目的：通过对液相色谱质谱联用技术（LC-MS）中响应漂移的发生机制研究，阐明响应漂移对定量分析的影响规律，并提供有效的校正方法以提高定量准确度。 方法：在不同液质系统上长时间连续分析四组化合物，每组包括分析物、同位素标记的分析物、结构类似物和结构差异物。采用结构类似物内标、非结构类似物内标以及三个浓度的同位素内标建立LC-MS定量分析方法，考察12 h内方法的准确度和精密度，分析质控样品中分析物和内标的响应变化。基于动态内标策略开发新定量技术-动态模拟内标法，进行四种药物的方法学验证并与同位素内标法作对比。 结果：二甲双胍、依那普利、地氯雷他定、氟桂利嗪在六台LC-MS系统上的响应随时间存在上升、下降、不变等趋势，并且不同浓度的每种物质在LTQ-1系统上的响应漂移明显不同。相比于结构类似物和结构差异物，同位素标记的分析物可以始终与分析物的响应漂移保持一致。当LC-MS系统连续运行12 h时，使用初始建立的标准曲线计算第12 h质控样品的浓度，只有二甲双胍的五种内标法均满足要求，其他三种药物质控样品的准确度均出现超过±15%的偏差。采用动态模拟内标法连续检测分析物的质控样品，在第1 h和第12 h时，四种分析物的低、中、高浓度质控样品的准确度均在±15%以内。应用动态模拟内标法所检测的大鼠血浆中二甲双胍浓度与同位素内标法检测的浓度相对偏差在±20%以内。 结论：响应漂移现象在液相色谱质谱联用技术中普遍存在，产生的主要原因是离子化过程易受影响而不稳定，LC-MS系统、分析物的结构和浓度均可导致漂移程度各异甚至漂移方向相反。相比于结构类似物内标和结构差异物内标，同位素内标可以始终与同浓度分析物的响应漂移轮廓保持一致，但同位素内标法由于采用固定浓度内标仍无法有效校正浓度依赖性响应漂移。动态模拟内标因满足与分析物的结构一致且浓度相近可以有效校正浓度依赖性响应漂移导致的定量偏差，提高准确度，值得进一步开发与完善以期推广应用。 关键词：高效液相色谱质谱联用，响应漂移，药物定量分析，内标法。
