芳香疗法仪

p style="text-indent: 2em text-align: justify "近日，Neurocrine Biosciences和Voyager Therapeutics公司联合宣布达成战略合作，共同开发和推广Voyager公司的基因疗法项目，其中包括治疗帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的主打在研疗法VY-AADC和治疗弗里德赖希共济失调（Friedreich’s ataxia）的VY-FXN01。这一合作将Neurocrine在神经科学和药物研发及推广方面的专长，与Voyager公司的创新基因疗法项目相结合，开发靶向严重神经疾病的新疗法。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "Voyager公司是一家专注于开发基因疗法的生物医药公司。该公司致力于选择和优化腺相关病毒（AAV）载体，为治疗不同疾病的基因疗法找到最匹配的递送工具。该公司的研发管线中拥有多款基因疗法。其中，治疗PD的VY-AADC是一款通过AAV2载体表达芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）基因的基因疗法。AADC是将左旋多巴转化为多巴胺的重要代谢酶。在PD患者中，左旋多巴疗法逐渐失效的原因之一可能是患者的AADC水平下降。VY-AADC通过恢复AADC水平，可能提高左旋多巴的治疗效果。目前这一疗法已经开始关键性２期临床试验。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "根据合作协议，Neurocrine将支付Voyager公司1.65亿美元的预付款，并且资助VY-AADC的2-3期临床开发和VY-FAX01的1期临床开发。在VY-AADC获得2期临床试验和VY-FAX01获得1期临床试验结果时，Voyager公司可以选择与Neurocrine共同研发这两款疗法，或者给予Neurocrine全权开发这些产品的权利。除此以外，Neurocrine公司有权选择Voyager公司另外两款基因疗法项目进行研发。根据所有产品的研发，监管和推广里程碑，Voyager公司可能获得高达17亿美元的后续付款。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "“我们非常高兴能够与Voyager公司合作，共同开发治疗严重神经疾病，改善患者生活的疗法，”Neurocrine公司首席执行官Kevin Gorman博士说：“这一合作让我们能够利用Voyager公司在聚焦中枢神经系统的基因疗法方面的专长，开发出治疗PD和弗里德赖希共济失调的潜在疗法。这些领域仍然有很大未竟医疗需求。”/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "“Neurocine公司是一个理想的合作伙伴，它在开发和推广神经疾病疗法方面经验丰富，”Voyager公司的总裁兼首席执行官Andre Turenne先生说：“这一合作将帮助我们成为行业领先，完全整合的基因疗法公司。我们很高兴与Neurocrine优秀和敬业的团队合作，推动这些研究项目的进展。”/p

北京时间 2018 年 10 月 1 日，诺贝尔官方委员会宣布，James P Allison、Tasuku Honjo 共同获得今年的诺贝尔生理学奖及医学奖，以表彰他们在癌症免疫学领域的杰出贡献。???学者简介詹姆斯 艾利森，美国免疫学家，美国科学院院士，美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任。 其在德州大学奥斯汀分校获得微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。其研究方向主要针对 T 细胞的发展和活动机制，和肿瘤免疫治疗的新策略的发展。艾利森发现了一种名为 CTLA-4 的蛋白起到了「分子刹车」的作用，从而终止免疫反应。抑制 CTLA-4 分子，则能使 T 细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。基于该机理，第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。他的发现为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。 本庶佑，日本医学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，德国自然科学学会会员。本庶佑于 1992 年发现 T 细胞抑制受体 PD-1，2013 年依此开创了癌症免疫疗法，功绩名列《Science》年度十大科学突破之首。值得一提的是，本庶佑 2014 年与詹姆斯 艾利森共同获得首届唐奖生技医药奖、2016 年 9 月 21 日，两人又一同获得 2016 年引文桂冠奖，而在 2018 年，两人又一起喜获诺贝尔生理学奖！???研究内容免疫系统是由人体内的免疫器官和细胞以及一些分子物质组成的防御体系，这个防御体系保证人体不受病毒、细菌等病原体的侵害。癌症是由正常细胞分裂过程中产生的错误或者 DNA 损伤等，人体内自身反应错误的不断积累产生的病变。癌细胞也是病原体的一种。但是与其他病原体不同的是，癌细胞要比其他病原体难搞定的多。癌细胞会产生一些伪装，比如在表明会分泌一些糖蛋白或者黏多糖，躲过免疫系统的审查。而且，不同癌细胞被识别出来的难易程度不同，最终造成一种选择效应——跟自然界物种的自然选择一样——导致癌细胞的不断进化，使得免疫系统更难识别。此外，癌细胞超强的繁殖速度，也是免疫细胞难以清除癌细胞的原因之一。癌症免疫疗法的设计思想就是通过增强人体本身的免疫系统，清除体内的肿瘤细胞。目前的癌症免疫疗法主要分为四大类，过继细胞疗法，免疫检查点阻断剂，非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。本次获奖的就是免疫检查点阻断疗法。20 世纪 80 年代后期詹姆斯阐述了 T 细胞的反应机制，表明 CTLA-4 可作为抑制 T 细胞反应的抑制分子。 1996 年，Allison 首次证明抗体阻断T 细胞抑制分子（称为 CTLA-4）可导致增强的抗肿瘤免疫反应和肿瘤排斥。这种阻断T细胞抑制途径作为释放抗肿瘤免疫反应和引发临床益处的方法的概念为其他靶向T细胞抑制途径的药物的开发奠定了基础，这些药物已经被标记为「免疫检查点治疗」。

p style="text-indent: 2em "（来源：科学网）北京时间10月1日下午5时30分，2018年度诺贝尔生理或医学奖获得者揭晓。今年该奖项颁给了美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯· 艾利森（James P. Allision）和日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们发现了抑制免疫调节的癌症疗法，两人将分享900万瑞典克朗的奖金。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/c5ace2f9-8840-4cc3-a4a6-fbc885e6c788.jpg" title="1.jpg" alt="1.jpg"/br//pp style="text-indent: 2em "詹姆斯· 艾利森，美国免疫学家，美国国家科学院院士，霍华德?休斯医学研究所研究员。他在德州大学奥斯汀分校获得微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。2014年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖、2015年获拉斯克临床医学研究奖。/pp style="text-indent: 2em "本庶佑，日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，现任京都大学高等研究院特别教授。他因PD-1、活化诱导胞苷脱氨酶的有关研究举世闻名，曾获得首届唐奖生技医药奖、京都奖以及华伦?阿波特奖等重要荣誉。/pp style="text-indent: 2em "有意思的是，2016年两人曾共同获得过复旦大学的“复旦-中植科学奖”，获奖理由是“他们对肿瘤负性免疫调节的抑制治疗方法”。/pp style="text-indent: 2em "国内权威专家对该成果的详细解读/pp style="text-indent: 2em "Q：请评价一下两位获奖者及其获奖原因？/pp style="text-indent: 2em "中国科学院北京基因组研究所研究员于军：/pp style="text-indent: 2em "一直以来，这两个重要的检查点基因功能的发现和应用会得奖，大家其实期待已久。/pp style="text-indent: 2em "研究发现这两个免疫抑制基因和背后的科学原理，可以作为药物来治疗癌症。/pp style="text-indent: 2em "尽管目前还没有证据证明这种方法可以应用于治疗所有的癌症，但这是一个很好的开端，并且目前临床应用发现此方法已经延长了很多患者的寿命。/pp style="text-indent: 2em "为什么会给这两位科学家呢？/pp style="text-indent: 2em "因为诺奖只颁给最早发现者，其他人虽也有很多贡献，但不是最早的发现人。/pp style="text-indent: 2em "复旦大学药学院研究员朱棣：/pp style="text-indent: 2em "我比较熟悉艾利森，他是非常资深的肿瘤免疫专家，从上世纪80年代就开始做T细胞免疫方面的研究。/pp style="text-indent: 2em "上世纪90年代他发现了CTLA-4在T细胞的抑制效应，从此他在这个领域持续耕耘了30多年，至今仍然在积极地研究这个分子。/pp style="text-indent: 2em "其实这个分子最初发现时还不被人重视。但随着它的治疗性抗体表现出明确、稳定的疗效，人们才意识到这是一个开创新的成就。/pp style="text-indent: 2em "本庶佑是第一个发现PD-1的人，我认为他获奖也是当之无愧的。/pp style="text-indent: 2em "不过PD-1领域的重要研究者很多。但是本庶佑和艾利森一样，都是各自领域的第一个发现者，也都数十年如一日地在耕耘这个领域。/pp style="text-indent: 2em "Q：CTLA-4和PD-1到底是干啥的？/pp style="text-indent: 2em "北京大学肿瘤医院院长季加孚：/pp style="text-indent: 2em "T细胞上有两类已知免疫检查点，PD-1抑制T细胞扩增，CTLA-4削弱其杀伤力并缩短其寿命。本庶佑主要研究前者，艾利森的研究针对后者。/pp style="text-indent: 2em "以后者为例，CTLA-4能够抑制T细胞的活化，而肿瘤细胞能够将CTLA-4锁定，使T细胞失去攻击性，为肿瘤细胞有恃无恐地疯长提供环境。/pp style="text-indent: 2em "艾利森猜想，如果能将CTLA-4与相应的分子通路阻断，是否就能让T细胞对癌症发起攻击？/pp style="text-indent: 2em "他们研究开发了一种可以将CTLA-4活性屏蔽的抗体，并将该抗体用于一系列实验中，包括动物实验。/pp style="text-indent: 2em "实验发现，肿瘤细胞受到抑制，实验结果证明了猜想的科学性。/pp style="text-indent: 2em "此项研究发现就像为之前影响肿瘤治疗的一把锁，找到了一把能够开启它的钥匙。/pp style="text-indent: 2em "朱棣：/pp style="text-indent: 2em "我们的免疫系统天然具有攻击癌症细胞的能力，但是我们的人体系统非常巧妙，同样进化出来一套能够抑制免疫系统的系统，防止免疫系统过度激活，这个里面就包括CTLA-4和PD-1。/pp style="text-indent: 2em "如果这个系统没有被很好的抑制，我们就有可能患上一些自身免疫疾病；但如果这个抑制过强，就可能就会无法识别出肿瘤细胞，那么也是一件不好的事情。/pp style="text-indent: 2em "Q：癌症免疫疗法经过了怎样的发展历程？/pp style="text-indent: 2em "复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科教授吴向华：/pp style="text-indent: 2em "癌症免疫治疗是利用人体的免疫系统，通过增强或恢复抗肿瘤免疫力来杀伤和控制肿瘤的一种新的治疗模式。/pp style="text-indent: 2em "1891年美国医生William Coley用链球菌来治疗晚期癌症的研究引领癌症治疗进入了免疫治疗的启蒙时期，科学家们经过长达一个多世纪的不懈探索，在癌症免疫治疗领域取得了一些里程碑式的进展。/pp style="text-indent: 2em "从1985年生物治疗概念的提出，直到2010年第一个治疗性疫苗的问世，以及2011年免疫检查点抑制剂相继被FDA批准治疗恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤，肿瘤免疫治疗取得了飞速发展。/pp style="text-indent: 2em "季加孚：/pp style="text-indent: 2em "该研究起源于上世纪末，在研究界属于“新鲜”的研究。/pp style="text-indent: 2em "近几年，免疫疗法治疗肿瘤登上世界舞台，这是肿瘤治疗的进步。这两位科学家在肿瘤免疫治疗领域具有原创性研究和进展，这些研究发现对后续的用于肿瘤治疗的免疫疗法具有启迪和推动作用。/pp style="text-indent: 2em "Q：目前肿瘤免疫治疗领域有何进展？主要的研究热点是什么？/pp style="text-indent: 2em "吴向华：/pp style="text-indent: 2em "近几年来，在国际免疫细胞治疗领域，基因工程修饰的免疫细胞治疗血液系统肿瘤的临床试验结果令人鼓舞。/pp style="text-indent: 2em "另外，基于新抗原的个性化肿瘤治疗性疫苗在初步的临床试验中也取得了令人振奋的效果，进一步推动了肿瘤免疫治疗的发展进程。/pp style="text-indent: 2em "肿瘤免疫治疗将发展成为除手术、放疗、化疗及分子靶向治疗外又一新的有广阔前景的治疗手段。/pp style="text-indent: 2em "当前，肿瘤的免疫疗法主要集中在五个领域，细胞因子等生物反应调节剂疗法、抗体及抗体藕连药物、免疫检查点抑制剂、基因工程修饰的细胞免疫疗法，以及肿瘤治疗性疫苗。/pp style="text-indent: 2em "免疫检查点CTL-A4及PD-1的发现及其相应的抗体药物在肿瘤免疫疗治疗中具有里程碑式的意义，运用非常广泛。/pp style="text-indent: 2em "朱棣：/pp style="text-indent: 2em "还有一个新兴的领域是免疫联用。/pp style="text-indent: 2em "虽然免疫疗法有很好的效果，但在癌症的综合的响应效率是有限的，也就是说只有大约百分之二十的癌症病人能够对这种疗法出现响应。/pp style="text-indent: 2em "所谓免疫联用，就是通过改善T细胞的生存，改善T细胞的侵润等，以此来提高免疫的疗效。这是未来的免疫治疗发展趋势。/pp style="text-indent: 2em "魏则西在罹患重疾之后，正是因为在百度上搜索了“生物免疫疗法”，误入“莆田系医院”而延误病情，不幸去世。/pp style="text-indent: 2em "朱棣研究员说：“魏则西治疗的失败，第一，其采用的DC-CIK疗法并未获得药监局的上市批准，第二，该疗法在美国临床实验目前全部失败，至今没有获得上市许可；第三，还有其它原因。我并不觉得该疗法是免疫疗法的主流，也不能说明这是肿瘤免疫疗法导致的问题。该事件不能代表肿瘤免疫疗法的发展方向。”/pp style="text-indent: 2em "害死魏则西的不是科学，而是那些打着科学旗号坑蒙拐骗、草菅人命的骗子。/pp style="text-indent: 2em "这次诺奖出来，会不会再有人标榜着所谓的“诺奖技术”去害人呢？/p

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是婴儿最常见的肿瘤。该病是由身体多个部位的未成熟神经细胞发展而来的一种癌症，通常起源于腹部或胸部的交感神经，最常起源于肾上腺。　　目前，CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤领域的治疗效果出色，然而，实体瘤分子更加复杂且缺乏良好抗原靶点使得CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的挑战巨大。因此，开发能够同时识别至少两种抗原的下一代CARs具有重要意义。　　近日，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队开发了一种新的治疗方法——基于双重靶向、分裂共刺激信号和共享CD3ζ链的免疫疗法。该疗法构建了同时针对NB疾病模型中的两种临床相关抗原GD2和B7-H3，可以实现快速和持续的抗肿瘤作用。值得一提的是，当肿瘤细胞中的抗原表达是异质性时，双CAR-T细胞可在体内应激时提供持续的高抗肿瘤活性以防止肿瘤因异种抗原表达而逃逸。相关研究结果于9月23日以“Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors”为题发表在《Nature Cancer》杂志上。 　　注：此研究成果摘自《Nature Cancer》，文章内容不代表本网站观点和立场。　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-021-00244-2

