增强核磁共振

光谱电化学（SEC）测量在分析化学中起着至关重要的作用，利用透明或半透明电极对电化学过程进行光学分析。电化学读数提供了有关电极状态的信息，而透射光谱的变化有助于识别电化学反应的产物。 据麦姆斯咨询报道，近日，波兰华沙理工大学（Warsaw University of Technology）的研究人员开发了一种增强型光谱电化学装置，其中，基于双域（光学和电化学）光纤的传感器直接用作工作电极，同时像光谱电化学一样单独测量分析物的光学特性。该传感器采用反射（探针状）配置，其中只有短纤芯部分涂有氧化铟锡（ITO）并浸入分析物中。对ITO纳米涂层的性能进行了优化，以满足在期望的反射光谱范围内获得损失模式共振（LMR）的条件。基于LMR和分光光度计的测量在单独的光路中进行。这产生了一种具有电化学激活的两个垂直定向光谱通道的新形式。相关研究成果以“Enhanced spectroelectrochemistry with lossy-mode resonance optical fiber sensor”为题发表在Scientific Reports期刊上。 在这项工作中，ITO-LMR传感器是基于聚合物包层的石英（PCS，芯径 = 380 μm）多模光纤。由于传感器设计为反射（探针状）配置以有效地引导在光纤端面之一处反射的光，因此使用直流磁控溅射技术在其中一个光纤端面上沉积一层铝膜。必须注意的是，只有当LMR传感器用作工作电极时，传感器/电极的光学询问（通道2中的光学测量）才是可能的，而当使用铂网或ITO涂覆的载玻片时则不可能。增强型SEC装置（LMR传感器作为工作电极）的示意图 增强型SEC装置提供了三种类型的询问读数：电化学测量、与分析物体积相对应的光谱分析（类似于标准SEC）、反映传感器/电极表面状态的LMR光谱分析。在每个询问路径中，分别用铁氰化钾和亚甲基蓝两种氧化还原反应探针进行循环伏安法（CV）实验。随后，在传感器的计时电流（CA）测量期间进行同步测量，并检查读数之间的相互关系。（A）铁氰化钾和亚甲基蓝溶液中LMR传感器的CV扫描；（B）LMR光谱的演变，其中施加电压以诱导氧化还原探针的氧化和还原；（C）计时电流响应，显示LMR传感器在亚甲基蓝溶液中的可重复响应。LMR传感器支持的增强型SEC配置中的多步电流法测量结果（铁氰化钾作为氧化还原探针）LMR传感器支持的增强型SEC配置中的多步电流法测量结果（亚甲基蓝作为氧化还原探针） 总而言之，研究人员开发了一种基于ITO的损失模式共振光纤传感器的增强型光谱电化学测量系统。由于ITO膜的优化厚度和光学性质，在光学域中观察到了LMR，而ITO的电学性质允许将传感器也用作电化学装置中的工作电极。通过检测两种氧化还原探针，即铁氰化钾和亚甲基蓝，证明了该方法。由于LMR强烈地依赖于外部介质的属性和传感器表面发生的变化，因此外加电压的变化会引起共振波长的移动以及特定波长的透射。此外，外加电压引起的变化具有高度可逆性。与标准工作电极相比，“针状”形式的传感器结构紧凑，因此在测量系统内传感器的放置方面提供了很大的灵活性，并能够减小分析样品的体积。此外，这种传感器的制造具有可扩展性，高度可重复性和低成本。利用ITO-LMR增强型光谱电化学装置，增加了关于工作电极表面状态、氧化还原反应本身的信息，并交叉验证了获得的结果，从而提高了分析的灵敏度。这种三通道系统将来可以应用于其他分析，也可以应用于需要使用便携式系统的传感应用。论文信息：https://www.nature.com/articles/s41598-023-42853-0延伸阅读：

