越小，细粉含量限制的越来越少。要想达到节能降耗，提高玻璃产量和质量的目的，首先合理地控制好玻璃原料的粒度。如果大颗粒过多时，会造成玻璃熔化困难，最终会形成夹杂物等缺陷而影响玻璃质量。细粉颗料之间有许多细小的空隙，夹杂着许多气体，占据着一定的空间，这些气体空间会形成隔热层，降低了混合料的热传导性，从而提高了熔化难度，产生大颗粒的效应。同时这些气体空隙的存在还降低了玻璃熔体的润湿性，容易导致产品中的微气泡。其次在水份较大的情况下，粉料容易形成卵状细粉料团，这种料团有时在混合机中也打不开，形成“料蛋”造成混合料不均。即便是水份较低的粉料，也会由于过多细粉的存在而影响混合料的均匀性。此外细粉中含重质难熔矿物成份较多，易带来较多的杂质和熔化缺陷。济南微纳粒度仪应用WINNER2308是一款干湿一体大量程激光粒度仪，采用新一代设计理念，成功解决了干湿一体化的各项技术问题，实现干湿一键切换，使用非常便捷，融合了济南微纳公司的多项专利技术，采用会聚光傅里叶变换专利技术、频谱放大技术，不仅克服了透镜孔径对散射角的限制，在有限的空间内实现量程的大范围扩展，并添加多个辅助集成光电探测器，能有效采集测试量程所对应的各个角度的散射光，实现全量程内的测试准确度和可靠性。采用紊流分散专利技术，利用激波的剪切效果，使颗粒样品达到充分的分散，分散系统关键部位采用耐磨陶瓷，不仅提高了使用寿命，而且还保证测试。是颗粒种类较多且颗粒分布较宽的工业生产质量控制部门及科研机构的首选。产品应用案例河北省沙河玻璃技术研究院是由沙河市人民政府与武汉理工大学共同组建的科研单位。定位是以玻璃应用基础研究与技术转化为主导方向，立足玻璃材料科学前沿，通过自主创新，以推动玻璃产业的技术进步。研究院主要开展浮法玻璃生产关键技术和新品种、新能源玻璃技术、产品缺陷快速诊断与分析等核心技术的研究开发。研究院拥有一批先进的玻璃材料制备、性能测试、质量检测的专业仪器与设备。近年来，河北省沙河玻璃技术研究院采用济南微纳颗粒仪器股份有限公司提供的新型激光粒度仪对玻璃应用技术进行革新与研究。济南微纳提供的测试服务与支持，得到了研究院院士们的一致好评。研究所构筑了玻璃材料及其关键技术研究的支撑体系，将在玻璃材料的研究与开发中发挥重要作用。

[size=2]1、国内外原料药市场的发展趋势以及监管现状--程毓渡博士2、化学药品稳定性研究的技术要求--李眉3、化学药品原料药药理毒理技术要求与问题--程鲁榕老师4、化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析--李眉5、化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉6、美欧原料药注册--程毓渡博士7、原料药质量研究与质量标准的建立--谢沐风老师[/size]

原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系 （1）地位 原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。 原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。 原料药的制备工艺反映了药物研发水平。有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。 （2）关联关系 由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。 结构研究 制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。 质量研究和质量标准 不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。 稳定性研究 由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。 药物的安全性和有效性 由于制备工艺的变化使得产品的杂质含量增加，或产生了新的杂质，可能会使产品产生新的毒副作用，或使药效降低，因此当质量降低时应考虑产品的安全性和有效性的问题。 所以说，原料药的制备在药品的生产和研究中处于非常重要的地位，是基础，如果原料药的制备工艺发生变化，也就是基础发生变化，那么药品的其他方面也需要进行相应的研究和变化，以适应这种变更。 二、原料药制备工艺变更的目的 一个药物特别是原料药批准生产后并非一成不变的，出于各种目的其制备工艺、质量标准、产品的有效期和包装材料等均有可能发生变化，就原料药的制备工艺来说基于以下的目的和原因需要不断的进行优化。 （1）保证产品质量的需要 产品工业化生产后，为保证产品质量的稳定或提高产品的质量，需要对生产工艺进行不断的优化调整，以达到保证产品质量的目的。 （2）工业化的需要 原料药批准生产后，由于扩大生产的需要，所用有机溶剂、试剂的规格会发生变化，所用的设备需要根据生产的需要进行调整，对于苛刻的工艺条件需要调整，工艺会发生变更。 (3)利润的需要 一个产品批准生产后，随着竞争产品的增加，需要降低成本，提高收率，增加利润，增强产品竞争力，因此需要变更生产工艺，采用价廉的试剂或溶剂，或缩短工艺路线等手段，但是这些变化是在不降低产品的质量基础上进行的。 （4）环保和劳保的需要 随着国家对环境保护和劳动者健康要求的体高，需要避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，避免使用危险的操作，减少污染环境的排放物，也需要变更生产工艺。 （5）专利保护的需要 一方面要避免专利侵权，另一方面随着科学的发展新技术、新试剂的应用，也需要变更工艺，提高收率、降低成本，同时也需要申报专利保护自己的创新路线，增加产品的竞争力。 所以说，对于原料药出于各种目的其制备工艺会发生变更，由于原料药制备工艺的地位以及与其他方面的重要关系决定了如果工艺发生了变更，可能会引起产品的质量问题，从而会因起产品的安全性或有效性方面的担忧，因此需要对药物研究其他方面进行考虑以确定是否需要进行相应的变更研究。