继年初将数字疗法列入省级规划，日前，海南省人民政府又发布了一份《加快推进数字疗法产业发展的若干措施》，明确要在2-3年将海南建设成为全球数字疗法创新岛、创新资源集聚区和产业高地，将数字疗法打造成海南健康产业高质量发展的“新引擎”，推动海南卫生健康跨越式发展和“十四五”期间人均预期寿命提高两岁目标的实现。附全文：海南省加快推进数字疗法产业发展的若干措施为贯彻落实习近平总书记在庆祝海南建省办经济特区30周年大会上关于“海南要深化供给侧结构性改革，发挥优势，集聚创新要素，积极发展新一代信息技术产业和数字经济”的讲话精神，抢抓历史机遇，通过2—3年的努力将海南建设成为全球数字疗法创新岛、创新资源集聚区和产业高地，将数字疗法打造成海南健康产业高质量发展的“新引擎”，推动海南卫生健康跨越式发展和“十四五”期间人均预期寿命提高两岁目标的实现，特制定以下措施：一、建设全国领先的数字疗法临床科研示范基地(一)建设一批数字疗法临床试验中心。在全省选择一批具有优势学科的三级医院建立数字疗法临床试验中心，如博鳌乐城国际医疗旅游先行区数字疗法临床研究及转化基地、精神障碍数字疗法临床试验中心、儿童注意力缺陷与多动障碍及孤独症数字疗法临床试验中心、肿瘤数字疗法临床试验中心、眼科数字疗法临床试验中心、睡眠数字疗法临床试验中心等。(责任单位：省卫生健康委、省药监局、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局；落实期限：2022年10月31日前)(二)鼓励开展数字疗法技术攻关与临床转化。鼓励医疗机构及高校院所开展数字疗法科学研究，推动临床转化。积极组织申报省重点研发专项、省自然科学基金等科技专项资金，探索通过“揭榜挂帅”等方式吸引优势力量进行数字疗法产业重点关键技术攻关。鼓励开展国际科研合作，发展数字疗法全球科研项目合作平台。支持数字疗法产品研发创新，可利用省生物医药产业研发券及省内其他研发创新支持政策，根据数字疗法产品研发及产业化的不同阶段性成果，分步给予企业、高校和医疗机构相应补助和奖励。支持医疗机构对积极开展和承接数字疗法临床研究的人员在岗位设置、职务晋升、评奖推优等方面给予一定的倾斜，在公立医院内部绩效分配时适当加大对数字疗法临床研究人员的倾斜，允许数字疗法职务科技成果转化现金奖励计入当年单位绩效工资总量，不受总量限制，不纳入总量基数，不作为社会保险缴费基数。(责任单位：省科技厅、省工业和信息化厅、省卫生健康委、省委人才发展局、省人力资源社会保障厅、省教育厅；落实期限：2022年12月31日前)(三)加快建设数字疗法公共服务和管理平台。在相关部门网站上建立数字疗法产业发展专项通道，支持企业、医疗机构、临床医生等数字疗法参与方提交临床试验需求，帮助各方快速对接和匹配资源。建立数字疗法临床试验公示系统，数字疗法企业及时上报临床试验具体情况和试验结果，相关信息可作为审批部门的凭证依据。引入一批数字疗法CRO、CDMO企业落户海南，支持海南数字疗法CDMO平台建设，支持CDMO等平台与海南实体医院、互联网医院进行临床试验和市场化合作。(责任单位：省卫生健康委、省药监局、省工业和信息化厅；落实期限：2022年10月31日前)二、加快数字疗法产品注册审批(四)制定数字疗法产品分类监管和注册审批指导文件。在部门网站上设置数字疗法专栏，列示数字疗法注册审批相关的监管政策和指导文件。依据国家药品监督管理局医疗器械软件类产品分类指导原则、移动医疗器械注册技术审查指导原则及国家标准管理中心分类界定结果等，形成数字疗法分类界定意见并于专栏公布；对数字疗法产品在临床试验、注册审评审批、更新迭代等关键环节可以适用的监管政策、监管文件和操作指引进行分类说明。(责任单位：省药监局；落实期限：2022年12月31日前)(五)建立第二类医疗器械数字疗法产品注册辅导专项通道。在相关部门网站公示数字疗法监管政策咨询专线及邮箱，建立第二类医疗器械数字疗法产品专项辅导快速响应机制，由专人负责数字疗法产品技术咨询，原则上在收到咨询后10个工作日内给予回复。针对企业申请数字疗法产品注册流程和政策开展培训，提升企业申报标准和质量，提高审批通过率。(责任单位：省药监局；落实期限：2022年10月31日前)(六)出台数字疗法鼓励发展目录，建立特定种类数字疗法绿色审批通道。优先鼓励发展一批循证依据坚实、技术成熟度高、海南临床急需、发展前景广阔的数字疗法产品，建立优先审批通道。制定数字疗法优先审批程序，明确适用优先审批程序需满足的条件及工作程序，在企业按医疗器械注册申报资料要求提交数字疗法产品注册申请后3个月内完成审评审批，其中企业补正资料、专家技术审评不计入时限要求。对未获批的，告知申请方未能通过原因及建议。(责任单位：省药监局；落实期限：2022年10月31日前)(七)探索数字疗法备案制，鼓励真实世界数据在产品注册审批和上市临床验证中的应用。对于风险低、适用于筛查、干预等公共卫生领域的数字疗法产品，在符合国家有关审评审批要求的前提下探索通过备案方式快速推广应用。鼓励真实世界研究，充分发挥国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地和国家药品监督管理局海南真实世界数据研究与评价重点实验室的引领作用，以及特许医疗器械产品通过真实世界研究政策获批上市的经验，推进将真实世界数据用于数字疗法产品申报注册依据和数字疗法产品监管决策及上市后临床验证。(责任单位：省药监局；落实期限：长期推进)三、积极推广数字疗法产品应用(八)建设数字疗法推广基地。遴选符合条件的医疗机构作为首批数字疗法诊疗中心，逐步将数字疗法纳入所有符合条件医疗机构的疾病常规诊疗路径。结合海南省“2+3”健康服务包等工作，依托数字疗法提升基层医疗机构医疗服务供给能力和患者个人与家庭的疾病管理能力。鼓励医疗机构在院内推广宣传数字疗法，提高患者和公众对数字疗法的认知水平和使用能力。(责任单位：省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(九)促进数字疗法与互联网医院融合发展。鼓励医疗机构将数字疗法与互联网医院平台整合，赋予医生在互联网医院开具数字疗法处方的权限。推动互联网医院加大数字疗法产品应用，提升在专病防治和健康干预等领域的服务功能。鼓励医生将数字疗法作为院外管理患者的工具，并结合互联网医院复诊续方、处方流转、医药配送等功能，实现全方位的患者院外管理。通过海南省互联网医院监管平台实现对数字疗法的运营监管。(责任单位：省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(十)建设全国领先的数字疗法应用示范区域。将数字疗法引入海南医疗卫生改革发展全过程，协同海南分级诊疗制度建设、诊疗中心建设等改革发展工作，支持在城市医疗集团、县域医共体、胸痛中心等五大中心中推广应用临床需求急迫、临床价值突出的数字疗法产品。鼓励应用数字疗法产生的患者数据支持二级、三级医院医生对疑难重症的诊断，支撑基层医疗机构医务人员完成慢病患者管理和病情追踪。推进区域医疗信息化建设，打通数字疗法与区域电子病历数据库、电子健康档案数据库接口。依托海南省“三医联动一张网”平台，实现对数字疗法的综合监管。(责任单位：省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(十一)鼓励社会各方面加大数字疗法产品应用。鼓励相关部门、公益基金会等机构和组织采购数字疗法产品，围绕重点人群、疾病以及多元化、多层次数字健康需求，在更大范围内将数字疗法产品用于心理健康和行为认知等的治疗，有效提升慢性病干预和筛查效果，通过数字疗法技术赋能社区家庭医生，创新服务形式，提高居民健康干预能力。(责任单位：省卫生健康委、省残联；落实期限：2022年12月31日前)四、鼓励探索多种支付方式(十二)鼓励探索“数字疗法+商业保险”产品创新。在博鳌乐城国际医疗旅游先行区试点探索将数字疗法作为特药险的健康管理服务。鼓励保险公司依法合规将数字疗法作为用户健康管理服务工具，并根据数字疗法收集的真实世界数据按有关规定合理定价。探索开发海南惠民保升级版，将部分数字疗法产品作为健康管理服务纳入保险产品的保障范围。鼓励将数字疗法产品纳入保险机构的保险产品设计体系。支持保险机构产品开发人员参加医疗主管部门组织的数字疗法培训，提升对数字疗法的认知。(责任单位：银保监会海南监管局、省财政厅、省医保局、省卫生健康委、省税务局、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局；落实期限：2025年12月31日前)(十三)鼓励将数字疗法纳入医疗服务项目技术规范和收费范围。探索数字疗法价格形成机制和医保支付模式。根据特定疾病实际诊疗需求，积极探索临床使用数字疗法价格形成机制，合理制定数字疗法收费标准，数字疗法医疗服务价格项目由医疗机构向省医保局提出申请，经组织论证和履行相关程序后公布执行；按照以与经济发展水平相适应为前提、以体现医保社会公平性为指导、以提升价值为核心的医保战略购买原则，研究将临床价值高、经济性评价优良、医保基金和参保人可承受的数字疗法产品或医疗服务纳入医保支付范围。将医疗机构使用的数字疗法产品纳入医疗服务收入范围。(责任单位：省医保局、省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(十四)支持探索数字疗法与医保支付方式改革相结合。结合全省医保支付方式改革进展情况，选取已经开展数字疗法并积累相关数据的医疗机构，支持数字疗法在医疗成本管控和健康管理中的应用，探索数字疗法与推进按病种付费相结合的有效形式，促进构建基于价值和数据高效管用的支付机制形成。(责任单位：省医保局、省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)五、加强数字疗法宣传和产业集群建设(十五)高质量打造数字疗法产业集群。梳理国内外数字疗法企业和潜在意向企业，形成企业名录，实施全产业链精准招商。依托海南自由贸易港政策优势和数字疗法全周期政策支撑体系，以及电子处方中心等高水平数据平台，吸聚创新资源，结合博鳌乐城国际医疗旅游先行区、海南生态软件园、海口国家高新技术开发区、海口复兴城互联网信息产业园等重点园区的产业基础，打造海南自由贸易港数字疗法若干创新高地和产业集群。(责任单位：省卫生健康委、省发展改革委、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局、海南生态软件园管理局、海口国家高新技术产业开发区管委会、海口复兴城互联网信息产业园、海南国际经济发展局等；落实期限：2023年12月31日前)(十六)积极引入海外数字疗法企业。针对海外不同类型的数字疗法企业采取针对性的政策措施，积极引导海外数字疗法企业与本地医疗机构开展合作，实现海外数字疗法与本地产业链条的深度融合。依托博鳌乐城国际医疗旅游先行区真实世界数据研究应用试点优势，引进一批海外高质量数字疗法产品在国内先行先试，支持其真实世界研究数据用于产品审批。(责任单位：省卫生健康委、省发展改革委、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局；落实期限：2022年12月31日前)(十七)加快打造海南数字疗法创新岛品牌。在海南举办世界数字疗法大会，通过会议集聚政府政策、头部企业、资本力量、创新技术和人才等资源。发布年度世界数字疗法报告(多语种)，建立数字疗法展示与体验中心，通过虚拟现实、全息投影、数字大屏、实物陈列等技术和手段打造具有一定规模、特色鲜明的数字疗法展馆。(责任单位：省卫生健康委、省商务厅、省发展改革委、海南生态软件园管理局、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局；落实期限：2022年12月31日前)六、规范发展与其他保障(十八)吸引数字疗法相关协会或分支机构落地，制定行业标准，建立信息交流平台。设立数字疗法专家委员会或相关组织，研究制定数字疗法行业标准；定期举办数字疗法培训及学术讨论会议，增强临床医生等各方面对数字疗法的认知，逐步推动数字疗法纳入各类专科疾病诊疗、管理的专家共识。支持成立国际数字疗法产业联盟，组织国内外企业开展数字疗法政策法规、审评审批、医疗价值和医保支付等领域的研讨，为构建创新型商业模式提供国际最前沿的理论指导和实践经验。(责任单位：省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(十九)强化数据安全监管，加强数据资源利用。制定有关数字疗法数据安全的政策指引。鼓励利用省政务信息共享交换平台，在依法加强安全保障和隐私保护的前提下，将数字疗法产品采集的居民健康数据汇聚到全省“三医大数据资源中心”，稳妥推进健康医疗数据资源有序开放。加强对数字疗法产品有关用户信息保护技术审核等工作的专项指导，对发生数据泄露情况的严格追究责任。建立用户投诉通道和定期检查、抽查等机制，及时发现和依法处置相关违法违规行为。(责任单位：省委网信办、省大数据管理局、省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(二十)加强数字疗法人才保障。鼓励海南相关院校增设数字疗法课程和专业，支持相关交叉学科发展，加大互联网、大数据、人工智能、生物信息等交叉学科人才培养力度，为数字疗法产业发展提供人才支撑。依托海南医学院成立省数字疗法研究院。落实我省人才落户、购车、住房、医疗等服务保障政策，鼓励支持科研院校、企业积极引进海内外中高层次人才。积极组织数字疗法产业人才申报各级人才项目，支持数字疗法高端紧缺人才按照相关规定享受海南自由贸易港个人所得税优惠政策。(责任单位：省教育厅、省卫生健康委、省财政厅、省委人才发展局、省工业和信息化厅、海南国际经济发展局、海南大学、海南医学院；落实期限：2022年12月31日前)(二十一)发挥自贸港基金作用，采取股权投资方式支持数字疗法产业发展。充分发挥海南自由贸易港建设投资基金的杠杆作用，按照政府引导、市场化运作的方式与产业资本、金融资本合作，推动设立医疗健康领域子基金，投向数字疗法产业，支持海南数字疗法企业发展。(责任单位：省财政厅、省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)

p style="text-indent: 2em text-align: justify "近日，据华尔街日报报道，罗氏同意收购基因疗法公司Spark Therapeutics，彰显了大型制药公司对基因治疗等新疗法的兴趣日益浓厚。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "据悉，罗氏将以每股114.50美元的价格收购Spark Therapeutics，交易预计在今年第二季度完成。除了罗氏之外，至少还有一家竞争者有收购意向。投资银行Jefferies怀疑其他竞标者是辉瑞或诺华，因为他们都与Spark建立了合作关系。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "Spark Therapeutics：拥有首个“靶向突变”的基因疗法/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "2017年底，Spark Therapeutics的基因疗法LUXTURNA（voretigene neparvovec）获批上市，用于治疗一种遗传性视网膜病变（IRD）。这是美国上市的第一个直接纠正缺陷基因的疗法，有着重要意义。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "除了遗传性视网膜疾病，Spark还有两个主要疾病方向：神经退行性疾病、血友病和溶酶体贮积症（lysosomal storage disorders）。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "虽然罗氏对于此次收购给出的理由很少，但是SVB Leerink的分析师Joseph Schwartz认为，考虑到罗氏投资组合面临的一些挑战，它可能会集中在血友病和眼疾这两个产品线上。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "对于血友病，罗氏的Hemlibra（emicizumab）已经成为一款强有力药物，适用于预防或减少体内出现已产生VIII因子抑制物的A型血友病成人和儿童患者的出血事件。但是，市场竞争激烈加快，为巩固在血友病领域的地位，Spark两款正处于后期临床测试的血友病基因疗法有望成为Hemlibra的补充。其中，在研项目SPK-9001，是与辉瑞公司合作研发的针对B型血友病的基因疗法。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "在眼科方面，罗氏有重磅炸弹VEGF抗体Lucentis（雷珠单抗，ranibizumab），唯一一款适用于所有类型糖尿病视网膜病变的药物，在美国仍然实现了两位数的增长。现在，Luxturna的加入，无疑增加了其在遗传性视网膜疾病领域的实力。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "基因疗法市场正热/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "近几年，基因疗法的呼声转高，这一治疗手段有着革新传统医疗手段、产生长久效益等方面的优势。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "2018年7月，FDA发布6项科学指南，旨在为基因疗法的开发、审查和批准等奠定全面监管的框架，帮助基因疗法以符合有效性、安全性的“黄金标准”进入市场，惠及患者。同年，诺华以87亿美元收购基因治疗公司AveXis，创下了该领域的最大交易额。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "2019年开年之初，艾伯维与Voyager Therapeutics 达成协议，重点关注帕金森病基因治疗。同时，强生也与一家基因治疗公司签署了针对遗传性视网膜疾病基因疗法的许可协议。/pp style="text-align:center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201902/uepic/68f59c2c-c1ce-4f56-9ca7-ba677796a6bb.jpg" title="201902270921303667.jpg" alt="201902270921303667.jpg"//pp style="text-indent: 2em text-align: left "罗氏收购Spark对其他基因治疗公司的推动（图片来源：BiopharmaDIVE）/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "Jefferies的Maury Raycroft在2月25日的投资者报告中写道，Spark的被收购可能会促进Sangamo Therapeutics，Abeona Therapeutics，Ultragenyx Pharmaceutical和Intellia Therapeutics等公司的交易前景。/ppbr style="text-indent: 2em text-align: left "//p

分享：基因编辑技术能否有助于将细胞疗法用于治疗实体瘤？珀金埃尔默旗下Horizon Discovery的乔纳森弗兰普顿 (Jonathan Frampton) 在给Laboratory News的一篇撰文中，介绍了如何利用碱基编辑技术来降低当前昂贵的治疗成本，使其成为治疗癌症的主流方法。开发同种异体细胞疗法还需解决一些挑战，包括如何避免破坏患者的免疫系统。目前有两种有效的细胞疗法能治疗“液体肿瘤”（白血病和淋巴瘤）。诺华研发的Kymriah和吉利德科学研发的Yescarta两种药物使用的细胞均属于嵌合抗原受体(CAR) T细胞——两者最初均表现出高反应率，这种高反应率会在部分患者中形成持久的临床反应。虽然这些疗法的前期效果良好，但如何让下一代细胞疗法能够有效治疗实体瘤，仍面临不少问题。2019年，美国新增约176,000名液体肿瘤患者，而实体瘤新增患者约为160万（几乎增长10倍）。此外，由于Kymriah和Yescarta 均属于自体疗法（使用患者体内的细胞用于药物生产），这种个体的治疗成本很高，分别为475,000美元（Kymriah）和373,000美元（Yescarta），这远远超出了大众可以承受的医疗预算范围。相比之下，如使用一般抗癌药物，患者每月的花费约为10,000 美元。这种情况下，需要作出哪些改变，才能让细胞疗法成为治疗癌症的主要方法呢？基因编辑技术—能否将细胞疗法用于治疗实体瘤？尽管细胞疗法是一种复杂的癌症治疗形式，但它可以直接靶向液体肿瘤。细胞疗法可以通过血液进入白血病和淋巴瘤细胞，从而不需要靶向特定的组织或器官，也无需在杂乱无章的毛细血管网络中进行导航以及长时间驻留在免疫抑制和缺氧的实体瘤微环境中。人们普遍认为，需要进一步完善细胞疗法才能应对和克服这些挑战，从而提高患者的生存率。 避免出现脱靶染色体易位要增加存活率、增殖率和持久性，需要精确调节治疗细胞，这可能涉及对多个基因进行编辑。虽然普遍使用的基因编辑器CRISPR-Cas 在改变单个遗传信息时具有很强的稳健性，但这一过程会使得DNA双链产生断裂 (DSB) ，导致细胞出现脱靶染色体易位。借助单编辑或双编辑技术，在正确的指引和谨慎使用下，就很少会出现遗传信息的改变；不过，如需要编辑多个基因，产生染色体易位和其他遗传畸变的风险就会增加，这种风险可能会引起致癌细胞的产生，对于患者来说这无疑是一种潜在的灾难。在需要对一个或两个基因进行编辑，如果可以精确地识别出用于患者治疗的已编辑过细胞，就可避免易位现象。然而，当需要编辑的细胞较多时，很难精确识别已编辑细胞，进而导致致癌易位风险的增加。碱基编辑器：避免出现双链断裂碱基编辑作为基因编辑领域一项相对较新的技术，正在受到人们的关注。碱基编辑器可以在不使用核酸酶来导入DNA 双链断裂的情况下，持续高效地在原代细胞中进行基因编辑。利用碱基编辑在DNA中形成一个缺口（或单链断裂）并借助脱氨酶改变特定的碱基对，这样就可以通过在早期编码外显子中引入终止密码子来实现高效的基因敲除。未来几年，碱基编辑会对细胞疗法的发展产生更明显的影响，尤其是对同种异体细胞、非自体细胞治疗的发展的影响。通用型同种异体细胞疗法？借助同种异体细胞疗法，可以将健康供体转换为通用型治疗细胞，可以大规模生产治疗细胞并集中储存，在治疗需要时可以随时获取。但要开发同种异体细胞疗法会面临一些挑战，包括如何才能避免破坏患者的免疫系统。为了克服这个问题，就必须改造现行的同种异体细胞疗法，使其具有隐身模式，在这种模式下，患者的免疫系统将它视为“自我”的一部分。要开发出这样的细胞，需要修改多个基因，而且这些基因很可能会被敲除。碱基编辑器将在编辑多个基因方面发挥关键作用，这样能够在不使用免疫抑制药物的情况下，延长同种异体治疗细胞在患者体内的存活时间。同种异体细胞疗法的供应链简单、易大规模生产，成本上比自体细胞疗法更低。相关医疗经济研究结果表明，如果能够实现规模经济，同种异体细胞疗法的费用可以降到每剂7500美元，毫无疑问这将有助于进一步推广细胞疗法，使其成为主流疗法。推广细胞疗法持久临床反应的高效细胞疗法是另一个可以实现的目标。它需要将免疫细胞的疗法在治疗液体肿瘤中的成功经验转应用于治疗实体瘤，它需要修改免疫细胞，使其能够适应更为复杂的实体瘤微环境，同时降低此类疗法的成本。这两个目标都可以通过应用高效的基因编辑技术开发同种异体细胞疗法来实现。目前人们正利用CRISPR-Cas进行细胞开发，随着安全性不断提高，未来的同种异体细胞疗法利用碱基编辑器来改变基因信息，将为真正的细胞疗法治疗肿瘤带来雨霖。作者: Jonathan Frampton，珀金埃尔默旗下Horizon Discovery业务发展合伙人（Corporate Development Partner）