一、背景介绍 固体NMR借助魔角旋转（Magic-angle spinning, MAS）技术削弱或消除偶极耦合等各向异性相互作用，实现了固体NMR谱的高分辨。但是，与偶极耦合相关的结构及动力学等信息也会在MAS下丢失。施加特定的射频脉冲照射，干扰MAS对偶极耦合的平均作用，主动地恢复偶极耦合，这一方法被称为偶极重耦。偶极重耦是固体NMR建立相关谱、测量距离和分析动力学的核心。偶极重耦方法的种类和形式多样。根据其有效的频率范围，偶极重耦方法可被大致分为宽带（Broadband）、频带选择（Band-selective）和频率选择（Frequency-selective）等三类（图1）。不同的重耦方法适用于不同研究目标，例如，对于13C标记的蛋白质，宽带方法可用于建立13C-13C全相关，频带选择方法用于建立脂肪碳的13C-13C相关，而频率选择方法则主要用于建立特定残基或基团的13C-13C相关。图1. 重耦方法按重耦效率与频率偏置（offset）的关联可分为宽带（Broadband）、频带选择（Band-selective）和频率选择（Frequency-selective）重耦。从左至右分别为SPC-521、PR5和SPR-51在10 kHz转速下的模拟图，红色表示重耦效率高。二、研究内容中科院精密测量科学与技术创新研究院的杨俊课题组发展了一类全新的具有频率选择性的同核偶极重耦方法SPR-Nn（Selective Phase-optimized Recoupling）（图2）。SPR方法在理论上可实现任意自旋间的选择性同核重耦，弥补了旋转共振（Rotational Resonance）只能实现化学位移差为m*νR（m为整数）的核自旋间的选择性重耦的缺陷。图2. SPR-Nn脉冲方法。在SPR-Nn中，n个转动周期包含了N个脉冲对，射频场强度ν1 = (P/π)*(N/n)*νR（νR为魔角旋转频率，τR为转动周期，N和n为正整数）。在SPR实验中，发射机中心放置在两个核的共振峰的中间即可实现重耦，建立两核的相关。相对于常用的方法（图3A），SPR仅通过改变13C发射机的中心频率，就可以非常简便地在13C全标记样品中有选择地建立13Cα-13Cβ相关、13Cβ-13Cγ相关或者13Cγ-13Cδ相关（图3B-D）。图3. U-15N, 13C标记formyl-Met-Leu-Phe三肽的2D 13C-13C相关谱，分别用DARR（A）和SPR-51（B-D）重耦方法获得。SPR-51的13C发射机中心频率分别设置在46.5（B）、28.9（C）和19.3（D）ppm。SPR主要用于选择性增强或过滤出感兴趣的核磁信号。在150 kHz超高转速下，SPR-54和SPR-56可用于选择性地增强全质子化样品中的1H-1H相关信号。相对于常用的RFDR宽带方法，SPR方法能够将特定的1H-1H相关信号增强2-6倍，有助于距离或结构分析（图4A）。在~ 10 kHz中低转速下，SPR-51与双量子滤波技术的结合可实现13C-13C相关谱的编辑，从复杂的膜蛋白中过滤出丙氨酸（Alanine）、丝氨酸（Serine）或苏氨酸（Threonine）的信号，从而简化谱图分析（图4B）。基于平均哈密顿的理论分析表明：SPR重耦的频率选择性主要来源于两个自旋的偶极双量子项和化学位移和项的作用。通过改变SPR中脉冲p的长度，作者实现了可控的频率选择性（即任意改变重耦的频率带宽），并完成了系统的理论描述及实验验证。图4. 基于SPR 1H-1H重耦（A）和13C-13C重耦（B）的脉冲序列及2D相关谱。SPR分别实现了对U-15N, 13C标记formyl-Met-Leu-Phe三肽中1HN-1HN相关的选择性增强（A），实现了对AqpZ膜蛋白中的丙氨酸（Alanine）、丝氨酸（Serine）或苏氨酸（Threonine）信号的选择性观测（B）。SPR是一个系统的研究。