结合印度药企Ranbaxy的制剂转型途径，我们对制剂出口对原料药企业的意义，制剂出口的方式，国内药企转型的基础和制剂出口所面临的主要问题等进行了阐述。制剂转型打破原料药成长瓶颈。受到原料药需求量小、价格不断下行、附加值低的限制，原料药企业存在着难以跨越的成长瓶颈。通过制剂转型，原料药企业打通了产业链，提升了企业的盈利能力，同时巨大的市场和需求的稳定性解决了原料药企业因为原料药价格波动引发的业绩波动。通过成本比较，我们发现制剂出口的利润空间可高达80％，而不断扩大的仿制药市场为原料药企业的制剂转型提供契机。国际经验显示制剂转型带给原料药企业超乎寻常的成长。印度药企Ranbaxy经过制剂代工、收购美国药企进入美国市场、仿制药出口美国，最后实现创新研发，以这种方式逐步转型为制剂厂商。尽管转型过程中的股价由不足80卢比大幅上涨超过600卢比，但是迅速增长的盈利带来PE由转型前夜的超过60倍降低为25倍左右。这个过程清晰的表明转型前夜是最佳投资期。中国的药企业已经具备了转型的基础。欧美发达国家在技术和市场准入筑就了高壁垒。突破壁垒的基础在于1)政府通过提高制剂与原料药的出口退税的差额和加大环保的标准促进企业向制剂转型。2)中国药企具备的全面成本优势使产业转移成为趋势。3)原料药企业在技术水平、认证能力以及企业规模等方面已经全面提高。国际合作是主要的出口方式。受到市场销售环节缺失的制约，国内原料药企业进行制剂出口不得不以OEM、制剂代工、合作开发的形式与国际医药企业进行合作。基于企业研发的合作开发因为享受销售利润分成，获利的空间远远大于前两种合作方式，也是未来转型的主要方式。国内制剂转型的代表企业。海正药业的多模式合作、丰富的产品线和强大的研发能力使之成为制剂转型的代表性企业。他汀类药物在今年出口、与菲玛合资于明年投产都将推动业绩持续增长。华海药业则在抗老年痴呆药物的进展迅速，逐渐成型的研发体系、灵活的管理机制将是其未来转型的最大动力。以海正和华海为代表的中国化学制药业正处在由初级原料药制造企业向下游制剂生产商的转变阶段。在本篇报告中，我们结合了印度的案例对这一转变过程能够带给原料药企业什么，现有条件下那些途径可以实现角色转变，角色转变的障碍和风险在哪里，最后有哪些企业能够成功完成角色转变进行了初步的阐述。由于我国的化学原料药企业主要是以出口为主，未来制剂转型的主要方式也是以向欧美发达国家的制剂出口为主。因此我们报告中的制剂转型指的是企业由原料药出口转向制剂出口的经营模式变化。一、制剂出口带给原料药企业的不仅仅是盈利方式的增加制剂转型推动原料药企业成长模式的转变原料药企业的产品本质是化工产品，因此其市场竞争与医药产业的其他企业相比具有自己的特点。原料药企业的成长瓶颈成长的周期性：由于新产品的价格远高于成熟的老产品，因此对于原料药企业而言成长的基本模式是在旧有产品量价齐跌之前尽快推出新产品以替代老产品。但是缺乏下游制剂的支持使新产品的开发具有相当大的市场风险，即使是研发力量雄厚、产品丰富的企业仍然有可能因为新产品价格下跌过快，后继产品断档引发衰退。成长的空间限制：原料药市场的多品种，小需求量并且附加值低的特点决定了原料药企业的长期成长性远弱于制剂生产企业。产业升级改变成长模式原料药企业进行制剂转型后形成了产业链，通过赚取原料药及制剂的双重利润提升盈利水平。制剂转型是原料药企业抵抗产品周期的重要手段。通过生产制剂，上游的原料药可以避免激烈的市场竞争，减少了因为原料药的价格变化引发的企业盈利波动。原料药企业制剂转型是突破瓶颈最直接的方式。制剂的市场规模和产品的附加值远高于原料药，原料企业实现制剂转型是企业实现价值增长的主要方式。制剂出口巨大的盈利空间欧美发达国家通过完善的知识产权保护、良好的市场机制和严格的准入条件构筑了较高的市场壁垒，通常我们称之为规范市场。由于竞争壁垒较高直接导致规范市场的药品价格远高于中国为代表的非规范市场。以辛伐他汀为例，原料药的国内报价仅为2700～2900元/kg之间，但是制成制剂在美国销售后产品增值超过500倍。为了大致估算从原料药到制剂出口过程中的利润空间，我们比较了辛伐他汀从原料药到国内制剂生产的成本以及国际惯例的批发价格。按照欧洲医药市场药品分销的过程，例如：DPPH出口的价格是终端销售价格的25％～30％，药品由药厂向药店流通环节的批发价格则是终端价格的50%。以此推算由原料药到最后的销售分成，国内原料药企业制剂出口的最大毛利率将在80％以上。由于制剂的销售是由合作伙伴所承担的，因此销售费用率将远远低于国内的制药企业约30%水平，最终的净利润率不低于20％，有可能超过30％。当然不同形式的出口以及合作条件的不同所产生的毛利会有很大的偏差。制剂出口的市场空间惊人以欧美发达国家为代表的医药市场价值已经超过了6000亿美金，占世界医药市场份额的80％以上。相比之下2006年国内化学制剂业的销售收入仅1382.5亿元人民币，约合192亿美金，不到发达国家医药市场价值的1/30。近年来受到人力成本上升、环保压力加大的驱使，欧美制药公司进行制剂生产转移的趋势愈加明显。辉瑞、GSK、罗氏等国际制药巨头纷纷开始在国内寻找合作伙伴进行制剂生产。仿制药市场的不断扩大为制剂出口提供了契机自2002年起，一批重磅炸弹级的专利药品逐渐结束保护期，专利药品的市场迅速扩大。截至2006年，仿制药的市场价值已经高达2400亿，远高于原料药的300亿美金。另一方面，迫于不断高涨的医疗支出，欧美发达国家大力推行仿制药替代原研药的计划也促进了仿制药市场的增长，IMS预计未来仿制药的市场将保持15％增长率，大大超过了世界医药市场的7％～8％的增长。二、国际原料药企业转型案例分析原料药的生产企业目前主要集中在中国、印度以及意大利为代表的南欧国家。中国和