2022 年 9 月 27 日，可编程 CAR-T 细胞疗法公司 “Arsenal Biosciences” 宣布：其已与罗氏旗下的 “基因泰克” 达成一项多年的合作协议，双方将联合部署 ArsenalBio 的专有技术用于 T 细胞的工程化及高通量筛选，以确定 T 细胞疗法中的有效基因电路。 作为交易的一部分，Arsenal 将在接下来的合作中获得潜在的 7000 万美元收益，包括预付款以及在研究、开发和商业进程中的里程碑付款。Arsenal Biosciences Arsenal Biosciences，成立于 2019 年，是一家致力于利用合成生物技术编程 T 细胞以开发下一代疗法的生物技术公司。就在不久之前的 9 月 6 日，ArsenalBio 刚刚完成了 2.2 亿美元的 B 轮融资，投资者中便包括了百时美施贵宝。成立至今，ArsenalBio 已经获得超过 3 亿美元的资金。 根据 ArsenalBio 方面的介绍，其正在构建业界最大的治疗增强型基因电路的 DNA 文库，这其中包含了 “用于改进肿瘤靶向性的逻辑门控” 和 “支持多种药物功能的合成线路”。之后通过 CRISPR 系统，将设计的基因电路导入细胞当中，以生成多功能 T 细胞药物。 “通过基因电路赋予细胞对所处细胞环境进行感知、计算、决策以及响应的能力”，可编程的细胞疗法，是合成生物学之于医药领域的关键应用之一。在该方向上的代表性公司还有着 Timothy Lu 的 Senti Bio，其在 6 月刚刚于纳斯达克成功上市。 可编程细胞疗法（来源：Senti Bio） 基于自身的可编程细胞疗法平台，ArsenalBio 正在推进用于卵巢癌的临床管线 AB-1015，以及针对于肾、前列腺和其他癌症适应症的早期开发候选者。而据报道，此次与罗氏和基因泰克在基因电路上的合作研发，将重点围绕 “肿瘤微环境” 所展开。 “虽然 T 细胞疗法在血液恶性肿瘤的运用已经取得了重大进展，但是实体瘤上有着额外的挑战，如对抗性的肿瘤微环境，这限制了过继性 T 细胞疗法的有效性。” 在报道当中，ArsenalBio 方面这样介绍道。 “ArsenalBio 的工程平台整合了多项技术，包括基于 CRISPR 的高通量基因编辑、合成生物学和计算生物学，用以创建新的合成生物学编程项目，旨在增强 T 细胞功能，使它们能够克服存在于实体瘤及其周围的复杂免疫防御系统。” 罗氏（来源：ANP） 对于罗氏方面，这则是其在持续的细胞疗法布局当中的一部分。相较于诺华、吉利德、百时美施贵宝等，罗氏在 CAR-T 方面的入局则非常之晚，其一直到去年才加入行动，与 Adaptimmune Therapeutics 达成潜在的 30 亿美元 T 细胞疗法交易。 根据合作条款，ArsenalBio 和基因泰克将部署基因电路来研究对于 T 细胞的有效修饰，并通过临床前分析来获取对其影响的新认知。两家公司都将利用这些经验来开发未来的候选治疗药物。 “通过与 ArsenalBio 合作，我们正在获取强大的技术，以促进对 T 细胞生物学编程的理解，对于为难以治疗的癌症提供重要疗法来说，这可能至关重要。” 罗氏制药外部合作全球负责人 James Sabry 这样说道。参考链接：[1] https://www.businesswire.com/news/home/20220927005014/en/Arsenal-Biosciences-Announces-Joint-Discovery-Collaboration-with-Genentech-to-Identify-Features-of-Successful-T-Cell-Therapies-for-Oncology[2] https://www.fiercebiotech.com/biotech/genentech-pays-70m-access-arsenals-armoury-t-cell-tools-quest-solid-tumor-car-t[3] https://www.businesswire.com/news/home/20220906005150/en/Arsenal-Biosciences-Closes-220-Million-Series-B-Financing-to-Advance-Programmable-Cell-Therapy-Programs-into-Clinical-Development[4] https://mp.weixin.qq.com/s/v1ebx_t55XNTI0VapeGegA

p　　LUXTURNA™ (voretigene neparvovec)由Spark Therapeutics公司研发，用于治疗由RPE65基因突变导致的遗传性视网膜病变。/pp　　2016年，LUXTURNA获得FDA孤儿药资格与突破性疗法认定。2017年，LUXTURNA被纳入优先审评通道，并于10月以16：0的投票结果获得FDA专家团的一致认可。两个月后的今天，FDA批准LUXTURNA上市，适用于患有特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。/pp　　纠正缺陷基因，治疗遗传性眼疾/pp style="text-align: center "img title="001.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/4f953efd-d66a-448b-82b7-5209c0b59cf4.jpg"//pp style="text-align: center "strongLUXTURNA(图片来源：Spark公司官网)/strong/pp　　RPE65基因负责编码一种对视力不可或缺的酶，一旦发生突变会损伤眼睛对光的反应，最终导致视网膜感光细胞失活，所以患者多表现出先天性弱视、甚至于失明的症状。/pp　　作为首个治疗遗传性视网膜病变的制剂，LUXTURNA填补了这一疾病的治疗空白。它的核心机制在于“纠正错误的基因”，通过直接注射携带正常RPE65基因的腺相关病毒载体(AAV)进入患者研究，促使RPE65蛋白的正常表达和功能发挥。患者只需要接受一次制剂注射，视力就能够得到显著改善。/pp　　在最新的临床试验中，LUXTURNA表现出良好的治疗效果——相比于对照组，接受治疗的患者视力得到显著改善，并很好地通过一项特殊的视觉障碍测试。而且，这种效果能够持续一整年。鉴于这一积极数据，FDA认为该疗法益大于弊，大大促成了它的获批上市。/pp　　基因疗法又一个“第一次”/pp　　LUXTURNA不但拥有全新的作用机理，还验证了基因疗法应用于非癌症疾病的可行性。它的获批上市标志着基因疗法领域的又一个“第一次”，进一步强调了该疗法广泛应用的潜能。/pp　　2017年，基因疗法领域成果显著——成功延长了15名身患严重遗传性疾病1型脊髓性肌萎缩症(SMA1)患儿的生命，让他们有机会重获健康 借助于转基因干细胞，成功挽救一名患有毁灭性皮肤病的小男孩，使其拥有全新的皮肤 成功治疗10名B型血友病患者，点燃实现血液类疾病 “一次性治疗、永久性获益”终极目标的希望!/pp　　美国FDA委员Scott Gottlieb博士认为，当下基因疗法正处于一个转折点。FDA正致力于建立正确的政策框架，促使更多的科研技术造福更多的患者。/pp　　参考资料：/pp　　FDA approves novel gene therapy to treat patients with a rare form of inherited vision loss/pp　　FDA Approves Spark Therapeutics’ LUXTURNA™ (voretigene neparvovec-rzyl), a One-time Gene Therapy for Patients with Confirmed Biallelic RPE65 Mutation-associated Retinal Dystrophy/pp/p

9月10日，罗氏(Roche)与Inovio制药联合宣布，双方已签署了一项全球独家许可协议，研究、开发、商业化Inovio制药高度优化的、多抗原DNA免疫疗法INO-5150和INO-1800，分别用于前列腺癌和乙型肝炎的治疗。　　目前，INO-1800和INO-1800均处于临床前开发阶段，在动物模型中，已显示出能够诱使强大的T细胞反应。　　根据协议，罗氏将支付1000万美元的预付款，及潜在高达4.125亿美元的开发和商业化里程碑款项，获得这2种免疫疗法的全球独家授权，以及利用Inovio制药CELLECTRA电穿孔技术递送疫苗的权利。同时，罗氏还将拥有一项选择权，获得与所合作研究项目相关的额外疫苗机会。此外，Inovio制药还将有资格获得未来产品销售高达2位数的特许权使用费。　　Inovio制药的技术，能够刺激机体免疫系统，并帮助免疫系统识别和杀死癌细胞，该公司也计划利用机体免疫系统来治疗B型肝炎。　　INO-5150是一种双抗原、人工合成DNA疫苗，针对前列腺特异性膜抗原PSMA和前列腺特异性抗原PSA。在猴子中开展的一项研究表明，INO-5150接种后，能够产生强大稳健的T细胞免疫反应，是目前基于PSA免疫疗法在动物研究中所观察到的最强大的免疫反应。　　INO-1800是一种乙型肝炎免疫疗法，临床前研究数据表明，该疫苗能够产生强大的T细胞和抗体反应，并在小鼠模型中引发了针对性的肝细胞清除。这些结果表明，在人类中，该DNA疫苗具有治疗乙型肝炎的潜力，并有望阻止乙型肝炎进一步发展成肝癌。在一项临床前研究中，研究人员发现，疫苗特异性T细胞表现出了杀伤功能，能够迁移并驻留在肝脏，引发靶细胞的清除。该研究首次证明，肌注免疫能够诱使杀伤性T细胞迁移至肝脏并清除靶细胞。　　免疫疗法(immunotherapy)，即利用机体的免疫系统来对抗癌症，并具有将一些癌症转化为类似于慢性疾病的潜力，在临床研究中，正获得越来越多的喜人数据。　　今年5月，罗氏公布了其实验性免疫疗法MPDL3280A的积极数据，在I期临床试验中，该疗法针对数种肿瘤均表现出了令人印象深刻的疗效，同时耐受性良好。该药已被认为是罗氏最有前途的新一代免疫疗法之一。德意志银行(Deutsche Bank)分析师Tim Race在一份研究报告中称，手握MPDL3280A，罗氏潜在地拥有了一个市值超50亿美元且具有横跨数种肿瘤持续性利益的产品。　　MPDL3280A是一种基因工程抗体，靶向于肿瘤细胞上的一种名为PD-L1的蛋白，肿瘤利用这种防御机制欺骗机体免疫系统中的T细胞，使之保持失活(inactive)状态。一旦T细胞能够识别肿瘤，它们能够生长和繁殖并更有效地攻击癌细胞。所提供的数据显示，到目前为止，MPDL3280A在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌中的响应率分别为31%、22%、13%。目前，该项研究已经被扩大至结肠癌、膀胱癌、头颈部癌症患者。

国家生物药技术创新中心（以下简称：国创中心）是国家科技部于2021年3月批准建设的全国生物医药领域首个国家技术创新中心，聚焦于治疗性抗体、新型疫苗、核酸药物、细胞和基因治疗等生物药重点领域和关键环节，以关键技术研发攻关、公共平台体系建设、产业环境生态营造、机制体制政策创新作为四大重点建设任务。国创中心将以苏州工业园区（以下简称“园区”）为主阵地，通过联合、协同全球顶级创新资源，积极构建全球创新网络，努力建设成为世界一流的生物药综合性技术创新平台和我国生物药领域的国家级战略科技力量。细胞疗法“揭榜挂帅”技术攻关旨在通过对细胞疗法全产业链和创新链进行对接，开展细胞疗法技术方面的前瞻性和创新性的研究，推动细胞疗法全产业链亟需、专利技术受限、临床应用导向鲜明的重大技术攻关突破，为实现细胞疗法满足临床需求奠定坚实基础。一、重点攻关方向及考核要求本攻关研究计划重点关注细胞疗法全产业链相关的前瞻性和应用性技术研究，以项目支持的方式进行攻关资助。主要资助攻关方向如下：23101 开展细胞疗法新机制、新靶点、新适应症攻关（1）开发基于创新作用机制的细胞疗法技术，构建自主知识产权转化平台；（2）开发安全的、稳定的针对新靶点的细胞疗法技术，提高治疗效果，降低脱靶等毒副作用；（3）开发满足重大临床需求或新适应症的细胞疗法，拓展临床应用。整体攻关目标：发现1-2个新靶点，阐明1-2个新作用机制，拓展2-3个新适应症并拥有自主知识产权。完成概念验证，完成临床前研究，提交临床试验申请或获得临床批件。23102 开展新型的细胞改造、增殖、分化等工程化技术攻关（1）开发新型细胞重编程技术，通过基因转录、蛋白质表达、非编码RNA调控、DNA甲基化、组蛋白修饰等多个方面的优化策略，提高重编程效率；（2）开发新型定向诱导分化技术，利用小分子化合物、mRNA或蛋白质等定向诱导分化产生特定的功能细胞，提高分化效率；（3）开发新型CAR分子和TCR序列，降低耐药及脱靶风险，提高亲和力；（4）开发高效基因编辑技术，利用合成生物学等方式提高细胞能效性，降低免疫原性；（5）开发高效的递送载体工具，提高体内外递送效率及安全性。整体攻关目标：开发2-3个重编程技术，定向诱导分化获得2-3种临床应用级的功能细胞，筛选1-2个CAR分子和TCR序列，开发1-2种基因编辑工具，构建2-3个载体工具，研发1-2款细胞治疗药物。完成概念验证，完成临床前研究，提交临床试验申请或获得临床批件。23103 优化细胞疗法的生产工艺，实现原材料和仪器设备的国产替代（1）建立临床级细胞库，保障高质量细胞来源 （2）开发无血清培养基，实现国产替代；（3）优化细胞分离、纯化、扩增、冻存、复苏等生产工艺，推进细胞治疗产品的产业化；（4）自主开发原材料、模型动物及仪器设备，满足研发及生产需求；（5）构建完备的质量评价体系，填补行业空白。整体攻关目标：建立1-2个临床级细胞库，研发通用型或适用于特定功能细胞生长的无血清培养基，建立高效的研发及生产工艺，完善质量评价体系，研制1-2个国产替代的仪器设备，开发1-2种有临床指导意义的动物模型，推动细胞治疗产品的产业化。二、项目组织及要求1. 项目申报条件（1）在中国境内注册、具有独立法人资格，符合条件且有研发实力的高校、科研院所、企业等创新主体，可根据项目指南要求申报项目。多个单位联合申报的，应签订联合申报协议，并明确一家单位作为项目承担单位，负责牵头组织项目实施。（2）申报单位应具备良好的研究开发能力和产业化条件，有稳定增长的研发投入。（3）申报单位资产及经营状态良好，具有较高的资信等级和相应的资金筹措能力。（4）申报单位不设注册时间要求，项目（课题）负责人不设龄、学历和职称要求。2. 项目申报要求（1）项目符合本攻关榜单定位要求，技术突破性较高，项目有明确的研发任务和创新目标，符合国家细胞治疗产业、技术政策，项目属于榜单支持领域方向、符合相关要求。（2）项目设1名负责人，企业类申报单位最多申报1项项目。申报单位自筹经费与支持经费比例原则上不低于1:1。（3）项目申报重点突出创新性，原则上项目实施期为3年，一般允许延期一次，延长期限最长不超过1年。项目验收重点评价承担单位形成拥有自主知识产权的新技术、新方法、新产品，在创新能力提升、标志性成果产出、人才培养等方面的成效，突出其在解决前沿前瞻关键共性技术问题、引领产业发展中发挥的作用。三、立项说明（1）立项单位应将项目攻关任务目标摆在突出位置，集中优势资源，全力开展限时攻关。项目（课题）负责人在揭榜攻关期间，原则上不得调离或辞去工作职位。（2）鼓励立项项目利用国创中心平台开展科研攻关、成果转化及产业化，支持在园区申报专利、临床批件、产品上市注册证等。（3）立项项目须与国创中心签署技术攻关项目合同，接受国创中心相关考核管理，包括但不限于经费拨付方式、奖惩措施和成果归属等。国创中心根据项目研发“里程碑”进行考核情况，分阶段拨付经费，实施不力项目将暂停或终止支持。（4）立项项目类型包括重大项目、重点项目、引领项目及创新项目四类，国创中心将依据专家评审意见，结合年度资金预算，确定项目支持经费，原则上支持资金额度不超过300万元，根据立项类型获批支持资金不等。（5）企业类立项项目须在园区设立公司并开设资金专户，资助资金拨付至专户专账使用。非企业类立项项目须与国创中心共享知识产权收益权，共享比例为5%-10%，根据资助额度确定，资助资金拨付至项目承担单位专账使用。（6）鼓励揭榜挂帅项目积极申报园区科技领军人才项目，立项项目优先推荐进入园区科技领军人才评审“绿色通道”。四、申报流程项目的申报材料须在国创中心申报系统进行网上报送，书面材料内容和网上填报的内容必须完全一致（网址：http://www.nctib.org.cn/）。申报材料统一用A4纸打印，按封面、项目申报书、相关附件顺序装订成册，一式两份（胶装，盖章），递交至国创中心，地址：苏州工业园区星湖街218号A1楼北座5楼。拟立项项目将在国创中心网站（http://www.nctib.org.cn/）进行公示，未立项项目不再另行通知。本批次项目申报材料网上填报截止时间为2023年2月28日17:30，逾期将无法提交。项目申报纸质材料受理截止时间为2023年3月7日17:30，逾期不予受理。五、联系方式朱老师：0512-62956666-1109，zhuyf@biobay.com.cn施老师：0512-62956666-1104，shiyf@biobay.com.cn

p　　8月3日，据官网消息，免疫疗法巨头BMS将支付3亿美元预付款以及高达20亿美元的里程碑付款给一家名为IFM Therapeutics的公司。/pp　　据悉，总部位于波士顿的IFM成立于2015年，是一家开发精准靶向先天免疫系统药物的生物制药公司，去年刚刚完成2700万美元的A轮融资。/pp　　IFM称，目前免疫疗法的大部分进展主要集中在靶向适应性免疫系统。尽管很多药物能很好的发挥作用，但这种治疗益处只体现在少数的疾病中。先天免疫系统是机体免疫反应的第一道防线。借助先天免疫系统有望能够产生新一代用于炎症疾病和癌症治疗的药物。/pp　　此次收购将使BMS获得IFM临床前STING激动剂和NLRP3激动剂项目的全部权利。这两个项目旨在通过增强先天免疫反应来治疗癌症。/pp　　FierceBiotech网站的报道称，对于IFM来说，仅仅靠一些早期的候选产品，A轮融资1年后就与巨头达成如此重量级的交易，真是如“童话故事”一般。/pp　　不过，对BMS来说，这一交易是其丰富早期I-O(Immune-Oncology)产品线的重要一步棋。过去的一年中，公司的“王牌药物”Opdivo(PD-1抗体)遭受了一些挫折，使其在同类产品中的竞争优势有所下降。/pp　　笔者注意到，Opdivo本周也收获了一个 “好消息”：拿到了FDA批准的第七个适应症——结直肠癌。Opdivo获批的其它6个适应症包括：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌(尿路上皮癌)。/pp　　据统计，Opdivo去年全年销售额达37.74亿美元。而BMS公司7月27日公布的2017年度半年报显示，今年上半年Opdivo累计销售额已达23.22亿美元。尽管这一“成绩”较去年同期上涨了50%，但“对手”默沙东的PD-1抗体Keytruda表现出了更加强劲的增长势头。/pp　　Keytruda被批准的六大适应症(图片来源：Keytruda官网)/pp　　根据默沙东公司7月28日公布的半年报显示，Keytruda今年上半年累计销售额达14.65亿美元(第二季度销售额为8.81亿美元)，较去年同期增长160%。(备注：去年全年Keytruda累计销售额为14.02亿美元)。/pp　　就适应症来说，Keytruda共拿下了6个，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌(尿路上皮癌)以及携带微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤。其中，一线治疗非小细胞肺癌是Keytruda的极大优势。/pp　　不久前，Evaluate Pharma的一份报告公布了2022年有望卖的最好的5款“抗癌药”，Opdivo和Keytruda都在其中。前者2022年预计销售额为99亿美元，后者2022年预计销售额为95亿美元。目前来看，癌症免疫疗法无疑是生物制药领域的“金矿产业”。全球大小制药企业都在盯着这块“蛋糕”。究竟将来市场格局会有怎样的变化，我们拭目以待吧。/p