张正逢等首先建立了SPR方法，并展示了其在150 kHz超高转速下1H-1H相关实验中的良好效果，相关工作于2020年发表在Journal of Physical Chemistry Letters上，论文标题是“Selectively Enhanced 1H-1H Correlations in Proton-Detected Solid State NMR under Ultrafast MAS Conditions”。随后，张正逢和博士研究生肖航等完成了SPR在谱编辑中的应用，在理论上发现了脉冲p对SPR重耦的频率选择性的调控作用，相关工作于2021年分别发表在Journal of Biomolecular NMR和Journal of Chemical Physics上。杨俊研究员和张正逢副研究员是3项研究工作的通讯作者。这些研究得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目和中国科学院的资助。三、相关文献1. Z.F. Zhang*, A. Oss, M.L. Org, A. Samoson, M.Y. Li, H. Tan, Y.C. Su, J. Yang*, Selectively Enhanced H-1-H-1 Correlations in Proton-Detected Solid-State NMR under Ultrafast MAS Conditions, J. Phys. Chem. Lett., 11 (2020) 8077-8083. (https://dx.doi.org/10.1021/acs.jpclett.0c02412)2. H. Xiao, Z.F. Zhang*, Y.X. Zhao, J. Yang*, Spectral editing of alanine, serine, and threonine in uniformly labeled proteins based on frequency-selective homonuclear recoupling in solid-state NMR, J. Biomol. NMR, 75 (2021) 193-202. (https://doi.org/10.1007/s10858-021-00367-9)3. H. Xiao, Z.F. Zhang*, J. Yang*, Theory of frequency-selective homonuclear dipolar recoupling in solid-state NMR, J. Chem. Phys., 155 (2021) 174105. (https://doi.org/10.1063/5.0065396)

转眼间，上海纽迈电子科技有限公司(以下简称：纽迈科技)已走过了8个年头。这些年来，纽迈科技始终专注于低场核磁共振技术及相关应用解决方案的研究、专心于低场核磁共振科学仪器国产化事业发展。纽迈科技自主研发的低场核磁共振仪器已获得多项专利，打破了国外技术的垄断，而且在国内处于领先水平。　　纽迈科技2009年销售额只有400多万，2012年有望实现销售额4000万，预计以后几年内每年都将以不低于50%的增长率成长。从创业之初的艰难，到目前在竞争激烈的市场站稳脚跟，作为国产低场核磁共振分析仪器著名品牌，纽迈科技已经能够和国际一流厂商同台竞舞、一争高下!　　近期，仪器信息网编辑采访了纽迈科技总经理杨培强先生，对纽迈科技的发展历程、快速发展因素、未来发展规划等进行了深入交流。上海纽迈电子科技有限公司总经理 杨培强先生回首纽迈科技创业之初　　“真正掌控纽迈科技是从2005年10月起”　　“只有一条路不可走，就是临床医用磁共振成像领域不能参与进去，其它所有应用领域都是纽迈科技需要涉足的”　　纽迈科技的技术源于华东师范大学积累了几十年开发出来的获得全国实验仪器一等奖的一套研究生教学实验用核磁共振仪器。