拉改途达仪

研究背景依达拉奉是一类能清除自由基的脑保护剂，2001年在日本获批用于改善急性脑梗死引起的神经及功能障碍。2017年，FDA批准依达拉奉用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS，俗称“渐冻症”)患者。因此，当前市场对依达拉奉的需求不断增加。传统的生产方式是将乙酰乙酸乙酯及苯肼在乙醇中回流得到依达拉奉粗品，通过重结晶来提升产物纯度。这个方法的缺点是收率低，在进行100g规模的制备过程中发现文献报道的杂质3~6出现在粗品产物中（如图1所示），粗品纯度只有82.1%，虽然可以通过重结晶提高产物纯度但收率下降很多。图1 依达拉奉合成路线和文献报道杂质（3-6）近年来有文献报道采用微波法和超声波法合成依达拉奉，收率高，杂质少，但工业化放大有难度。来自沈阳药科大学制药工程学院的孙铁民教授课题组开发了一种连续流合成依达拉奉的新方法。该方法采用两步连续反应、一次重结晶的方法，终产品纯度可达99.95%，收率88.4%(较釜式工艺提高6.2个百分点)，产能可达11.3 kg/d。与传统间歇法相比，连续流通过减少反应过程中的水分、氧气和光照的暴露，最大限度地减少了苯肼的分解，有利于提高产品的纯度和收率。本文将详细介绍该方法的开发过程，以期为您连续流工艺研究提供有效参考。 研究过程一、初步研究在初步实验中，以乙醇为溶剂溶解（图1）1和2，在微反应器中反应，最终得到反应液经液相色谱检测，结果表明未得到目标产物依达拉奉，但生成了中间体7。经过反应条件优化后，通过升高反应温度得到了目标产物依达拉奉，但杂质含量却比较高（见图2）。这样的结果显然不够理想。图2. 高温反应液HPLC图谱 通过分析前期的研究数据及反应的机理，研究者提出了一个两步法的解决方案。在早期的研究中在温度较低的情况下主要得到中间体7，此时反应条件温和，杂质较少，且避免了高温下烯醇互变异构产生的杂质6。根据相关文献分析了环化反应的可能反应机理（如图3），作者认为有必要添加碱以使反应容易完成。因此研究者也对碱及重结晶条件浓度、停留时间和反应温度等进行了优化。图3. 可能的反应机理 小贴士反应机理分析整个过程是胺进攻羰基进行亲核加成得到四面体中间态，然后脱去乙氧基得到依达拉奉。加成得到的四面体中间态可以以多种形式存在，质子化的程度和位置不同，如中间体8~10。由于中间体8乙氧基阴离子的离去能力很差，直接从中间体8生成依达拉奉的速度很慢，而更多的是从中间体10生成依达拉奉。当有碱存在时，中间体8会迅速转化成更稳定的中间体10，即使在较低的温度下，反应速度也会比以前快。最后，中间体10定量地产生依达拉奉。应当注意，当使用碱时，也可以避免杂质5，因为中间体10的形成很快，抑制了不希望的消除（脱水）反应。 二、两步连续流合成实验完成了上述研究后，将两步反应按顺序连接到一套装置(图4)，将苯肼和乙酰乙酸乙酯输送至微反应器R1(25°C，0.5min，1bar)，流速均为10mL/min。然后，反应液通过预热装置使溶液保持在60°C后流入微反应器R2，同时，以10mL/min的速度将氢氧化钠溶液输送至微反应器R2(60°C，1min，1bar)，完成第二步环化反应。从R2流出的反应液用6M盐酸调节为中性并过滤后得到粗品依达拉奉。最后，用乙醇−水进行一次重结晶，得到纯度为99.95%的依达拉奉，收率88.4%,较釜式工艺提高6.2个百分点。图4 连续流合成依达拉奉的工艺流程图 结果与讨论： 研究者研究开发了一种两步法连续流生产依达拉奉的新工艺，降低了杂质含量，提高了收率； 与间歇实验相比，该工艺效率更高、速度更快，工艺运行稳定，进行工业化生产的可能性高； 在该方法第二步中，氢氧化钠更容易催化反应，通过调节pH值，使反应液在流出后直接沉淀，得到产物； 研究者两步反应的方法是基于对整个反应过程以及反应机理的理解和研究基础之上的，因此开发连续流工艺深入理解化学反应原理非常重要。 参考文献: https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00228