为推动我国细胞疗法产业重大技术攻关突破，2023年1月，国家生物药技术创新中心发布了《细胞疗法“揭榜挂帅”技术攻关项目指南》。经组织申报、专家评审、主管部门审议等立项程序，国家生物药技术创新中心现将拟立项项目共89项予以公示，包括“干细胞用于治疗自身免疫性疾病的机制与临床研究 ”1项顶尖项目，“实体肿瘤微环境激活的精准细胞疗法”和“新型mRNA-LNP靶向递送技术在原位CAR-T和TCR-T疗法中的应用 ”等3项重大项目，“用于AAV载体等微量制备的固化凝胶溶液聚焦电泳-全柱成像分析仪的研制与产业化”等6项重点项目，“利用高通量CRISPR筛选开发应用于实体瘤的下一代TIL疗法 ”和“无标记细胞分选与无损单细胞检测系统 ”等12项引领项目，“靶向EpCAM高安全性新型CAR-T疗法的 临床前及IIT开发 ”和“细胞分选激活磁珠研发项目”等20项创新项目，以及23项优胜项目和24项成长项目。其中，优胜项目及成长项目仅给予称号，不予以资金支持。公示时间自2023年12月8日至12月15日，公示期间如对项目有异议，请向国家生物药技术创新中心书面反映。凡以单位名义反映情况的材料要加盖单位公章，以个人名义反映情况的材料需具实名并附联系方式。受理电话：0512-62956666转6019分机受理邮箱：macp@biobay.com.cn受理地址：苏州工业园区星湖街218号A1楼北座5楼

p　　美国食品和药物管理局19日宣布，已批准美国火花基因疗法公司的Luxturna基因疗法，用于治疗特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。这是第一种治疗遗传性疾病的基因疗法在美国获准上市，此前获批上市的基因疗法主要用于癌症治疗。/pp　　美药管局局长斯科特· 戈特利布在一份声明中说：“今天的批准标志着基因疗法领域的又一个‘第一次’，这既是指全新的作用机理，也是指把基因疗法的使用范围扩展至癌症治疗之外，用于治疗视力受损。这个里程碑凸显了这种突破性方法在治疗一系列广泛的挑战性疾病方面的潜力。”/pp　　根据这份声明，Luxturna疗法将用于治疗与双等位基因RPE65突变相关的遗传性视网膜营养不良疾病。该病损害患者的视力，甚至导致特定患者完全失明，美国约有1000到2000名患者，但此前一直没有有效治疗方法。/pp　　该疗法的使用方式是直接向患者视网膜细胞注射RPE65基因的正常拷贝，让这些细胞产生能将光信号转换成视网膜电信号的正常蛋白质，从而改善患者视力。/pp　　一项涉及31名RPE65基因突变患者的临床试验表明，与对照组相比，接受该治疗的患者视力得到明显提高。/pp　　火花基因疗法公司称，将于明年1月提供Luxturna的价格等更多信息。/pp　　迄今，美药管局一共批准三种基因疗法，另两种疗法于今年早些时候获批。与Luxturna不同的是，另两种均为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)，通过改造患者自身免疫细胞来清除癌细胞的方式，分别用于治疗特定白血病患者和特定淋巴癌患者。/pp　　戈特利布认为，基因疗法现在正处于一个“转折点”，“我相信基因疗法将成为治疗甚至治愈许多重病难病的支柱”。/p

据外媒报道，近日，一项针对艾滋病毒（HIV-1）的突破性基因编辑疗法EBT-101开始进行全球首次人体试验，首位试验参与者已完成单次静脉给药，目前研究人员正观察其安全性和效果。如果成功，则意味着未来人们有望实现艾滋病的一次性治愈，而不需要进行长期的抗病毒治疗。艾滋病，又称获得性免疫缺陷综合征，由艾滋病毒（HIV）感染所致，病毒主要攻击T淋巴细胞使人体丧失免疫功能。同时，当人体感染HIV后，病毒会将其基因组复制到细胞DNA中形成病毒库，继而源源不断地产生病毒。在这种状态下，病毒可有效地躲避抗HIV药物和人体免疫反应。目前的抗逆转录病毒治疗（ART）可阻止新病毒的产生，但不能消除病毒库，因此需要持续服药来抑制病毒，此外，长期的ART也会产生一定副作用。EBT-101由美国坦普尔大学Lewis Katz医学院以及Excision生物治疗公司共同开发，是一种通过腺相关病毒(AAV)来传递CRISPR-Cas9进行基因编辑的体内基因疗法。同时，EBT-101使用针对HIV基因组不同区域的多个单向导RNA，从人类细胞基因组中切割HIV DNA，从而最大限度地减少潜在的病毒逃逸，最终实现对艾滋病的治疗和治愈。此外，由于该疗法靶向的是病毒DNA而不是人类基因，因此脱靶编辑的风险也较小。EBT-101目前正处于 1/2 期临床试验阶段，这是一项开放标签、多中心单次递增剂量研究，旨在评估 EBT-101 在9名艾滋病毒携带者中的有效性、安全性和耐受性等。试验将在给药后的第 12 周对受试者进行综合评价，以评估单剂量 EBT-101的有效性、安全性和耐受性，此外还将进行生物分布、药效学评估等。48周后，所有受试者将被纳入长期随访方案进行长达15年的监测。目前，首位试验者已经完成了单次静脉给药，研究人员正在密切跟踪和观察这一基因编辑疗法的初步疗效，如果出现符合停止抗逆转录病毒治疗的条件，将很快对其进行病毒反弹评估。研究人员表示，如果EBT-101如预期的那样起作用，那么患者将不再需要进行抗逆转录病毒治疗。

p　　2018年5月22日，美国FDA局长Scott Gottlieb博士在华盛顿举行的再生医学年会上发表了关于基因疗法的演讲。他回顾了FDA基于细胞的再生医学疗法的政策，以及计划发布的关于基因疗法的政策，特别提到了再生医学先进疗法认定(RMAT)。Gottlieb博士表示，产生持久疗效的基因疗法属于更大的再生医学产品的一部分。传统的药物审评中，80%的审查都集中在临床部分，20%会专注产品自身的问题，这个普遍原则在细胞和基因疗法方面几乎完全颠倒过来。对于基因疗法监管方面，FDA打算发布一套指导文件草案，阐明基因疗法产品的制造和临床开发框架。下面是Gottlieb博士的完整演讲。/pp style="text-align: center "img title="1.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/69446802-2b37-418d-bb80-b8a397fa8912.jpg"//pp style="text-align: center "▲FDA局长Scott Gottlieb博士近日发表了关于再生医学产品和基因疗法的演讲/pp style="text-align: center "(图片来源：FDA官网)/pp　strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "　我们正处于细胞和基因治疗的关键时刻/span/strong。这些疗法有望治疗成百上千种罕见疾病和常见疾病。在很长一段时间里，基因疗法主要存在于理论上。现在，它们变成了现实。我预计基因疗法很快就会成为人类治疗各种疾病的主要方式。/pp　　我们已经到达了科学的转折点，为这些应用机会打开了大门。strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "其中之一就是基因的有效载体的出现。这一突破的意义可以参考单克隆抗体领域的技术进步历史。/span/strong开发完全人源化抗体的能力是一个科学转折点，它推动了抗体最终成为药物治疗的主要手段。在这种情况下，产品创新彻底改变了治疗机会。同样的概念也适用于基因疗法。可靠载体的出现是基因疗法和CAR-T细胞疗法发展的一个转折点。/pp　　但基因疗法也带来了新的挑战。/pp　　为了拥抱这一技术进步，并应对这些挑战，FDA正在进行细胞和基因治疗的新型临床试验设计的应用科学研究。我们也在努力通过使用所有的监管途径制定药物加快开发计划。这包括使用”突破性疗法”认定，以及最近的strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "再生医学先进疗法认定，也称为RMAT(Regenerative Medicine Advanced Therapy designation)认定。/span/strong/pp　　作为2017年11月发布的再生医学框span style="color: rgb(0, 0, 0) "架的一部分，FDA提出了如何应用RMAT认定以及其他加快新产品开发的新举措的指导草案/spanstrongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "。我们将很快发布一个类似的框架，讨论如何解决基因疗法产品的制造和开发途径。/span/strong/pp style="text-align: center "img title="2.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/c153bc6a-fe41-4d4c-a857-8a710047873b.jpg"//pp style="text-align: center "▲2017年11月发布的再生医学框架草案中，FDA提到将采取5种途径加快再生医学产品审批/pp style="text-align: center "(图片来源：FDA官网)/pp　　我今天想谈两件事。首先，我想回顾一下FDA去年推进的基于细胞的再生医学疗法政策，这些努力涉及我想谈的第二个主题——我们计划发布关于基因疗法的政策。/pp　　我们2017年11月发布的再生医学框架阐明了现有的组织法规，并描述了我们对这些产品的合规和监督政策。我们的目标是促进开发和提供安全有效的再生医学产品。以及在必要时集中执法行动的框架，以确保不安全的产品不会被非法销售给病人。/pp　　strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "这个框架为实现这些目标提供了推动力和拉动力。/span/strong它梳理了满足FDA上市前许可条款(pre-market licensing provisions)的条件，并描述了开发这些产品并寻求FDA批准的有效途径。/pp　　根据FDA的建议，只要小型开发者遵循通用的制造协议，就可以将他们的数据汇集起来。这将使小型机构能够更有效地满足批准程序的证据要求，为他们获得个人产品许可提供一条途径。/pp　　strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "该框架还描述了如果上市前许可产品一旦被非法销售并使病人处于危险之中，FDA打算如何采取执法。/span/strong最近，FDA向法院寻求永久禁令，阻止两家干细胞诊所在未经FDA批准的情况下销售干细胞产品，这两个干细胞诊所的生产与目前的GMP要求有很大差距。/pp　　再生医学领域继续扩大，我们致力于根据需要调整政策，以确保我们正在评估的这些产品所带来的不断变化的风险和受益。自该计划于2016年12月开始实施以来，截至今年4月底，共有62份RMAT认定材料提交，FDA颁发了19个认定。在这19种产品中，有14种也获得了孤儿药认定。表明该计划如何促进了罕见疾药物的开发。/pp style="text-align: center "img title="3.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/78b5ec50-0989-422c-b359-4a4ab867e361.jpg"//pp style="text-align: center "图片来源：123RF/pp　　谈到基因疗法，让我想起了我们正在做的上述事情。某些基因疗法可能符合RMAT认定。strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "产生持久疗效的基因疗法可能是更大的再生医学产品的一部分。/span/strong基因疗法的发展速度惊人。麻省理工学院发表的一篇论文基于2017年的930种在研产品线预测，strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "到2022年底，将有约40种基因疗法产品获得FDA批准。/span/strong麻省理工学院还预测，这些批准的基因疗法中45%都将用于治疗癌症。/pp　　我不知道他们预测的数量是否准确。strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "但我知道从趋势上，这个预测是正确的。/span/strong就在去年，我们看到了前三种基因疗法获得批准: 两种治疗血液癌症的基于细胞的基因疗法，以及治疗一种遗传性视网膜萎缩症的直接型基因疗法。基因疗法正在从承诺变成现实。这些最近批准的产品只是冰山一角。/pp style="text-align: center "img title="4.png" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/57cc7562-3c66-4b4a-ac76-e7807e480b8a.jpg"//pp style="text-align: center "▲FDA批准的3种基因疗法(信息来源：FDA官网)/pp　　FDA共收到了500多个涉及基因治疗产品的新药申请(NDA)。仅去年一年，我们就收到了100多份这样的申请。充分表明了这一研究领域的热度。/pp　　这些都是非凡的进展。这些产品有可能治愈一些最难治的遗传性疾病。这些进步为广大人群带来希望，如罕见代谢疾病患儿的父母，以及患有更常见的疾病的人，如糖尿病和心脏衰竭。/pp　　在监管方面，为了在基因疗法的开发方面取得进展，正如我先前提到的，strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "FDA打算发布一套指导文件草案，阐明基因疗法产品的制造和临床开发框架。/span/strong许多新的指导意见将集中在与产品有关的问题上，但这些指导也将为其他领域的临床开发提供建议。/pp　　传统的药物审评中，80%的审批都集中在临床部分，20%会专注产品自身的问题，strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "我认为这个普遍原则在细胞和基因疗法方面几乎完全颠倒过来。/span/strong最初的临床疗效往往是在早期就建立起来的，有时是在一小部分病人身上。更具挑战性的问题是产品的制造和质量控制，以及改变或者扩增的问题，在基因插入前需要放到一个载体上，这会改变载体的构象，从而从根本上改变整个产品的安全性或效果。/pp　　strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "还有一个问题是反应的持久性，任何具有合理规模的上市前试用都往往不能完全回答这个问题。/span/strong对于某一些产品，即使在批准时也会有一些不确定性。但是这些产品最初的目标是治疗严重疾病，其中许多还是缺乏治疗手段的致命疾病。在这些情况下，strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "FDA一直愿意接受更多的不确定性，/span/strongstrongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "以便于及时获得有希望的疗法，/span/strong通过加速批准、突破性疗法认定或RMAT认定这些举措，这是美国国会给予FDA的方向。/pp　　当我们采用这些方法来加速开发和批准具有高潜力、但其安全性或疗效有一些不确定性的治疗方法，以实现未满足的临床需求时，我们通常会遵循严格的审评标准。strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "这些疗法需要在上市后采取后续研究，以回答可能仍然存在的产品风险或长期有效性的问题。/span/strong/pp　　strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "加速审批有助于实现这种谨慎的平衡。/span/strong这使FDA有机会在药物开发过程的早期就批准非常有前景的产品，基于可合理预测临床益处的替代指标。与此同时，它也给予FDA强有力的权力，要求进行上市后研究证实这些疗效。/pp　　因此，作为我们综合性政策框架的一部分，strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "我们将推出的指导性文件中包含将为某些基因疗法产品设计潜在的加速审批终点的文件。/span/strong我们关注的第一个治疗领域是血友病，基因疗法能让凝血因子的产量变得正常，在某些情况下，凝血因子的产量可能足以作为基因疗法益处的替代指标。/pp　　strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "在这些情况下，出血率下降的证据可以在批准后得到证实/span/strong，因为我们继续研究产品的长期安全性和耐用性。我们将发布的其他指导文件，涉及与基因治疗产品相关的特殊制造和临床问题。/pp　　通过向开发者提供制造参数，安全措施和临床开发路径，FDA希望促进基因疗法领域更大的创新发展。一旦这些指导文件草案发布，我们将期待大家参与讨论。我们重视知情的利益相关方，例如再生医学联盟(Alliance for Regenerative Medicine)的加入。/pp style="text-align: center "img title="5.png" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/6531759a-0d93-4ce4-a535-e350de081a4a.jpg"//pp　　strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "我们看到的与基因疗法产品相关的挑战是我们可以通过合作解决的问题。/span/strong虽然基因疗法有可能同时治疗常见疾病和罕见疾病，但目前它对于7000多种罕见疾病的患者来说希望更大。为这些从最少不足一百，到多则上万患者的每一种罕见疾病开发产品，对于我们所有人来说充满挑战。/pp　　显然，我们要利用现有的所有创新方法进行临床开发，包括使用新颖的以患者为中心的终点和试验设计。此外，我们要运用所有现有的工具，作为FDA加快开发计划的一部分，以促进及时开发安全有效的产品，包括使用扩大的规定获取确认证据，以便通过《21世纪治愈法案》的再生医学规定加速批准治疗方法。/pp style="text-align: center "img title="6.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/c13dad26-375a-41bc-9447-45440e787f8d.jpg"//pp style="text-align: center "▲21st Century Cures Act(图片来源：FDA官网)/pp　　在这方面，注册管理机构和真实世界证据(real-world evidence)的使用可能会发挥越来越重要的作用。因此，作为2019财政年度预算申请的一部分，我们正在寻求新的资源来扩大我们在新药上市后收集数据的能力。我们的一个目标是建立新产品批准后能对其安全问题进行更多实时监控的系统。/pp style="text-align: center "img title="7.png" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201805/insimg/662dd583-3e52-4354-a94b-6e8f2c623da2.jpg"//pp style="text-align: center "▲FDA公布的真实世界证据的来源(图片来源：FDA官网)/pp　　尽管针对小众人群的药品临床开发显然具有挑战性，但目前似乎还有另一个更大的挑战正在减缓基因疗法的发展。这一挑战是细胞和基因疗法制造能力的局限。/pp　　更具体地说，有两个问题需要解决。第一个是技术性的，第二个主要是概念性的。我想依次解决这两个问题。/pp　　首先，关于技术问题: 目前生产基因治疗载体(慢病毒和腺病毒)的过程效率相对较低。这导致了制造能力不足和成本高昂。在临床试验中，一个病人的治疗费用高达25万美元以上。/pp　　这些挑战推迟甚至阻碍了更广泛地开发可能挽救生命的医疗产品。我们需要的是更有效和标准化的生产过程，以开发基因治疗载体。/pp　　为此，strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "FDA正在内部采取行动，并通过各种合作伙伴关系，帮助提高生产基因治疗载体的细胞系的产量。/span/strong我们也在采取措施研究先进制造技术的应用，例如连续制造。我们希望帮助提供各种工具，以加快该领域药物的开发进程。另外，我们正在积极寻求新的投资，以扩大连续制造平台的使用，这在细胞和基因疗法方面尤其重要。我们有一个关于如何扩大连续制造能力的提案，作为我们2019年预算申请的一部分。/pp　　需要解决的第二个问题主要是概念上的，尽管涉及到一些技术方面的问题。/pp　　细胞和基因疗法领域正在使用医药行业的生产模式，即早期开发过程中的药物采用中试生产。一旦早期开发成功，才进行商业化生产工艺开发，用于支持后期临床开发和最终的市场销售。/pp　　当最终只有十或二十分之一的产品进入市场，并且最终的市场规模是成千上万或数百万人的时候，这种模式运行良好，可以节约时间和金钱。我们现在所处的环境是，用临床试验证明细胞和基因疗法的安全性和有效性，可能只需要几十个人来证明这些产品是安全有效的。/pp　　例如：一种替代缺陷蛋白质的基因疗法，改变患者的感受、功能和存活方式。这种基因疗法从中式工艺过渡到商业化工艺的需求可能大大拖延产品进入市场，甚至导致放弃开发，因为制造过渡可能代价高昂且困难重重。/pp　　strongspan style="color: rgb(31, 73, 125) "我们现在鼓励生产商，特别是那些针对小规模患者群体的生产商，开发具有内在质量属性的可扩展的制造工艺，这些过程可能有助于扩大规模和获得许可。/span/strong一种技术上可以实现的方法是使用制造" 基因盒" 为数量有限的个人生产出足够的产品，比如说10或20个人，这可能足以供应一个初步的临床试验。如果产品很有前景，那么进一步的开发和最终完全许可可以简单使用多个基因盒实现。/pp　　或者，可以开发一种连续制造技术，具有足够的放大能力，以支持从临床试验转向商业生产。我们已经看到一些致力于基因疗法产品的开发者开始投资能适应这些连续平台的技术。/pp　　很明显，这些新技术将改变医学和人类健康。几十年前，基因疗法在很大程度上还只是一个理论。现在我们不仅可以期望这些产品能够治愈疾病，而且也应该能够实现这个目标。这一领域正在迅速发展，FDA的科学家们正积极应对制造业和临床开发方面的挑战。/pp　　FDA对于从再生医学联盟等组织获得的所有支持表示感谢。通过共同努力，我们有可能治愈曾经被认为无法治疗的疾病，给病人带来新的希望 。/p