2003年，由华东师范大学几位核磁共振专家教授联合纽迈科技现在的两位股东投资成立了上海纽迈电子科技有限公司。　　杨培强先生介绍到，“公司刚刚成立的时候，我作为五位创始人之一不拥有管理权限，只是作为一个技术专家参与投资。我真正掌控纽迈科技是从2005年10月起，也就是我的三位华东师范大学合作伙伴决定离开纽迈并把股权转让的那个时间。在企业没有任何产值、亏空上百万元的情况下，我受让了股权并掌控了企业管理权，当时内心很迷茫，因为研究生毕业以后我一直从事的是医用磁共振成像仪器的开发、应用研发和技术支持工作，先在复旦大学中山医院从事磁共振技术应用研究后在飞利浦医疗从事医用磁共振技术研发和支持工作，对科学分析仪器可是一窍不通，对于接下来纽迈科技如何走下去，真的是没有了方向。”　　“我一直是一个后知后觉的人，人不聪明但很努力，认识我的人都说我喜欢苦干，苦干了那么多年的磁共振，终于悟到了一些门道，作为非常了解医用磁共振成像仪的人，知道公司走医用磁共振之道前途肯定不行。原因很简单，整个中国有二十多家做医用磁共振成像仪的公司，并且都说是亏本的。更主要的原因是纽迈科技没有实力做医用磁共振成像仪。那么只有一条路不可走，就是除了医用磁共振成像仪器，其它所有的方向都是纽迈产品可以涉足的领域。当时，那些低场核磁的应用方向，尽管我一点也不熟悉，但所谓无知者无畏，我就一头扎进去了。”　　“中高端低场磁共振分析仪器成为纽迈科技发展战略的着力点”　　“当我进入这个方向的时候，我发现了更多的问题，因为我对这些行当，在当时的条件下了解的很少，当我发现在这个行当中有布鲁克、牛津、还有那么多国产低端的低场核磁共振仪器厂商，心都要凉了，差点要打退堂鼓了，关门是我当时一时的想法。尤其是这个行当的市场的开拓，那么的难，我一直在内心里问：用户在哪里？低端的有国产磁共振厂商把持着，中、高端的有进口仪器厂商把持者，要想超越这些竞争对手，必须要做好企业定位。”　　“当时想到的就是国产低场核磁共振分析仪器太差太落后，中高端市场完全被进口仪器厂商所占领，我决心从中高端市场着手，希望能够打开一条缺口，打入这个市场，因此做中高端低场磁共振科学仪器成为纽迈科技发展战略的着力点。从2006年1月开始，我一边招兵买马，研究核磁共振技术，另一方面，我努力了解市场，发现市场的需求。当第一个用户被发现的时候，我有了信心，我相信只要执着地坚持做专做精高校实验及科学研究用低场核磁共振仪器，纽迈科技一定可以生存并发展起来，也一定可以成为国产低场核磁共振仪器的领跑者。”　　“发誓要为国产低场核磁共振争口气”　　“与进口仪器竞争，让国产科学仪器不再被歧视、被用户冷落、被市场所抛弃。我的心中憋了一口气，发誓要为国产低场核磁共振争光争气。当然，当我做了一段时间以后，我发现自己深深地爱上了这个行业，因为我可以根据用户的需求，去组织技术力量开发出用户所需的满意的产品，我可以充分发挥自己十多年来所积累的所有知识和经验，为纽迈科技的成长费心费力但又乐在其中，完全地实现了自我，找到了内心世界中一直期待的那种成功的感觉，自动自发工作并全身心的投入到纽迈科技的生存发展的过程中，让我不知疲倦积极快乐。”历数纽迈科技快速发展“秘笈”　　“纽迈科技产品正走向高端，根据用户需求定制产品”　　“我们另外一个优势就是能够及时提供原厂级的现场快速维修”　　“最新研制的硬件技术与世界顶级同行厂商相比差距已经很小，但仍然需要不断改进和提升”　　“低场核磁共振技术，目前真正投入巨资来展开研发的，不是布鲁克，也不是牛津，而是纽迈科技。纽迈公司产品正在走向高端，在与强大有力的对手竞争的时候，主要依靠性价比来获取竞争优势，根据用户需求定制产品；我们另外的优势就是能够及时提供原厂级的现场快速维修，并人性化地提供用户应用培训服务，与进口仪器价格差异不大的同类型仪器，通过多提供用户一些分析测试应用功能，增强仪器的功能，由此提高性价比以获取竞争优势；目前纽迈低场磁共振的硬件技术条件与世界顶级同行相比差距已经很小，但仍然需要继续改进和提升，以实现产品质的飞跃。”