我们公司做原料药标定实验，那个红外鉴别实验，我做了原料药和对照品的红外图谱，除了要跟标准图谱对比之外，还需要把原料药和对照品的红外图谱每个吸收峰都进行对比，还是只需对个别强峰进行对比？

高（低）密度聚乙烯塑料瓶H（L）DPE能做为原料药的直接包装材料吗。没有内包装。可以吗。不要求无菌但要求内毒素。请大家支持一下。最好有相关的文字标准。谢谢

[font=宋体][font=宋体]原料药，杂质含量测定，内标法，分析方法[/font][font=Calibri]---[/font][font=宋体]准确度。[/font][/font][font=宋体]1. [/font][font=Calibri]6[/font][font=宋体]份样品测定或[/font][font=Calibri]3[/font][font=宋体]种浓度各进[/font][font=Calibri]3[/font][font=宋体]针，再[/font][font=Calibri]5针[/font][font=宋体]对照品溶液求校正因子，得出杂质含量，求回收率[/font][font=宋体]或者[/font][font=宋体][font=宋体]2 向原料药样品加入已知杂质对照品，进样：[/font][font=宋体]①[/font][font=Calibri]5[/font][font=宋体]针对照品求校正因子，②样品溶液，③加入对照品的样品溶液。[/font][/font]是这样的吗？