p　　/pp style="text-align: center "img title="Trends.jpg" alt="Trends.jpg" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/d7615d78-d7c5-408c-bda4-d35c9052469a.jpg"//pp style="text-align: center "img title="201810220940558352.jpg" alt="201810220940558352.jpg" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/2afe12a4-d8a2-4810-82cb-ba8d966349f7.jpg"//pp全球管线快速扩增/pp　　该综述指出，在2017年9月到2018年9月这短短1年的时间里，全球免疫疗法管线激增67%。2017年，相应的研究项目共有2031个。到了2018年，这一数字已经飞速增加到了3394。/pp　　但研究人员们也指出，这一增长态势并非均衡分布。如果我们按照种类进行区分，则肿瘤免疫疗法大致可以被分成6类——靶向T细胞的免疫调节药物(如针对PD-1或CTLA4的单克隆抗体)、其他免疫调节药物(如靶向TLR或IFNAR1)、癌症疫苗、细胞疗法(如CAR-T疗法和TCR-T疗法)、溶瘤病毒、以及靶向CD3的双特异性抗体(如blinatumomab)。/pp style="text-align: center "img title="trends2.jpg" alt="trends2.jpg" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/a04ca3cc-f142-4e20-869c-7baa423ee694.jpg"//pp　　其中，细胞疗法的增长幅度最大，达到了113%。事实上，它也超过了癌症疫苗，成为了癌症免疫疗法的第一大类，占所有疗法的四分之一。而溶瘤病毒则增长甚微，一年只增长了16%。/pp　　创新层出不穷/pp　　研究人员们在综述里指出，过去一年里，癌症免疫疗法的靶点增长了约50%，总数目达到了417。从涉及的研究项目来看，越来越多的新靶点正得到研发人员的关注——去年，一半的研发管线来自23个热门靶点。今年，这一数字上升到了48，是去年的2倍有余。/pp style="text-align: center "img title="trends3.jpg" alt="trends3.jpg" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9b80e72e-b4df-460e-a368-012aeda6b548.jpg"//pp　　值得一提的是，人们并没有满足于重复过去的成功。综合来看，那些已经有获批新药的靶点，尽管还能够吸引新的研发项目，但总体的增长幅度不如那些尚未有获批新药的靶点。举例来说，上文中我们提到细胞疗法项目的增长幅度为113%，但其中靶向CD19的细胞疗法，只增加了37%，不如新兴的细胞疗法。而在另一方面，靶向肿瘤新抗原的研发管线则在一年里增加了133%。/pp　　研究人员们指出，这些数据表明未来，我们有望看到更多类型的癌症免疫疗法获批上市。/pp　　谁在研发免疫疗法?/pp　　2018年，共有655个公司与机构正在积极研发免疫疗法，这一数字较去年同期增长42%。如人们所料，最为活跃的公司与机构榜单上，前8名均为大型医药企业。但值得一提的是，学术科研机构也正在扮演越来越重要的角色。在这份榜单的前15名里，有4家属于科研机构，其中三家来自中国，它们分别是深圳市免疫基因治疗研究院(Shenzhen Geno-Immune Medical Institute)，中国人民解放军总医院(China PLA General Hospital)，以及第三军医大学第一附属医院(Third Military Medical University Hospital One)。/pp style="text-align: center "img title="trends4.jpg" alt="trends4.jpg" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/8e72c806-e44b-45c5-becd-7de65532bf40.jpg"//pp　　当然，这一年虽然增加了许多癌症免疫疗法，但大多还处于研发早期——这些管线中，处于临床前阶段的疗法共有2107个，比去年同期增长97%，且要高于处于临床阶段的疗法(1287个)。这虽然体现了创新疗法的研发，但也表明距离这些免疫疗法问世，可能还需要一定的时间。/pp　　总结/pp　　在综述的最后，作者们也指出，尽管癌症免疫疗法在近年来取得了一系列突破，但IDO1抑制剂等新靶点在研发上的失利也表明，科学转化成疗法的道路上存在一定风险。往前方看，为了带来更多疗法，科学证据必须是首要的考虑因素。如果我们能找到预示患者良好预后的生物标志物，并综合成功与失败的临床试验进行分析，那无疑能让我们距离成功更近一步。/pp　　本文题图来自pixabay。/pp　　参考资料：/pp　　[1] Jun Tang et al., (2018), Trends in the global immuno-oncology landscape, Nature Reviews Drug Discovery, DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2018.167/pp /p

部分与会嘉宾合影品味过江南的烟雨繁华，领略过大漠的落日孤烟，赞叹过草原的雪山湖海……遍寻美景于祖国的大好河山，作为流动的高端雅集，2024初夏时节，同写意总裁会客厅活动翩然南下，邀约40余位国内CGT领域特别是干细胞药物创新头部机构负责人，走进海南琼海，考察乐城，来到博鳌，对话“先行先试”政策机会，共话细胞疗法的产业未来，谱写一篇“海的故事”。华龛生物作为行业领军企业，也深度参与其中。此次“2024细胞疗法海南发展机遇研讨会”，在博鳌亚洲论坛会议中心召开，由琼海市委市政府与同写意联合主办，琼海市招商局承办，华龛生物协办。会上，华龛生物与同写意共同发起，宣布干细胞产业俱乐部正式成立。特别感谢华龛生物对此次活动的赞助支持。论道干细胞疗法开场致辞黄益民琼海市委常委、副市长近年来，海南自由贸易港建设向深而行，自贸港政策红利进一步得到释放，海南正在成为国内外企业家青睐的投资热土。市委、市政府始终牢记习近平总书记关于海南工作的重要嘱托，充分发挥博鳌亚洲论坛和乐城先行区两大“金字招牌”的带动效应，锚定高标准打造“中国达沃斯”。琼海市将继续利用自贸港政策优势和自身区位、平台、园区优势，坚持“优营商，引企业，聚产业”，为企业家投资发展搭建更加广阔的平台，从企业入驻、工商注册、资金链需求等方面入手，为企业提供全生命周期、全方位的管家式产业服务；全心全意为来琼海的企业当好“店小二”，以最大的诚意和努力，为项目建设提供最优质的服务，为企业发展营造最舒适的环境，努力为海内外客商提供最适宜的土壤、最灿烂的阳光、最温润的雨露。琼海市招商推介秦蕾琼海市招商局局长琼海市位于海南东部沿海，交通便利，交通方式多样；具有显著的医疗优势，有4家三甲医院。琼海着力打造医、会、旅深度融合产业集群，形成“乐城先行区”+“富海产业区”联动发展、“生物医药”+“医疗器械”产业带动的“前店后厂”发展模式，实现医疗健康全产业链发展；重点引进和培育药品药械生产、特医食品和保健食品加工等产业项目落户落地。在海南自贸港政策体系下，琼海市出台招商引资优惠政策，为企业提供全生命周期帮办代办服务，将各项优惠不断地升级叠加，促进高新技术生产项目落地发展。干细胞产业俱乐部成立会上，由华龛生物与同写意共同发起的“干细胞产业俱乐部”，举行了成立仪式。俱乐部旨在凝聚中国有远见和使命感的干细胞疗法研发、临床和产业英才，共同探索干细胞疗法产业创新的科学内涵，促进中国干细胞药物法规指南的科学制定，交流和分享研发经验和心得，培养和造就更多干细胞治疗领域的人才，推动中国健康产业的发展。同写意干细胞产业俱乐部理事会名单顾问姬广聚：中国科学院生物物理研究所研究员，俄罗斯工程研究院院士，河南省科学院首席科学家、细胞与基因科学研究中心主任黄文林：广州达博生物制品有限公司董事长理事长赵春华：中国医学科学院北京协和医学院主任973首席，欧洲科学、艺术与人文学院院士联席理事长杜亚楠：清华大学生物医学工程学院教授，北京华龛生物科技有限公司联合创始人张　宇：同写意CGT俱乐部理事长，中源协和细胞基因工程股份有限公司CSO秘书长刘　伟：北京华龛生物科技有限公司联合创始人&CEO理事袁宝珠：上海质鼎生物有限公司创始人、董事长刘拥军：北京贝来生物科技有限公司董事长范　靖：霍德生物工程有限公司创始人、CEO魏　君：武汉睿健医药科技有限公司CEO赵　涌：北正赛欧（北京）生物科技有限公司董事长沈于阗：赛隽生物董事、CEO刘　招：武汉市细胞工程中心有限公司CEO黄文韬：江苏睿源生物技术有限公司副董事长、联席总经理杨　曦：奥辰生物（云南）有限公司执行董事齐明科：博品骨德生物医药科技（上海）有限公司总经理张红武：上海思德克索生物科技有限公司总经理沈立新：新东澳生物科技集团董事长廉云飞：中国药科大学专家郑春兵：源品细胞生物科技集团有限公司研发事业部总经理刘滨磊：武汉滨会生物科技股份有限公司创始人、董事长兼总经理王月明：北京瑷格干细胞科技有限公司总经理主旨报告高晨燕昌平实验室资深科学家人源性干细胞治疗药物的发展与监管当前我国对于体细胞研究的监管政策以鼓励创新、鼓励探索为基础，对进一步的体细胞治疗产品和技术开发提供科学支持，但无法代替药物临床试验管理。干细胞备案临床研究结果通过工艺与质量一致性、临床研究的合规性和数据完整性可以用于药品注册；产品的一致性决定临床数据的权重，临床研究数据质量决定安全有效性的支持程度。研究者发起的临床研究（IIT）可以在极早期进行小样本量的概念验证，这为IIT 赋予了新的内涵，IIT 也为上市后新增适应症提供支持；IIT具有临床资源丰富，创新医疗动力足，大量未被满足的临床需求的独特优势，但目前仍存在大量低质研究、缺乏统一规范的研究模式、监管路径和规则不完善的问题。昌平实验室开展IIT 监管科学研究，通过“三步走”战略开展创新医疗产品IIT监管现状和策略研究、建立IIT研究网络和平台、输出高标准IIT研究规范和模式，以提高IIT 质量，为IIT 结果的应用提供支持。孙彦洵北京华龛生物科技有限公司副总经理干细胞治疗产品从研发到商业化的工艺开发策略考量干细胞治疗产品的商业与可及性主要通过生产规模支付体系、生产成本、商业化、销售体系、生产场地、生产工艺六个方面进行实现。在临床前阶段需要满足阶段性临床试验用样品的基本要求，如何低成本、快速进入临床试验；在商业化阶段需要满足临床试验期间生物制品研究具有渐进性、阶段性特征，CMC开发策略需要能够完成确证性临床试验的可行性、满足NDA及商业化。在干细胞商业化生产的过程中，变更贯穿其从研发到商业化全生命周期。原材料变更需要考虑原材料的选择、安全性、可比性及阶段选择因素；工艺变更考虑工艺选择、原材料选择、细胞培养工艺风险变量因素、工艺过程控制、变更可比性研究、变更阶段选择等因素；干细胞治疗产品药学变更包括可比性研究样品、质量标准研究、质量稳定性研究、可比性桥接实验。3D FloTrix️ 细胞技术平台是华龛生物在细胞治疗领域重磅打造的技术服务平台，旨在实现干细胞“智造”，目前通过上游细胞制备关键工艺改变、引入微载体、是否更换培养基、细胞收获、分装工艺改变等方式，进行自动化、封闭式的商业化生产工艺转型升级。写意研讨前店后厂要分开干细胞产业的发展与细胞产业的乐城机遇王晓光，博鳌未来医院院长：在乐城这片热土有国家先行先试的政策优势，对干细胞产业有很大的发展机遇，这是我在博鳌未来医院近三年多工作过程中亲身感受到的。胡波，世界华人医师协会副理事长、慈铭体检集团党委书记、海医附一乐城医院（慈铭博鳌医院）创始人：乐城有着公平竞争的生物产业发展环境，非常支持干细胞的发展，在“前店后厂”的联动发展模式下，在这里技术可以更快更好的转化为生产力。黄文林，达博生物董事长：乐城将细胞治疗的临床进程打通，更快推动好产品落地；当前细胞治疗机构最重要的是要怎么样在市场上存活，再谈发展；呼吁法规对干细胞产业给予特别政策空间；细胞治疗产品生产需要具备完整的产业化体系，没有完整的体系、正规的体系没有办法保证产品的生产质量。呼吁医院在治疗端的“前院”要跟上一个“后厂”，能够保证细胞产品符合药品的规范制备和质量安全。刘招，武汉市细胞工程中心CEO：“前店后厂”分开是十分必要的，细胞的生产质量需要在“前店”阶段进行解决；近年来已经可以通过工艺改进的手段将细胞培养从二维培养提升至三维培养，再与现代化的智能制造，已经具备工程化能力；把生产和制造结合，通过对工艺和智能制造的控制，最终达成公众化。张红武，思德克索生物总经理：细胞治疗产品生产设备的稳定性是一个关键问题，由于不同细胞的稳定性不同，怎么样得到稳定的细胞是个十分复杂的问题，实际上异地培养细胞生物学评价与三级细胞完全不一样；要推动整个细胞治疗产业发展需要整个产业链的专家各司其职，基础科学、实验科学需要从根本上讲清楚作用机制，药学则需要从控制的角度保证产品质量。杜亚楠，清华大学生物医学工程学院教授，北京华龛生物科技有限公司联合创始人：针对如何推动细胞治疗行业的高质量发展这一议题？从上游技术的解决路径需要实现细胞生产制备的自动化和智能化，不断提升工程化水平，让细胞及其衍生物产品的生产更加标准化，高质化。人工智能的蓬勃发展给细胞治疗行业也带来了新的契机，AI可赋能细胞治疗生产工艺平台产生的海量数据分析，用于优化参数条件以提高工艺的稳定性和细胞产品的质量和一致性，同时AI也可综合高效分析更多维度的细胞质控数据，提高预测细胞功能以及治疗安全性、有效性的准确度。写意琼海行博鳌乐城国际医疗旅游先行区于2013年2月28日经国务院批准设立，作为目前中国唯一的“医疗特区”、海南自由贸易港13个重点园区之一，是国内唯一开展真实世界数据应用试点的地区。深化嘉积城区与博鳌乐城国际医疗旅游先行区同城发展，建设富海产业区，形成“乐城先行区”+“富海产业区”联动发展、“生物医药”+“医疗器械”产业带动的“前店后厂”发展模式，实现医疗健康全产业链发展。此行嘉宾们一路参观考察富海产业园、“永不落幕”药械展、瑞金乐城医院、一龄生命养护中心、博鳌未来医院、留客美丽乡村等地，留下深刻印象。博鳌写意晚会共话干细胞疗法，谱写“海的故事”在无垠的天空之下，面朝着波澜壮阔的大海，嘉宾们齐聚于独具风情的“海的故事”餐厅。觥筹交错间，烟花绽放，繁星点点，仿佛置身于一场梦幻般的人间烟火盛宴。