最新研制的低场核磁共振成像分析仪NMI20　　外部环境——国家科技投入资金充裕　　内部因素——每年新产品开发资金占公司收入40%以上　　据了解，纽迈科技2011年实现了2000万产值的目标，用户满意度高达95%以上，多个新产品获得了用户的认同，纽迈科技品牌有了一定的影响力，市场占有率有了显著提升。初步统计结果表明，总共有12个国家重点实验室科研用低场核磁共振仪器选用了纽迈科技的产品，有上百所重点高校使用纽迈科技的产品，产品已经远销欧美市场，尤其是工业用磁共振获得了突破，石油领域的三大国企都是纽迈科技的用户。　　对于纽迈科技快速发展的“秘笈”，杨培强先生说到，“仔细分析纽迈科技所取得的成果，主要原因还是外部环境比较好，国家投入高校研究院所的资金比较充裕，使得低场磁共振仪器的市场活跃了起来，许多原来用不起磁共振仪器的单位，当买不起进口设备的时候，转而设法购置合适的国产仪器了。”　　“其次，纽迈不断研究新技术新产品，使得纽迈科技的产品可以不断地能够满足用户的新需求。所谓机会总是青睐有准备的人，我们纽迈科技每年投入到新产品新技术开发的资金是整个公司收入的40%以上，外加政府的资助和减税，让纽迈科技有资金从事市场所急需的产品开发之中，我们纽迈科技的新品总是能够赶上用户的需求。”分析低场核磁共振仪行业发展“瓶颈”　　低场核磁应用领域的一些用户对国产仪器有些成见，还有一些用户认为磁场越低产品技术含量就越低，对低场核磁解决实际问题的认识不够，很多应用人员不专业等都是本行业发展缓慢的因素……　　低场磁共振的技术与高场核磁一样晦涩难懂，要用好则更难，加上一些用户认为低场核磁是低技术，用途不广，并认为发展潜力不大，因此没有用心去学习钻研，都造成了低场核磁行业发展缓慢的瓶颈。　　杨培强先生认为低场核磁共振仪器行业发展难点较多：　　第一、研究对象非常繁多，以致适合于某一领域里面的一种技术无法在各个应用领域获得推广；　　第二、样品测试结果的重复性普遍被批评，因为一般用户不愿意配合公司进行操作人员的严格培训，这些测试数据的重复性问题，往往是不够专业的操作员所导致；　　第三、低场磁共振往往被人认为是低科技，不为科学界和应用领域的专家所认可，其实这是一种错误和不负责任的看法，比如测量多孔介质的孔渗饱，高场核磁是束手无策的；　　第四、低场磁共振在热点科学研究中用得不多，使得很多人不了解低场核磁的真正价值在哪里；　　第五、低场核磁仪器价格比较低，导致后续研究经费不足；　　第六、当前在食品及食品安全、农业及选种安全等，科学家正在想法使用低场磁共振解决一些热点问题，而监管部门由于专业所限制，往往忽视了这门技术的价值，所以政府部门都不给以强力支持。制定纽迈科技未来发展计划　　销售额——以后每年都要实现不低于50%的增长率　　业务重点——石油和生物医药，占公司产值70%以上　　重点关注——能源、生物医药、高分子、食品、农业　　新产品——工业在线核磁　　“2012年是纽迈科技发展的关键一年，我们计划今年产值达到4000万，当然这个目标有点高，但无论如何，不管前面的道路多艰难我们都需要努力去做去实现；以后每年都要实现不低于50%的增长率。从今年前几个月的销售情况看，最大的增长点在石油能源和生物医药领域，这两个方向都关系国计民生，可以预测只要技术过关并满足市场要求，未来的产值会越来越大，这两个方向市场销售可以占到公司产值的70%以上。”　　“我们最看好的市场有：油气能源领域、生物医药、高分子聚合物、食品及食品安全、农业及种子安全等。希望无论哪个方向，在未来的几年里都有突破。”　　“我们公司的产品硬件比较稳定可靠，测试的重复性稳定性精度等，都可以与进口仪器媲美，基于这个条件，我们公司与广大用户紧密合作，不断开展低场核磁共振在各行各业的应用研究和拓展。