我最近在准备一个甾体原料药的申报资料，资料中要求做有关溶剂的残留的项目。在制备过程中用到了比较大量的乙酸，请问如何测定乙酸在一个甾体原料药里的溶剂残留？

我们公司最近开展一个项目，需要国外的进口原料药，我们进口这个原料药都要什么程序和资质啊？跪求啊！

(一)FDA是如何对原料药厂进行检查的一、前言本文作者从1981年起开始涉及原料药的FDA申请事务，从1992年一直专门从事这项专业工作至今。其间先后参与或主持了近20个原料药产品的FDA申请工作，制作归档了十几个DMF文件，与十多位美国代理商或美国终端用户的GMP符合及FDA申请顾问一起工作，九次参加FDA官员对我国一些制药企业进行的GMP符合性现场检查，其中8个品种通过了FDA的现场检查，从而积累了一些有益的经验。作者现任北京康利华公司咨询服务有限公司终身董事和监事，仍专门从事FDA的申请工作。本文就FDA对原料药管制的有关文件的学习了解，结合作者20年来的实际经验，对FDA官员对原料药厂如何进行现场检查作了简要的叙述，希望能给我国广大原料药企业提供有益的参考。 1．定义 1．1原料药通过化学合成、微生物发酵、天然物提取分离、酶工程、DNA重组等技术和手段得到的具有药物活性、符合一定质量标准的物质。原料药通常只供生产制剂之用，不可直接用于临床。欧美对原料药的称呼有以下几种：Bulk Pharmaceutical Chemical简称BPC。现常用：Active Pharmaceutical Ingredient简称API，或Drug Substance。生产原料药的起始物料在生产过程中都要经历明显的化学变化，然后经分离纯化制成具有药物活性、且符合一定质量标准的原料药。原料药又分为无菌(Sterile)和非无菌(Non—sterile)两种级别。前者常用于生产非消化道给药的制剂药，后者常用于生产口服制剂或外用制剂，或再经过无菌处理生产非消化道制剂药。 1．2制剂药将原料药与辅料一起进一步加工，制成的适合临床应用的各种形式，所得到的产品为制剂药。欧美常把制剂药称作： Finished Pharmaceutical，Finished Product，Dosage Form，Finished Dosage Form或Drug product。在20世纪50年代中期，为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定。 2．FDA对国外原料药生产商的检查 2．1检查的历史 FDA从1955年开始进行第一次国外检查(抗生素)。1961年国外检查达13项，以后继续增加。1971年成倍增加，达到80项。此后，在整个70年代里不断增加。到了80年代及至90年代初，达到了每年检查160项之多。1993年FDA计划要进行340项检查·2000年进行的48项检查中，批准了28项。在未批准的项目中，有14个是问题很大的。发出了1l封警告信(2001年发出9封)。2002年和2003年FDA都派了检察官来我国检查一些药厂。 2．2 FDA国外检查的范围检查地域的面较广，主要有欧洲的意大利、荷兰、德国、俄罗斯、波兰、匈牙利等国，亚洲的中国、日本及印度等国。只有加拿大，瑞典和瑞士与美国订有双边协议，美国不派员去检查，由他们自己的官员进行检查，FDA认可检查结果，并彼此交换检查信息。 2．3 FDA国外检查的情况：一美国制剂制药企业使用的原料药有70％来自国外。一接受FDA检查的企业有三分之二是生产原料药的。一有17％的原料药制药企业和11％的制剂制药企业不符合检查要求。一外国接受检查的制药企业有六分之一不符合GMP要求。一FDA向一些检查结果不能令人满意的制药企业发出了警告函。一不合格的企业的医药产品被禁止进入美国。一在欧洲拥有良好的符合要求记录国家是意大利。一日本是接受FDA检查制药企业最多的国家，占总数的百分之十六。并有良好的符合要求的记录。 3．FDA对我国原料药厂的检查自从八十年代初我国的原料药企业开始向美国FDA提出申请，接受FDA官员的检查，迄今，已有一些企业的生产原料药的设施通过了检查，得到FDA的认可，已有为数可观的各种原料药(如四环素，土霉素，庆大霉素，链霉素，金霉素，洁霉素，依维菌素，硫链丝菌素等抗生素，甲硝唑，扑热息痛等合成药)进入美国市场，占有了一定的份额。自从八十年代初以来，我国药厂取得FDA批准出口美国的原料药主要还是非无菌级的原料药。二、FDA对原料药管制的依据原料药要接受什么法规管制?简单说来，就是要接受cGMP的管制。具体地说，就是要接受美国“食品、药物及化妆品法案”(FDCA)第501款(a)(2)(b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。 GMP制度在联邦法规(code 0f Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此，FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料药与制剂药的要求都是一样的严格，没有区别。1997年9月，国际协调会议(ICH：InternationalConference 0fHarmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMP指南：Guidance for Industry Q7A—GoodManufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients)，即Q7A GMP。此后，FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMP统一标准，并以此对原料药厂进行符合性检查。三、规章的实施与指导文件 1

一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系二、原料药制备工艺变更的目的 三、原料药工艺的变更研究需要考虑的方面1.基本思路 2.原料药制备工艺变更的几种情况3.对工艺变更研究和评价的主要方面四、变更研究中需注意以下问题总结普通会员消耗1分，认证会员消耗0分下载http://www.instrument.com.cn/download/shtml/034760.shtml

请教 各位大侠原料药 检测项目（残渣 灰分 纯度 熔点）之前需要把样品烘干 这个出处是哪里？ 药典？凡例？