p　　免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种。识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性，但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。/pp　　过去几年，癌症免疫领域的快速发展产生了几种治疗癌症的新方法，通过增强免疫系统中某些成分的活性或者解除癌症细胞对免疫系统的抑制来发挥作用。广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、治疗性抗体、癌症疫苗以及免疫系统调节剂。肿瘤免疫治疗近来备受关注，除了手术、化疗及放疗外，已成为癌症治疗的重要手段。/pp　　2017年末，国产免疫治疗药物获得突破进展，12月，首个国产CAR-T疗法(南京传奇，第二个是科济生物)和首个国产PD-1单抗(信达生物)分别获得CFDA和CDE受理，某医药公司(恒瑞医药)的PD-L1单抗被CFDA批准进行临床试验，某药物CRO企业(药明康德)的PD-L1免疫试剂盒发布。国际市场已有Ipilimumab，Nivolumab等 6大免疫检查点抑制剂药物上市。 我们先来看看CAR-T疗法。/pp　　CAR-T 疗法/pp　　今年是CAR-T疗法的元年，我们已经见证了两款CAR-T疗法的上市。8月31日，美国FDA批准了全球第一款CAR-T药物上市——诺华的Kymriah被批准用于治疗3至25岁的B细胞急性淋巴性白血病复发或不符合标准治疗的患者。不到2个月后，第二款CAR-T药物上市——Kite Pharma的Yescarta被FDA批准用于两次治疗失败后的成人B细胞淋巴瘤患者。值得一提的是二者的患者T细胞均被设计为靶向癌细胞表面叫做CD19的分子。/pp　　CAR-T抗癌机制/pp　　CAR-T生产制备/pp　　国内/pp　　1、ASH2017|南京传奇摘得头筹/pp　　12月11日，南京传奇生物科技有限公司的LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂(简称：LCAR-B38M细胞制剂)在中国递交临床申请，并且获得CFDA受理，受理号为CXSL1700201。/pp style="text-align: center "img title="001.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/744a941b-ea6a-4a51-9527-d7503bcc7a52.jpg"//pp　　LCAR-B38M是一款靶向BCMA(CD269)的CAR-T疗法，这类蛋白在血液癌症细胞上普遍存在。今年6月份，南京传奇生物科技在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的数据显示，在一项有35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率达到了100%!在最早接受治疗的19名患者里，14名达到了严格的完全缓解(sCR)，剩下5名出现部分缓解，其中4名的状况非常良好。/pp　　值得一提的是，该试验中5名经治超过1年的患者依旧处于sCR期。这项CAR-T疗法在多发性骨髓瘤的治疗中展现的优异数据给业界带来惊喜，该公司也被誉为本届ASCO的黑马。南京传奇的首席科学官Xiaohu (Frank) Fan博士曾透露，该公司计划在中国招募100名患者参与临床试验。在美国，类似的临床试验有望在2018年启动。/pp　　2、科济CAR-T细胞药物注册申请获上海食药监受理/pp　　2017年12月14日上海市食品药品监督管理局官网显示，CAR-T实体瘤代表企业科济生物已经向上海市食品药品监督管理局递交了药品注册申请，目前已被受理。/pp style="text-align: center "img title="002.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/8415d193-fb61-4a22-a2da-b62471ddf8ea.jpg"//pp　　科济生物是专注于嵌合抗原受体修饰的T细胞 (CAR-T)免疫治疗的创新型企业。开展了全球首个针对肝细胞癌的 CAR-GPC3 T临床试验、针对胶母细胞瘤(GBM)的EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T 的临床试验，针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点治疗的CAR-T 的临床试验，以及应用人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究。/pp　　科济生物的研发管线以实体瘤为主要攻克目标，目前，市场上还没有治疗实体瘤的CAR-T细胞产品 依照科济生物的管线推测，应该是针对肝细胞癌的人源化 CAR-GPC3 T 率先在上海食药监局申报或受理，上海食药监出具《药品注册申请受理通知书》组织检验，联合相关单位出具意见之后，进一步向国家局申报 如果申报成功，将有可能是第二个获得受理的CAR-T产品。/pp　　3、ASH2017|上海优卡迪生物医药科技有限公司带来最新数据/pp　　在ASH2017大会上，上海优卡迪生物医药科技有限公司则带来了NCT 03196414试验的最新数据，8名复发性或难治性多发性骨髓瘤患者在试验中接受了CAR-T细胞的输注，其中5名患者的监测已超过四周，且有4人达到部分缓解(PR)。剩下3名经治后不到四周的患者也没有疾病的症状。值得一提的是，这项研究中，有两名患者接受了由半相合供体外周血T细胞制备而成的CAR-T疗法。这有望为自体CAR-T疗法不起作用的患者提供新的治疗方案。/pp　　4、ASH2017|武汉波睿达细胞治疗与同济血液科周剑锋团队为世界提供中国方案/pp　　在ASH2017大会上，中国武汉同济医院血液科周剑锋团队与波睿达张同存团队带来了新的研究成果——全球首个采用两种CAR-T细胞序贯回输进行难治复发B细胞血液肿瘤治疗的临床研究，令人惊喜的结果获得了与会者的高度关注。/pp　　去年，周剑锋团队注册了CAR-T细胞联合疗法的开放标签，单中心和单臂初步研究，评估其在难治或复发性B细胞恶性肿瘤成人患者中的安全性和有效性。研究程序如先前报道的那样，他们从第0天开始分别注入CD22-CAR-T和CD19-CAR-T细胞。在这个试验中使用的构建体是第三代CAR-T，它包含两个共刺激分子，CD28和4-1BB。CAR-T细胞治疗后：对于白血病患者，90%达到CR或CRi，其中包括7例接受过移植术的患者，接近80%的患者达到CR，通过流式细胞仪检测出MRD阴性。研究结果表明：输注第三代混合CAR-T细胞对于难治/复发性B细胞恶性肿瘤患者是可行和安全的。组合抗原的靶向治疗应该是克服抗原逃逸后复发的有效方法，当然更多临床数据还需要在今后的临床试验中进一步测试。/pp　　国际/pp　　1、ASH重磅：CAR-T领军企业Kite公布Yescarta治疗淋巴瘤最新随访数据，彰显疗效持久性/pp style="text-align: center "img title="003.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/2204ff77-cce2-42e5-bbb8-803fb6582f75.jpg"//pp　　近日，一年一度的美国血液学会(ASH)年会已经在亚特兰大隆重开幕。作为CAR-T领军企业，Kite(Gilead子公司)在会上公布了ZUMA-1的I期和II期临床试验的患者在中位随访15.4个月后的反应率和生存率的最新分析评估。/pp style="text-align: center "img title="004.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/26c01e98-c001-4f1f-8b1d-e28182025d70.jpg"//pp　　研究人员报告：在108例难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中，超过一半的患者在接受CAR T细胞Yescarta(axicabtagene ciloleucel，axi-cel)单次输注至少一年后仍然存活。在超过一年的时间内，42%的患者仍然持续缓解，40%的患者无癌症迹象。/pp　　2、ASH重磅：诺华公布Kymriah治疗r/r DLBCL关键研究数据，为第二个适应症获批提供临床依据/pp style="text-align: center "img title="005.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/fe7c5691-d1bf-46a2-b301-061cf71c3f86.jpg"//pp　　诺华和宾夕法尼亚大学(Penn)共同公布了关于Kymriah (CTL019)的一项关键研究新数据(JULIET)，旨在获得FDA对Kymriah的第二个适应症的批准。/pp　　在这项名为JULIET的全球关键II期临床试验中，研究人员评估了Kymriah (CTL019)在复发/难治性DLBCL患者中的疗效，临床结果证实了该疗法的持久性。/pp　　关键性试验的数据显示：/pp style="text-align: center "img title="006.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/7f2113e8-8d9d-44b4-9ba8-eda062464a32.jpg"//pp　　81例患者在3个月或更早时间的随访中，总体有效率(ORR)为53%，完全缓解率(CR)为40%，部分缓解率(PR)为14%。接受Kymriah输注6个月后，总体有效率(ORR)为37%，完全缓解率(CR)为30%。中位缓解持续时间尚未达到。/pp　　3、56%完全缓解!蓝鸟CAR-T疗法bb2121惊艳ASH2017/pp　　近期蓝鸟生物(Bluebird Bio)在ASH2017大会上发表了最新研究：CAR-T疗法bb2121治疗高度晚期多发性骨髓瘤的CRB-401研究的更新结果：56%完全缓解。/pp　　bb2121由蓝鸟和与生物技术巨头Celgene共同开发，靶点是在骨髓瘤细胞上发现一种名为BCMA的蛋白质。患者以前尝试了7种药物(中位数)，但都治疗失败了。在这项试验中，18名患者有17人的癌细胞缩小，10人的癌细胞消失，这被称为完全应答或未经证实的完全应答 在今年6月份的ASCO2017大会上，Bluebird/新基公布了靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法bb2121在多发性骨髓瘤患者中的I期CRB-401研究的临床数据，当时共入组了18例接受过3~14种疗法、预期寿命只有大约8个月的高度晚期多发性骨髓瘤患者，其中15例接受了高剂量(≥150*106)bb2121的治疗，3个月时的客观缓解率达到100%，其中27%为完全缓解。考虑到患者的病情严重程度，这个疗效数据可谓相当惊人了。/pp　　昨日，Bluebird (Nasdaq: BLUE)和苏格兰的TC BioPharm的公司(TCB)宣布了一项关于γδ CAR-T细胞疗法的战略合作和许可协议。两家公司将共同合作，推进TC BioPharm公司领先的CAR设计的γδT细胞项目进入临床试验，以及其他在研的针对血液肿瘤和实体肿瘤的治疗靶点。/pp style="text-align: center "img title="007.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/9fac6a46-7bc0-446a-b0f9-a3c2423ad99b.jpg"//pp　　4、ASH重磅：City of Hope公布CD123 CAR-T临床结果，首例BPDCN患者获完全缓解/pp style="text-align: center "img title="008.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/badb7913-5ece-4f67-97e8-31e609d22e8b.jpg"//pp　　当地时间12月11日，City of Hope在亚特兰大美国血液学会(ASH)年会口头会议期间，公开报告了Mustang公司的MB-102治疗急性髓系白血病(AML)和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)患者的I期临床数据(NCT02159495)。/pp　　结果显示，不再对标准治疗产生反应的急性髓系白血病患者(AML)和罕见血癌患者(母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，BPDCN)在接受MB-102 CAR-T细胞治疗后获得完全缓解(无癌症迹象)。值得注意的是，这是第一个在CAR-T细胞治疗后，获得完全缓解的BPDCN患者，同时也是第一个针对AML和BPDCN患者的以CD123为靶点的自体 CAR-T治疗的临床试验。/pp　　5、ASH2017| 朱诺：在比赛中停留/pp　　上周，致力于开发治疗癌症的创新性细胞免疫疗法的Juno Therapeutics宣布，该公司已经与礼来、OncoTracker以及Fred Hutchinson癌症中心签署了三项许可协议，将推进其在研anti-BCMA CAR-T候选药物联合γ分泌酶抑制剂(GSIs)治疗多发性骨髓瘤的临床研究。目前这三笔交易的其他条款没有披露。/pp style="text-align: center "img title="009.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/f62d7ba3-8999-4d60-98ec-266069891b7c.jpg"//pp　　本周ASH2017上，与Celgene合作的Juno，在其领先的CAR-T因副作用而落后于诺华和风筝。现在正在开发JCAR017，这是一种旨在更安全，更有效的T细胞混合物。/pp　　最高剂量时，19名患者中有13名完全缓解，68%的完全缓解率优于任何其他CAR-T。在接受任何剂量的67名患者中，1%具有严重的免疫反应，15%具有神经毒性，这对于CAR-T技术的发展也是可圈可点的。Juno希望将这项技术用于疾病的早期阶段。/pp　　6、ASH重磅：基于iPSC开发的「现货」CAR-T细胞疗法迎来突破性进展，即将进入一期临床/pp　　近日Fate Therapeutics(NASDAQ:FATE)宣布该公司在研的克隆工程的主要多能细胞系(MPCL)中产生的新一代CAR-CD8α+ T细胞迎来了突破性进展。其中主要多能细胞系(MPCL)是由诱导性多能干细胞(iPSC)产生，然后利用CRISPR / Cas9技术将CAR插入T细胞受体α恒定(TRAC)基因座，与此同时消除T细胞受体(TCR)的表达。这项突破性的进展使得TCR无效的CAR-CD8αβ+ T细胞，不在局限于个性化，而能够实现大规模的生产制造(off the shelf的管理模式)。/pp style="text-align: center "img title="010.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/3200a5e1-f024-465b-9d53-d78455945a6a.jpg"//pp style="text-align: center "img title="011.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/bdce2a7e-f948-48a7-8424-9c07f9ef4fa4.jpg"//pp　　在美国第59届血液学会(ASH)年会上，CAR-T大牛Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain博士和FateTherapeutics的研究人员共同报告了这一突破性进展。/pp　　有分析称，CAR-T疗法未来的市场空间预计在350亿-1000亿美元之间。目前，国际上走在前列的公司包括诺华、Kite Pharma、Cellectis、Juno等。此外，包括辉瑞、施维雅、新基、吉利德等巨头也在积极介入这一领域。/pp　　近几年，国内也涌现出一大批加入CAR-T疗法竞争的公司。 除了较早布局的上海复星凯特生物、西比曼、科济生物、斯丹赛生物、苏州博生吉、爱康得、南京金斯瑞旗下传奇生物等，大量上市公司加入到这一竞争中，包括南京银河生物、江苏恒瑞医药、安徽安科生物、浙江佐力药业、烟台东诚药业、江西博雅控股、天津中源协和、沈阳三生制药、上海复星医药、上海药明巨诺、上海姚记扑克、广州香雪制药、广东冠昊生物、北京双鹭药业、南京新百、香港三胞集团等。具体来看，复星凯特于2017年12月5日在上海张江举办了细胞治疗基地启动仪式，积极引入Kite KTE-C19 安科生物借助博生吉积极进行临床探索，处于申报前期 西比曼于2017年4月与GE医疗成立联合实验室，共同开发自动化CAR-T技术 药明康德与Juno合作，积极落地相关技术。/pp　　另外大量研究机构、生物医药公司在不断布局，新型公司不断涌现，如上海仁济医院、瑞金医院、交大医学院、同济医院、君实生物医药、东富龙医疗、未名旭衍、嘉和、雅科、颐昂、亘喜、近岸、原能、恒润达生、优卡迪、天慈生物谷、细胞治疗工程技术研究中心、比昂生物、和元生物、吉凯基因、宜明安科等 江苏南京得康生物、凯地生物、驯鹿医疗 苏州华道生物、阿思科力、思坦维(单抗)、赛泰医疗、康霖生物(基因治疗) 浙江赛尚医药等。/pp　　北京301医院、军事医学科学院、北大肿瘤医院、百济神州(单抗)、艺妙神州、马力诺、宜明细胞、普瑞金、赛傲生物、卡替医疗、天阶生物、英创远达、平安爱普德等 河北石家庄森朗生物 天津天锐生物、灏灵赛奥等。/pp　　广州生物健康研究院、广州赛欧生物、安捷生物、百暨基因、深圳免疫基因治疗研究院、深圳先进院、恒瑞源正细胞、合一康生物、宾德生物等 台湾源一生物。/pp　　武汉协和、同济、波睿达、思安科技、汉密顿生物等 长沙中南大学湘雅二院、远泰生物ProMab(南华生物)、安徽中盛溯源、四川科伦药物研究院、四川大学生物治疗国家重点实验室、重庆高圣医药、精准生物、贵州北科生物等。/pp　　随着国内相关政策越发明确，我们期待早日有CAR-T疗法在国内上市，让更多国内癌症患者受益。/p

细胞治疗一般包含干细胞治疗和免疫细胞治疗。间充质干细胞和造血干细胞是目前临床研究和治疗应用最广泛的干细胞类型，诱导多能干细胞（iPSC）则因其不存在传统干细胞存在的伦理问题，而成为干细胞领域最具前景的干细胞类型之一。CAR-T疗法是当前免疫细胞治疗领域最炙手可热的领域，此外，TCR-T、TIL、NK等免疫细胞疗法也是当前免疫细胞疗法的主要类型。载体介导的基因疗法是目前基因治疗的主要形式，主要包括病毒载体和非病毒载体，广义的基因治疗还包括核酸药物、溶瘤病毒疗法等。本文将重点盘点国内以CAR-T为代表的免疫细胞疗法、以间充质干细胞为代表的干细胞疗法以及基因疗法等临床和注册情况。01 干细胞2004年至今，CDE共承办了62项干细胞药物申请，包括2项进口药品申请和60项国产药品申请，目前已有35项临床申请获得了临床批件或临床默示许可，另有8项申请终止了审批程序或不被批准。从药物注册分类来看，62项干细胞药物申请中共有42项1类新药申请，从2018年至今呈现逐年增长情况，2021年较上一年同比增速超120%，2022年前四个月已有10项1类干细胞药物申请，全年有望以超过50%的增速再创新高。 图1：我国历年1类干细胞药物申请数量 数据来源：CDE从干细胞类型来看，间充质干细胞（包括间充质祖细胞、间充质前体细胞等）共有47项，主要来源包括脐带、胎盘、宫血、脂肪、骨髓、牙髓等；胚胎干细胞、造血干细胞、前体细胞、肌母细胞等其他类型干细胞申请仅15项，包括泽辉生物的人胚干细胞产品CAStem、仙荷医学的支气管基底层细胞产品REGEND001，以及两款基因编辑的干细胞产品——康景生物的CG001和辑因医疗的CRISPR/Cas9 基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液。 从临床试验来看，目前在中国临床试验注册中心登记开展的干细胞相关临床试验多达600余项，而在CDE药物临床试验登记与信息公示平台上登记开展的以药物上市为目的的临床则有20项，其中进度最快的仅推进至临床II期，离推进至上市仍有很长一段距离。表1：以上市为目的登记开展的干细胞药物临床试验数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台由研究者发起的干细胞临床研究方面，截至目前我国医学研究登记备案信息系统和卫健委公布的干细胞临床研究备案项目已超100项，批准设立的干细胞临床研究备案机构已达133家（含部队医院）。其中，上海交大附属仁济医院、中山大学附属第三医院分别以6项和5项干细胞临床研究备案项目位居前二，仁济医院备案项目涉及神经系统疾病、骨科疾病和风湿免疫性疾病，中山大学附三医院开展3项针对脊髓损伤的干细胞临床研究，南京大学附属鼓楼医院、郑大一附院、中南大学湘雅医院均以4项干细胞临床研究备案项目并列第三。02 免疫细胞截至2022年5月，全国已有累计131项免疫细胞疗法申请获得CDE受理，其中CAR-T疗法84项、TCR-T疗法8项、TIL疗法4项、CAR-NK疗法2项，其他类型免疫细胞疗法共33项。其中，共有75项免疫细胞治疗产品申请获得临床批件/临床默示许可，包括CAR-T疗法独（56项）、TCR-T疗法（3项）、CAR-NK疗法（1项）、其他免疫细胞治疗（15个）。 图2：我国免疫细胞疗法申请与获批临床情况 数据来源：CDECAR-T领域，我国已上市的瑞基奥仑赛提交的新适应症（成人复发或难治性滤泡淋巴瘤）上市申请被纳入优先审评序列，其以明聚生物申报的用于成人复发难治性套细胞淋巴瘤的JWCAR029也别纳入突破性治疗药物程序。在此之前，已先一步上市的另一款CAR-T产品阿基仑赛的新适应症（复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤）上市申请也率先被纳入突破性治疗药物程序。从靶点来看，除北恒生物的UCAR-T产品之外，CD19仍是当前扎堆最为严重的赛道，靶向CD19的CAR-T产品共有56个药物申请，其次为BCMA靶点的11个，CD20、CD30、CD70、TGF-β、GPC3、Claudin 18.2、B7-H3等其他单靶点CAR-T疗法。此外，另有4项双靶点CAR-T疗法申请获得CDE受理，分别为赛比曼的CD19/CD20和驯鹿医疗的CD19/CD22双靶点CAR-T疗法。 图3：我国CAR-T疗法靶点分布情况 数据来源：CDE 从临床试验情况来看，目前在CDE药物临床试验登记与信息公示平台上登记开展的CAR-T疗法临床试验共48项。其中，诺华的进口产品CTL019在国内开展的临床试验进度最快，已进入临床Ⅲ期，其他国产1类CAR-T疗法均未进展至Ⅲ期。表2:国内临床阶段CAR-T疗法进展数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台其他免疫细胞疗法方面，香雪旗下TAEST16001、TAEST1901和星汉德生物的SCG101三款TCR-T疗法已获得临床默示许可，君赛生物、智瓴生物和沙砾生物各有一款TIL疗法获得CDE受理，国健呈诺的靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞注射液是目前唯一一款进入临床阶段的CAR-NK疗法。03 基因治疗截至2022年5月，国内共有27项基因疗法申请获得CDE受理，其中已有9项申请获得临床批件/临床默示许可，包括诺华的进口腺相关病毒（AAV）基因疗法OAV101注射液。同时，共有6项基因疗法临床试验在CDE药物临床试验登记与信息公示平台登记开展。从载体类型上看，AAV基因疗法（包括重组腺相关病毒）占据主导，共有17项。表3:国内IND阶段的基因治疗产品（除CAR-T）数据来源：火石创造数据库另外，国内目前还有64个溶瘤病毒疗法获得CDE受理，其中已有30项获得临床批件/临床默示许可，主要以疱疹病毒和腺病毒为主要病毒类型，临床进展最快的为达博生物的重组人内皮抑素腺病毒注射液，已进入临床Ⅲ期。