目前，公司产品在食品研究领域是独领风骚，品牌影响力超越了国外进口仪器，这是我感觉最最欣慰的，从此我可以说纽迈产品不落后进口设备。我总结了一下原因，发现还是我们的用户帮我们做了很多细致的应用研究，发表了许多文章，使得产品的影响力在该领域取得了决定性的提高。”　　“未雨绸缪是我的一贯作风，所以纽迈科技一定不会把所有的鸡蛋都放在某几个应用方向或低场核磁的，目前我们在工业在线核磁方面，已经取得了许多突破，与国家玉米改良中心联合研制的含油种子自动分拣系统是世界首创，相信未来几年，会成为纽迈公司新的增长点。至于高场核磁，作为打造低场核磁第一品牌的纽迈，如要涉足也会非常谨慎，就看国家或风险投资商是否愿意投入资金给我们，要是有这种可能性的话，纽迈会涉足高场核磁。”　　地沟油、毒胶囊……，低场核磁共振大有可为　　“用户帮我们做了很多细致的应用研究”　　“在食品安全领域，我们紧密关注市场热点，比如地沟油研究，我们的第一个用户上海理工大学医疗器械与食品学院，是他们提出了低场磁共振可以用于地沟油研究这个科学结论的，是他们帮助我们开展更深入的技术研发并加以市场拓展。”　　“最近爆发的工业明胶掺伪医用胶囊事件，我们及时提供了鉴别的解决方案，也是偶然因素起了关键作用，因为明胶是一种聚合物，明胶的质构强度等完全与胶质蛋白的交联强度关联在一起的，也与掺杂的铬、钙等离子的浓度关联起来的，只要从分子交联角度检测出明胶的交联密度，那么分辨工业明胶与实用明胶将是轻而易举的事情。我们采用了由上海市项目成果转化资助的核磁共振交联密度仪，初步测试结果表明，工业明胶与实用明胶是有显著差异的，这个测试结果与理论推断是一致的。这个方法比起传统的铬元素测试方法显著优异的地方就是，测试速度快，样品不需预处理，测试结果使得人们更加容易发现工业明胶，不管工业明胶含铬量是否符合国家标准。说白了，铬元素的超标与否不能完全判断出工业明胶与食用明胶的差异，也就是说符合铬含量标准的工业明胶还是会混入到食用胶囊中。而低场磁共振从分子聚合以及分子的运动性角度来评估工业明胶，结果必然会精确的多，只要这个方法为国家有关部门所采纳并作为检测标准，那么彻底快速精准检测工业明胶的时代就会来到，并由此推进纽迈科技为国家的食品安全做出更多应有的贡献。”　　采访编辑：刘丰秋　　附录1：上海纽迈电子科技有限公司总经理杨培强先生简介　　上海纽迈电子科技有限公司总经理，上海理工大学兼职教授，硕士，高级工程师。1990年9月入华东师范大学核磁共振教育部重点实验室攻读无线电物理研究生，1993至1997年7月，入现复旦大学附属中山医院专职核磁共振医学影像技术研究，兼任上海医科大学核磁共振技术教学工作；1997至2001年7月任飞利浦医疗部核磁共振高级工程师；2002年7月至今2009年7月任飞利浦医疗部大中华区核磁共振技术支持首席工程师，期间于2003年10月首次投资创业，与华东师范大学核磁共振知名专家团队联合创办上海纽迈电子科技有限公司，2009年4月创办苏州纽迈电子科技有限公司，二十多年的核磁共振专业技术。　　申请与核磁共振技术相关专利16项，获授权专利8项，发表专业学术论文20余篇；主持科技部、省、市等各级创新基金、科技支撑计划、国际科技合作等项目等多项，负责研制的多款核磁共振产品获中国仪器仪表学会科技成果奖、科学仪器应用成果奖、科学仪器创新奖、优秀新产品奖等。　　2009年4月起受聘于上海理工大学医高专、中国石油大学、江苏大学兼职教授，江苏大学、中国石油大学研究生联合培养纽迈基地负责人；2010年12月，获选姑苏创新创业领军人才称号；2011年12月，获上海领军人才称号。　　附录2：上海纽迈电子科技有限公司　　http://www.niumag.com/　　http://niumag.instrument.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