LAUDA iVisc 全自动粘度测定仪–性价比非常高的创新型粘度计 LAUDA iVisc 是新型毛细管粘度计，可以自动测量运动粘度，符合 DIN51562 和 ASTM D445 标准。此外它还能计算聚合物的 VN, IV, K 值等数据，以及油、润滑油和饮料的动态粘度。价格定位为基础型毛细管粘度计，现已面向全球发布，可以正式向用户交货。 简单的即插即用式安装、直观的菜单导航式操作使得 iVisc 使用起来非常方便。突出特点是全自动、节省空间和可移动。由于采用高能效技术，iVisc 的能耗竟小于1 W。另一个操作优点是敏感度高，采用智能的NIR半月板测定技术。乌氏粘度管、微型乌氏粘度管、微型奥式粘度管和凯能-芬斯克粘度管都适用于 LAUDA iVisc 粘度计，iVisc 也可以通过如笔记本或PC电脑等控制来操作。USB 接口既提供控制功能，又能够给 iVisc 供电。测定粘度时需要恒温，所以得配备恒温器。我们推荐用 LAUDA 新型 ECO 系列中的加热恒温器 ET 15 S来进行控温。 LAUDA iVisc 定位为入门级粘度测定产品，可用于任何需要进行粘度测试的实验室中。其他的应用领域还常见于聚合物生产、混合、以及塑料成分预制过程中的质量控制。图片：性价比非常高的创新型粘度计 iVisc *iVisc是LAUDA公司的注册商标 LAUDA DR R. WOBSER公司目前拥有290多名职员，年营业额达到4,000万欧元，拥有6个国外分公司。在新型的液体恒温设备及高精度的测试领域，德国LAUDA处于全球性的行业领导者地位。德国LAUDA 具有50多年的设计生产经验，独特的产品系列覆盖了全部紧凑型实验室恒温器领域，可以完全根据客户的需求设计出制冷能力超过200kW的冷却/加热系统。LAUDA是唯一一家可以确保在全部温度范围内提供最佳工作温度的公司。其全球客户超过10,000家。 　　LAUDA 产品控温精确，温度波动小于0.005 ℃，温度范围涵盖-100℃~+400℃。现有的制冷或加热技术可以使生产工艺加速，如 LAUDA使用环保型设备取代使用自来水的非经济型冷却工艺，采用各种措施有效地利用原始能量。LAUDA检测设备可以精确地测量界面和表面张力以及液体样品的粘度。 　　作为一个高度专业化的供应商，LAUDA几乎在所有新兴工业中均处于领先位置，在半导体制造领域，多家知名制造商和供应商均信赖 LAUDA恒温循环器和加热/制冷系统；在药物提炼行业，LAUDA高品质产品既可以用于实验室探索性研究工作，又可以用于大规模生产中；在医疗领域，LAUDA 循环冷却器保证心脏外科手术的安全进行，其他主要应用还涉及材料测试、生物科技和实验室设备和机器的冷却。LAUDA低温恒温器也被大量应用于特殊油品的检测，例如为了模拟在 10,000m高度下的实际状况，航油样品一般在实验室中均会被冷却到-45℃时才测定其粘度。 LAUDA – The right temperature worldwideLAUDA –全球范围内提供准确的液体恒温系统 欲了解更多LAUDA产品信息 敬请登陆 www.lauda.cn 劳达贸易(上海)有限公司 LAUDA China Co., Ltd Tel: 021-64401098 Fax: 021-64400683

1月16日，《纽约时报》发表长篇文章，详细记叙了屠呦呦获得拉斯克医学奖事件。文章称，青蒿素的发现是对抗疟疾取得的重要成就之一，但拉斯克奖只授予屠呦呦一人也引起了多名研究者的质疑。　　文章表示，去年九月，当拉斯克奖授予研发青蒿素数百人员中一人的时候，一些中国和世界的疟疾研究者被激怒了。　　文章说，青蒿素的发现被认为是在对抗疟疾过程中的重大成就，也被认为有实力获得诺贝尔奖。但是，几乎没有人意识到青膏素的发现应感谢毛泽东。毛泽东为了帮助和美军打丛林战的越南军队治疗疟疾，而号召研制青蒿素药物。这个被称为“523工程”的项目是一个集体科学研究，涉及500多名科学家。文章还提到了军事医学科学院教授周义清、广州中医药大学教授李国桥、中科院上海药物研究所研究员李英等对青蒿素发现的贡献。牛津大学科学家Nicholas J. White表示，“将功劳归功于一个人是不公平的”，而拉斯克基金会则拒绝对此评论。