p　　/pp　　2018年7月6-7日，中国生物工程学会与商图信息BMAP将于北京举办第二届中国国际免疫& 基因治疗论坛(IGC 2018)，IGC 2018 致力于免疫及基因治疗的国际化产学研平台搭建。设置两天三大分会场(抗体免疫治疗专场、细胞免疫治疗专场，及免疫& 基因前沿专场)，将邀请50多位国内外免疫学界专家学者、领先企业研发科学家，从药物发现、临床、产业化三个角度出发，促进国家的产学研医的深入交流与合作，加快免疫及基因治疗的产业应用。/pp　　免疫治疗及基因治疗为代表的创新疗法成为近年来的研究热点，备受关注。免疫治疗特别是在肿瘤领域的主流疗法:PD-1/PD-L1与CAR-T更是红透了半边天 基因治疗中以万能的crispr/cas9为代表的基因编辑技术应用于更多领域，为癌症、罕见疾病治疗铺平道路。可以预见：基因编辑、免疫疗法与癌症之间更将擦出激烈的火花，下一代免疫& 基因疗法正在路上。/pp　　目前国内布局PD-1/L1的生物医药企业近80多家，然而由于其反应率低及免疫耐受等问题，导致其药物的有效率与安全性备受挑战。全球及中国已将视野放在下一代PD-1/L1抗体药物，及PD-1/PD-L1抗体与其他药物的组合治疗，组合药物包括溶瘤病毒、其他新靶点免疫激活剂/抑制剂、小分子药物、化疗药物、放疗、治疗性疫苗等等，以布局免疫治疗市场。/pp　　2017年FDA批准了两种靶向CD19的嵌合抗原受体细胞(CAR-T)疗法，标志着细胞治疗药物走向产业化应用的里程碑。全球共有380个CAR-T在研项目，其中中国就达到128个，这使得中国将会成为全球免疫治疗市场的重要战场。然而个体化治疗从研究走向产业化，对于国内企业来说还有一段路要走。/pp　　基因编辑治疗、免疫组合疗法之溶瘤病毒，以及基因沉默治疗药物干扰RNA核酸药物成为了基因治疗中冉冉升起的潜力疗法，逐渐走进大家的视野。/pp　　鉴于此，2018年7月6-7日，中国生物工程学会与商图信息BMAP将于北京举办第二届中国国际免疫& 基因治疗论坛(IGC 2018)，并得到中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会的大力支持。/pp　　中国国际免疫& 基因治疗论坛(IGC)致力于免疫及基因治疗的国际化产学研平台搭建。第一届论坛于2017年在武汉成功召开，大会吸引到了来自产、学、研、医、资等738人参与，邀请来了51位国内外知名专家学者、领先企业研发科学家作为荣誉演讲嘉宾。/pp　　今年，我们将设置两天三大分会场/ptable border="1" cellspacing="0" cellpadding="0"tbodytr class="firstRow"td width="568" valign="top" style="padding: 0px 7px border: 1px solid windowtext border-image: none background-color: transparent " colspan="3"p style="text-align: center line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: "主会场(7月6日上午)/span/strong/p/td/trtrtd width="568" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px border-style: none solid solid border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent " colspan="3"p style="text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="color: black font-family: "亮点内容/span/strongspan style="color: black font-family: "：/span/pp style="text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "span style="color: black font-family: "中国免疫生物技术前沿领域发展重点、方向与趋势/span/pp style="text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "span style="color: black font-family: "国际肿瘤免疫疗法的过去、现在与未来/span/pp style="text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "span style="color: black font-family: "基于生物标志物与大数据的精准免疫治疗研发策略/span/pp style="text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "span style="color: black font-family: "中国免疫与基因治疗的市场分析与投资趋势/span/pp style="text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "span style="color: black font-family: "联合免疫治疗的应用现状与联合疗法的开发策略/span/pp style="text-align: left line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "span style="color: black font-family: "如何加快前沿生物技术药物领域的产学研医资的转化效率？/span/p/td/trtrtd width="189" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px border-style: none solid solid border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent "p style="line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: "抗体免疫治疗专场/span/strong/pp style="line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: "从早期发现到临床开发，探索免疫检查点抗体创新/span/p/tdtd width="189" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: "细胞免疫治疗专场/span/strong/pp style="line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: "探索免疫细胞制品产业化，加快上市进程/span/p/tdtd width="189" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: "免疫& 基因前沿专场/span/strong/pp style="line-height: 16px -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: "聚焦溶瘤病毒、治疗性疫苗、基因编辑、小分子免疫治疗及小核酸药物从科研到产业化/span/p/td/tr/tbody/tablep　　将邀请50多位国内外免疫学界专家学者、领先企业研发科学家，从药物发现、临床、产业化三个角度出发进行深入探讨。欢迎您的加入!/pp　　部分已确认嘉宾：/pp　　Jonathan Sprent ，美国科学院、澳大利亚科学院双院士/pp　　高福，中国科学院院士，中国疾病与控制中心主任/pp　　董晨，清华大学医学院教授，副院长/pp　　韩为东，解放军总医院生物治疗科主任/pp　　Rodney Rietze，诺华cGMP工艺自动化负责人/pp　　李斌，上海交通大学医学院上海免疫学研究所分子免疫学课题组研究员/pp　　姚毅，FDA资深临床审评员/pp　　黄波，中国医学科学院北京协和医学院免疫系教授/pp　　傅阳心，中科院生物物理研究所、德克萨斯大学西南医学中心/pp　　陆阳，苏州圣诺生物医药董事长/pp　　曲静，中国科学院动物研究所教授/pp　　梁旻，上海锦斯生物技术有限公司创始人/执行董事/pp　　吕强，劲方药业(上海)有限公司创始人兼总裁/pp　　王建新，健安生物科技有限公司总经理/pp　　您如果感兴趣，欢迎讲者自荐，另外论坛同期有少量赞助机会，咨询参会更享最早期优惠价格!如需了解详情，欢迎联系组委会/pp/p

导 读:100 多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。——诺贝尔奖官网癌症免疫疗法2018年斩获诺贝尔奖！在免疫治疗炙手可热的当口，无疑更添一笔旺火。 2018 年诺贝尔生理学或医学奖授予James P. Allison 和 Tasuku Honjo（中文翻译：本庶佑），以表彰他们在癌症免疫领域中做出的贡献。 “通过刺激患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞的能力”——人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑 癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一。通过刺激我们的免疫系统的内在能力来攻击肿瘤细胞，今年的诺贝尔奖获得者为癌症治疗建立了一个全新的原则。 20世纪90年代，艾利森在加利福尼亚大学的实验室对已知蛋白——细胞毒性T细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，简称CTLA-4）进行了深入研究。艾利森发现，CTLA-4可以起到抑制免疫系统的作用，相当于患者免疫系统的“刹车器”。 抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。他意识到，如果解除这种抑制，患者的免疫细胞可以再次获得攻击肿瘤的防御能力。 与此同时，本庶佑在淋巴细胞膜上发现了一种免疫球蛋白受体，当时认为与细胞程序性死亡有关，故命名为PD-1（Programmed cell Death 1）。仔细研究它的功能后，最终揭示该蛋白也是作为一个“刹车器”，但作用机制不同。 詹姆斯 艾利森（左）本庶佑（右） 艾利森和本庶佑多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系统的“刹车器”来治疗癌症。在他们两人取得重大发现之前，癌症临床研究陷入了瓶颈，他们的开创性发现被认为是人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑，并为彻底治愈癌症带来了曙光。 医学界的bian革，正式走进细胞治疗时代！ 类似癌症免疫疗法已经给某些类型癌症的治疗带来了“ge命”，让一些患者以前无法治疗的肿瘤萎缩到近乎零。 与干细胞疗法一样，免疫治疗也基于一个变革性的理念：人类与其借助与药物治疗疾病，更应尝试“控制”细胞，让它们发挥或加强原有的作用，达到更好的疾病治疗目的——正是这样革新的理念，推动着医学界的变革，带领我们走进了细胞治疗时代。

p　　新华社华盛顿８月３０日电 美国政府３０日批准一种基于改造患者自身免疫细胞的疗法治疗白血病，这是第一种在美国获得批准的基因疗法。专家认为，这开辟了癌症治疗的新篇章。/pp　　美国食品和药物管理局当天发表声明说，瑞士诺华公司的新疗法已获得批准，用于治疗２５岁以下的复发难治型Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病患者。这是一个“历史性动作”，将“迎来治疗癌症和其他危及生命的重病的新方式”。/pp　　新疗法是近年来发展迅速的一种嵌合抗原受体Ｔ细胞（ＣＡＲ－Ｔ）疗法，它先从患者自身采集在免疫反应中发挥重要作用的Ｔ细胞，然后重新“编程”，所得Ｔ细胞含有嵌合抗原受体，能识别并攻击癌变细胞，因此可重新注入患者体内用于治疗。/pp　　一项涉及６３名患者的临床试验结果显示，８３％的患者在接受新方法治疗３个月后，病情得到缓解。患者接受治疗１年后的复发率为６４％，存活率为７９％。/pp　　美药管局局长斯科特· 戈特利布评价说：“有能力重编程病人自身细胞，用它攻击致死性癌症，意味着我们正在进入医学创新的新疆域。诸如基因疗法和细胞疗法这样的新技术拥有变革医学的潜力，成为治疗乃至治愈许多棘手疾病的转折点。”/pp　　Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病是一种难以治疗和容易复发的白血病类型，过去的治疗方案较为有限，儿童和青少年患者５年无复发存活率仅为１０％至３０％。/pp　　诺华公司表示，新疗法是一次性治疗，定价为４７．５万美元，但如果第一个月见不到效果将不用患者付费。相比之下，白血病常用疗法骨髓移植在美国第一年的收费介于５４万至８０万美元之间。诺华公司还计划今年在美国和欧洲申请利用该方法治疗成人Ｂ细胞淋巴瘤，明年在美国和欧洲外的地区申请该疗法上市。/pp　　ＣＡＲ－Ｔ疗法先驱之一、美国宾夕法尼亚大学教授卡尔· 琼说，批准新疗法上市是个人化癌症疗法向前迈出的“巨大一步”。下一步他们将与诺华继续合作，推动用这一疗法治疗其他类型的癌症。/pp　　目前除诺华外，美国风筝制药公司与朱诺治疗公司也在研发ＣＡＲ－Ｔ产品。但今年早些时候，因临床试验中数名患者脑水肿死亡事件，朱诺治疗公司正式终止了针对成年人复发难治型Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病的基因疗法临床试验。/pp　　美国血液学学会主席肯尼思· 安德森在一份声明中说，这一批准“标志着血癌治疗范式的重要转变”，但目前它只被批准用于治疗少数年轻患者，重要性不宜夸大。总体而言，ＣＡＲ－Ｔ疗法尚需更多研究，确保它能有效治疗更广泛的人群，并减少副作用。/pp style="text-align: right "记者：林小春/p

从力求放大T细胞免疫应答以消灭病变细胞的"免疫增强"疗法，到设法恢复免疫系统因病变细胞诱导而失去免疫功能的“免疫正常化”治疗，走过近百年历程的免疫学研究为新型免疫疗法提供了理论创新的原动力。本期转化医学系列讲座，Cytiva联合仪器信息网特别邀请到国内2位免疫学前沿领域的学者，与Cytiva细胞治疗和实验室层析技术专家一起，与您共同探讨免疫学热门词汇调节性T细胞、TIL、TCR-T细胞及其相关免疫疗法的新进展和新技术。会议时间：2022年6月24日 9:00-11:00报告先览(点击参会）：1.重点介绍FOXP3+调节性T细胞功能可塑性及稳定性分子机制研究新进展，以及组织特异性Treg, 特别是自身免疫病，肥胖及衰老相关糖尿病以及肿瘤微环境中FOXP3+Treg功能与免疫疗法相关新进展2.通过研究免疫系统和肿瘤之间的相互作用，鉴定肿瘤特异的免疫细胞，尤其是识别肿瘤抗原的T细胞，以及肿瘤细胞抵抗免疫攻击的逃逸机制，从中发现新的治疗靶标，建立高效的肿瘤免疫治疗新方法3.肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法的进展与挑战、生产解决方案4.Cytiva层析技术助力肿瘤免疫学研究：发生机制、抗肿瘤药物疗法

p style="text-align: center "img title="001.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/5d986cc0-5903-4f93-a482-5c890d250672.jpg"//pp　strong　天价药：药企与患者的双输/strong/pp　　Yescarta是吉利德豪掷120亿美元收购的凯特制药(Kite)的产品，于2017年10月获FDA批准上市，是第二款上市的CAR-T疗法。Yescarta是一种一次性疗法，在其推出之时广受好评，除了一个缺点——售价太高。/pp　　美国媒体纷纷批评吉利德给Yescarta的定价过高，认为这会让很多需要这种救命药的病人承受不起。David Mitchell是一名淋巴瘤患者，也是“让病人用得起药”( Patients for Affordable Drugs)抗议团体的主席，声称Yescarta的定价“奇高，我们患者根本用不起”。/pp　　华尔街分析师原先预计2017年Yescarta将给吉利德带来970万美元的收入。如果要达成这个目标，Yescarta还得再卖出20份——显然今年是不可能完成了。/pp　　2017年10月19日，吉利德旗下凯特制药的产品Yescarta获美国FDA批准，用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者的治疗。CAR-T的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。/pp　strong　医疗保险能解决问题吗?/strong/pp　　也有人认为，问题的关键不在于售价多高，而在于医疗保险支付方是否能将Yescarta纳入医保支付范围。由于美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)和不少私营保险公司并没有关于制定覆盖CAR-T疗法的条款，患者只能等待而得不到Yescarta的治疗。如果医疗费全由患者承担，总费用将高达50万至100万美元。/pp　　吉利德一名发言人表示，他们正在积极与医保支付方协商，目前绝大部分商业保险支付方都已承诺覆盖这种新疗法，并争取纳入老年医疗保障(Medicare )。/pp　　第一种上市的CAR-T疗法是诺华(Novartis )的Kymriah，售价47.5万美元，比吉利德的Yescarta售价更高。然而，诺华已经与美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)达成协议，联邦医保支付方将覆盖一个月以内的Kymriah治疗。/pp　　strong参考资料：/strong/pp　　Is Gilead’s new CAR-T overpriced or is payer bureaucracy to blame for slow pickup?/pp/p

p　　/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/e82232bb-6b38-4064-b1f2-b9a37729c4dd.jpg" title="03.jpg"//pp 一些癌症会产生自我毁灭的种子。在快速分裂的肿瘤细胞中积累的某些随机突变，可刺激免疫系统攻击该类癌症。研究人员现在了解到，这种突变程度可预测一种癌症是否会对强大的、基于免疫的新疗法产生反应。最近公布的一项针对这种叫作肿瘤突变负担(TMB)的血液检测或有助于成为指导癌症治疗的实用工具。br//pp　　癌症研究人员已经可通过对生物活体组织中所选择的一组基因进行测序来检测TMB，这种方法最近在大型肺癌试验中显示出很强的预测能力。一些癌症医生现已在某些病例中实施组织TMB检测。对人体血液循环中脱落的肿瘤DNA进行分析的微创血液检测，或可在对组织检测不起作用的许多患者体内发现TMB。美国哥伦比亚大学医学中心肿瘤学家Naiyer Rizvi说：“我们会看到越来越多的TMB。”尽管如此，他补充说，TMB检测目前在日常临床实践中花费过长时间，癌症研究领域的一些人质疑它最终会有多大的用处。/pp　　预测免疫疗法能否在患者体内发挥作用的检测为当下所迫切需要，特别是对于检查点抑制剂来说，它会对免疫细胞释放出抑制作用，并使其攻击肿瘤。自从美国食品和药物管理局(FDA)在2014年批准第一种靶向“检查点”蛋白PD-1的抗体药物以来，这类药物已让癌症治疗发生改变。加州大学洛杉矶分校肿瘤学家Antoni Ribas指出，到今年5月，他所在医院有一半癌症患者过去半年在服用检查点抑制剂。“我们在以非常高的比例使用这些药物，这应该引起注意。”他说。有些病人的反应非常显著，但大多数人仍未能受益，还有一些人则从来没有服用过相关药物。除了肿瘤存在特定DNA修复缺陷的4%的患者之外，医生并不能确定谁会从中受益。/pp　　由此，TMB检测来了。大多数分析通过对肿瘤DNA中有限数量的基因进行测序，估计肿瘤中改变蛋白质的突变数量 这一数据或可反映癌细胞表面突变蛋白片段(即新抗原)的密度。这些片段并不能帮助肿瘤生长 它们只是容易出错的肿瘤细胞分裂的副产品。但它们对免疫系统来说的确是外来的——新抗原越多，免疫疗法越有可能使肿瘤缩小并抑制其生长。/pp　　在4月于伊利诺伊州芝加哥美国癌症研究协会(AACR)年会上报道的肺癌试验中，研究人员发现，肿瘤组织中的突变负荷预测了检查点抑制剂组合能否比常规化疗更好地帮助肺癌患者。超过40%的肺癌显示出较高的TMB，而平均来看，存在该类肿瘤的患者在免疫治疗方面表现得更好。Rizvi说，对1739名患者进行的III期试验将会获得FDA的批准，该试验由马萨诸塞州剑桥市基础医学公司开发，旨在进行肺癌治疗。(6月中旬，瑞士制药巨头罗氏公司已承诺收购该公司)/pp　　在6月于芝加哥召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，更多证据显示了TMB的预测价值。加州大学戴维斯分校肿瘤学家David Gandara报告了对检查点抑制剂Tecentriq在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和其他肿瘤中7项不同试验的回顾性分析。正如同样的组织检测所显示的那样，当TMB较高时，肿瘤对药物的反应速度加倍。“TMB的未来现在已经开启。”Gandara在ASCO会议上说。/pp　　然而，组织TMB检测“非常昂贵。它需要大量的组织，而且不是标准化的”。耶鲁大学病理学家David Rimm说。在AACR会议上报告的试验中，医生只能从58%的患者身上获得足够的肿瘤组织。Rizvi补充说，整个过程可能需要3周，对新确诊的患者来说等待的时间太长了。/pp　　同样来自基础医学公司的血液TMB测试或可证明与组织测试一样有效。在ASCO会议上，俄亥俄州克利夫兰诊所的Vamsidhar Velcheti报告了对接受TMB血液检测的肺癌患者进行Tecentriq前瞻性试验的初步结果。这种药物使高突变负荷肿瘤缩小了超过36%，但对低TMB肿瘤来说仅缩小了6%。高TMB肿瘤患者的癌症复发时间比低TMB肿瘤患者长两倍。/pp　　但宾夕法尼亚州费城福克斯大通癌症中心肿瘤学家Hossein Borghaei在会议上警告说，Velcheti仅报告了第一批58名患者的情况。目前，包括580名患者在内的另一项试验正在展开。Rimm同意初始结果需要验证。/pp　　今年4月，FDA认为血液TMB测试是一种值得优先评估的“突破性设备”。但无论是血液检查还是活检，目前尚不清楚TMB能否给医生和病人带来他们所渴望的结果。Rimm指出，试验尚未显示高TMB患者接受免疫疗法比化疗的存活时间更长。Ribas预测，TMB将成为未来复合生物标志物的一个组成部分。/pp style="text-align: center"br//ppbr//p

p style="text-align: center "img title="201601151441221698.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/e2f48d59-ba99-4c08-843d-1cef71e8ce38.jpg"//pp　　1月11日，据Forbes报道，CAR-T领域领军者之一的JUNO宣布以1.25亿美元的股票加现金收购总部位于波士顿的AbVitro，这是哈佛大学遗传学大牛George Church实验室的衍生公司。具体来说，JUNO支付了7800万美元的现金以及1,289,193股票($36.39/股)。/pp　　作为回报，AbVitro这家小公司将提供对免疫系统中单个T细胞和B细胞进行测序的技术。Juno的首席财务官Steve Harr表示说：“借助AbVitro的免疫测序方法，设计用于对抗特异性癌细胞标记的全人天然T细胞受体可在2-3周内被发现。目前，产业界的科学家们做同样的工作需要7-12个月。”/pp　　AbVitro技术也会成为JUNO和生物技术巨头新基合作的一部分。去年6月，新基与JUNO达成了合作，同意支付Juno 10亿美元用于肿瘤免疫疗法的合作开发和全球商业化。新基的新任首席科学官Rob Hershberg说：“JUNO新收购的高通量单细胞测序能力将有望扩大他们目前的产品线。”/pp　　AbVitro的测序技术已经被用在免疫学的多项应用中。公司去年4月在American Association for Cancer Research上发表的数据显示，使用他们的方法已经鉴定出针对胰腺癌的特异性免疫系统抗体。/pp　　AbVitro创立于2010年，2012年获Sante Ventures领投的300万美元A轮融资 如今，投资者和早期员工都得到了丰厚的回报。对于技术公司而言，有时也称作“acqui-hires”，即通过收购小公司获得一些极具才华的人为他们工作。通过这一交易，JUNO获得了AbVitro的15名员工。此外，AbVitro的联合创始人George Church也同意作为JNUO的科学顾问。/pp　　福布斯的知名专栏作家Matthew Herper认为，JUNO收购AbVitro是一项聪明的决定。AbVitro的技术或是寻找利用白细胞攻击癌症新方法的一个很好办法。另一个聪明的点是，合作伙伴新基将帮助支付1亿美元。/pp　　值得注意的是，除了此项交易外，日前JNUO获得纪念斯隆-凯特琳癌症中心关于一个新的靶向某些癌细胞蛋白的全人源结合域Mucin16的全球独家授权。Juno将发展针对MUC16阳性肿瘤的CAR细胞疗法，包括卵巢癌、输卵管肿瘤和原发性腹膜肿瘤。此外，在J.P.Morgan大会上，JUNO表示今年将开展4项CAR-T治疗实体瘤研究。/p

英国下议院以压倒性多数通过决议，允许英国研究人员继续开展一种可以防止某些类型遗传疾病的新生育疗法。这种被称为线粒体DNA替代疗法的技术，能让线粒体基因中携带致病突变的女性产下基因上相关但没有线粒体疾病的孩子。该项举措一直颇具争议，尤其是因为它会改变胚胎DNA，而且这种方式能传递给下一代。一些科学家和非政府组织认为，目前对该技术应用于人类患者可能造成的负面影响了解得并不够充分。“我们认为下议院犯了一个严重错误，希望不会导致可怕的后果。”美国遗传学与社会中心执行主任Marcy Darnovsky在一份声明中表示。该举措的支持者很快开始了庆祝。“我很高兴议会成员投票通过决议，允许将线粒体转移技术引入临床治疗。”英国医学科学院院长John Tooke表示。线粒体是细胞的能量引擎。这些细胞器包含一套自己的基因，名为mtDNA。当线粒体无法正常工作时，会导致各种症状，引发一些很难辨别和诊断的线粒体疾病。有些生下来便携带缺陷线粒体的婴儿，会在数月内死亡。还有些人直到生命晚期才表现出症状。为此，研究人员提出了一种方法，将来自携带缺陷线粒体卵细胞的遗传物质转移到拥有健康线粒体的捐献者卵子内。产生的胚胎携带来自母亲和父亲的核DNA以及来自卵子捐献者的线粒体DNA。一些科学家认为，捐献者的mtDNA与受移植者的核DNA之间潜在的不匹配，会引发一些预想不到的问题。然而，在英国开展的很多伦理和科学审查以及一次民意征询，均支持人类受精与胚胎管理局对在人类身上开展该技术的试验性应用授予许可。该举措还必须获得上议院通过。即使获批，也并不意味着该技术将会被使用。生育诊所将不得不申请执照来使用此项技术，而且每份申请都会基于自身优劣获得评判。美国监管部门也在考虑是否允许使用该技术。去年，美国食品药品监督管理局（FDA）就mtDNA替代科学进行了两天的听证。他们还要求美国医学研究所发起一项关于该技术所引发伦理和社会政策问题的共识研究。1月27日，FDA委员会举行了第一次会议。后续会议计划在3月和5月举办。热门标签：

一部分血液系统恶性肿瘤患者需要进行造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation，HSCT) 才有治愈机会，而这些患者中只有大约50%有完全匹配的供体，其余患者需要来自不完全匹配的HSCT治疗。这些不匹配的供体HSCT中有近60%会导致移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease，GvHD)。而T-allo10疗法可有望降低GvHD的发病概率，其通过1型调节T细胞（Type 1 regulatory cell，Tr1 cell）以抑制同种异体反应【1】。Tr1细胞一般存在于外周血中，是CD4+ T细胞的亚群，可诱导和维持外周免疫耐受 【2】。一般来说，Tr1细胞可分泌抑制性细胞因子 IL-10 和 TGF-β 【3】，表达抑制性受体CTLA-4【4】，但目前尚不明确Tr1细胞在T-allo10疗法的具体作用机制，亟需系统探索。2021年10月27日，美国斯坦福大学医学院Maria Grazia Roncarolo教授研究组在Science Translational Medicine上发表题为Alloantigen-specific type 1 regulatory T cells suppress through CTLA-4 and PD-1 pathways and persist long-term in patients的研究论文，描绘了Tr1 细胞的独特分子表型和作用机制，对深入理解Tr1 的细胞生物学特征及设计新型造血干细胞移植临床策略具有一定意义。在这项研究中，研究者利用T-allo10构建了稳定的、可重复的CD45RA - CD49b + LAG3 + Tr1细胞，并验证其表达Tr1特异的细胞因子（如IL-10、TGF-β、IL-22、IFN-γ），且具有同种抗原特异性。作者采用TCR-seq系统表征Tr1细胞，发现Tr1 细胞分化可能导致其TCR免疫组库的多样性降低。为了探索Tr1细胞的转录组特征，作者利用RNA-seq测序并发现了其若干特征基因，包括IL10、LAG3、ITGA2 (CD49b)、IFNG、PRF1、GZMB、GZMA等。Tr1细胞亦高表达Treg细胞相关基因，如CTLA4、LGMN (legumain)、TNFRSF4 (OX40) 、TNFRSF18等。为了进一步探索如何靶向同种异体抗原特异性 Tr1 细胞，作者基于转录组测序结果推测CTLA-4 或 PD-1 通路可能对于Tr1 细胞至关重要。因此，作者阻断了这些通路，发现CTLA-4 阻断几乎完全消除了 T-allo10 介导的对应答Teff细胞增殖的抑制，PD-1/PD-L1 阻断也具有类似的效果。最后，作者研究了体外培养产生的Tr1 细胞的临床意义。研究者综合利用了正在进行I期临床试验（NCT03198234）【5】 的前三名患者的临床样本。结果表明，T-allo10细胞治疗过继转移后的24小时内，患者2和3外周血中的 Tr1 细胞频率达到峰值。在治疗后第 28 天，患者1的Tr1细胞比例仍达11.6%。作者进一步利用TCR-seq发现外周血循环的部分Tr1细胞携带与T-allo10疗法输入时的Tr1 细胞相同的TCR克隆型，表明过继转移的 Tr1 细胞可能在体内长期存在。综上，该工作系统探索了CD45RA- CD49b+ LAG3+ Tr1细胞的免疫表型、免疫组库、活化的分子及通路特征，并发现阻断CTLA-4/PD-1可作为Tr1 细胞的潜在抑制剂。值得一提的是，在能够反映患者真实情况的临床样本中，研究者发现T-allo10疗法过继转移的 Tr1 细胞可在体内长期存在，这对基于Tr1的造血干细胞移植新型治疗策略的设计和追踪提供了重要线索。原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf5264

外泌体创新疗法：机遇、挑战和应对策略多宁生物科技外泌体是细胞外囊泡的一种亚型，后者是源自细胞的脂质双层闭合结构，几乎由所有类型的细胞分泌，包括外泌体（30-150 nm）、微泡（150 nm 至 1 μm）和凋亡小体（1-5 μm）。长期以来，这些囊泡被认为是一种装载细胞代谢废物的方式，负责运输细胞产生的废物。直到80年代，科研人员在研究绵羊网织红细胞的发育时，才初步确定了一些30-150 nm的囊泡的作用，并命名为外泌体。在电子显微镜下观察，外泌体的形状一般呈杯状或球状，其在细胞间保护和递送功能性大分子，包括核酸、蛋白质、脂质和碳水化合物，将它们的“货物”转移到受体细胞。基于外泌体的临床试验的分析（J. Rezaie, et al., 2022）基于多年的研究，行业已经认识到了外泌体在多种应用中的潜力。在目前的临床试验中，外泌体被用作生物标志物、无细胞疗法（外泌体疗法）、药物递送系统以及抗肿瘤疫苗等。其来源包括间充质细胞、T 细胞和树突状细胞以及其它工程细胞系。外泌体作为药物递送载体具有不可替代的优势，包括低免疫原性、优异的生物相容性和生物稳定性。除了使用未经任何基因/化学修饰的天然外泌体外，对于将有效载荷载入外泌体，主要有两种方式：在直接方法中，外泌体在制备和纯化后装载治疗药物（外源性加载），而在间接方法中，适当的细胞经过基因工程处理或与治疗药物共培养以产生工程外泌体（内源性加载）。将不同有效载荷加载到外泌体中的策略。A. 未经任何基因/化学修饰的天然外泌体。B. 通过亲代细胞工程（树突细胞、间充质干细胞、成纤维细胞和其它细胞）将货物装载到外泌体中。这种策略能够通过在外泌体生物发生之前简单地增加它们在亲代细胞细胞质中的浓度来加载核酸、蛋白质和/或小分子量药物，从而将所需分子包装到新形成的外泌体的腔中。C. 通过膜透化或加载策略将货物加载到外泌体（分离后）。这种策略能够通过被动或主动载荷装载方法装载核酸、蛋白质和/或小药物。然后细胞外环境中的外泌体可以被受体细胞吸收。(D. Ferreira, et al., 2022)对于外源性加载，行业已经探索了各种策略，以将药物加载到外泌体中，最大化其递送潜力，包括简单的孵育以及电转、超声处理、冻融等。研究之间通常存在一些差异，归因于不同的亲本细胞的生物学行为和试剂特性。此外，外泌体天生就装载有天然蛋白质和核酸，这大大降低了所需的载荷装载效率。实现最佳装载的正确方法，又在一定程度上取决于载荷分子，必须事先仔细选择，并且应该考虑负载能力、药物保留和对外泌体特性的潜在影响。直接加载策略的局限性限制了基于外泌体的疗法在临床试验中的使用。创建和使用合理且目的性设计、具有高度定义和可再现属性、同时具有一个已知作用机制的工程外泌体是天然源性外泌体的一个令人信服的替代选择，因为天然源性外泌体通常具有较高的异质性，且作用机制不明确，而工程外泌体对于重要新药物的开发来说，是更加可行的基础。但工程方法需要在维持理想的外泌体理化特性和提高装载效率方面实现一定的改进。而另一个挑战在于，大部分用于外泌体工程的方法都难以在稳定载入所需载荷以及表面修饰 vs. 保持外泌体生物相容性之间找到平衡。基于外泌体的治疗产品的cGMP生产流程（J. Rezaie, et al., 2022）在将基于外泌体的疗法扩展到工业规模生产并随后进入临床的另一个瓶颈是大规模临床级外泌体的产生。外泌体的产量高度依赖于其亲本细胞，受限于细胞分泌外泌体的能力不同以及大规模细胞培养的高难度和高成本。对于药用外泌体行业，扩大到工业水平仍处于起步阶段，最重要的是尽早决定能够生产所需数量并含有治疗性有效载荷的外泌体的方法。大规模外泌体分离方法的低效性是临床级外泌体开发的另一个障碍。不同细胞类型释放的外泌体的数量、物理化学特征和组成可能不同。目前，基于不同原理的技术已用于外泌体分离，包括差速/超速离心、过滤、尺寸排阻层析、基于免疫亲和捕获、聚合物沉淀等。尽管已经开发并优化了一些外泌体纯化方法，但仍然很难找到一种特定的方法解决所有相关的挑战，如分离效率低、样品损失、外泌体回收率和纯度低、以及批次间差异。相应地，全面表征外泌体也至关重要，特别是在大小、形态、浓度、外泌体标记物/内容物的存在以及污染物的去除方面。常用的外泌体分离方法及其优、缺点虽然仍存在挑战和限制，但各种制药公司和初创企业已经铺平了临床级外泌体疗法的发展之路。越来越多的公司专注于开发此类基于外泌体的疗法，以解决各种疗法的药物输送问题，包括小分子、RNA 疗法、蛋白质、病毒基因疗法，甚至成簇规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR) 基因编辑工具。其中一些公司也在寻求更加创新的外泌体工程方法来设计基于外泌体的治疗药物，以增加载药量，提高靶向能力。递送 RNA、蛋白质和化学药物的传统方法已经显示出一些局限性，而外泌体作为药物递送载体具有免疫原性低、长期安全和无细胞毒性等巨大优势，在基于外泌体的药物在临床转化、大规模生产、稳定的制备、存储方案和质量控制方面仍存在必须克服的挑战。进一步开发细胞衍生的工程外泌体及其分离、纯化和药物装载技术将有助于克服这些缺点。工程外泌体在提高生产力方面具有显著的商业优势。此外，通过将特定的表面分子锚定在外泌体上，可以增加外泌体在靶细胞或目标疾病部位的局部浓度，从而降低毒性和不良反应，并最大限度地提高治疗效果。未来，行业将可能开发新型多功能化工程外泌体来改善医疗保健，因此，需要进一步的研究来探索外泌体介导疗法的新策略。参考文献：D. Ferreira, J.N.Moreira, L.R. Rodrigues, New advances in exosome-based targeted drug delivery systems. Critical Reviews in Oncology / Hematology, 2022,172:103628.J.Rezaie, M. Feghhi, T.Etemadi, A review on exosomes application in clinical trials: perspective, questions, and challenges. Cell Communication and Signaling, 2022: 20:145.S.Bashyal, C.Thapa, S.Lee, Recent progresses in exosome-based systems for targeted drug delivery to the brain. Journal of Controlled Release, 2022, 348:723-744.