免疫细胞的一个意想不到的作用

作为大脑免疫系统的重要组成部分，长期以来的理论认为，小胶质细胞不断伸展和收缩细胞质向四面八方运作目的是感知病原体的入侵或感知创伤。但是，根据Gladstone研究所高级研究员Katerina Akassoglou博士的猜测：一个细胞不会为某些未发生的事情花费这么多能量。他猜测，小胶质细胞的不停运动可能与大脑正常功能有关。

事实证明，是对的。

最近他们在《Nature Neuroscience》杂志上发表的一项研究表明，小胶质细胞的监测行为有助于防止大脑中的癫痫活动（或过度兴奋性）。这些发现可能为几种疾病开辟新的治疗途径，因为过度兴奋是许多神经系统疾病的特征，包括阿尔茨海默氏症、癫痫和自闭症。

2003年，Akassoglou在博士后研究期间，第一次在显微镜下目睹了小胶质细胞的监测行为。她知道，要了解这些细胞，就必须找到一种方法来“冻结”它们的运动。

“说起来容易做起来难——我们花了10年的时间才想出如何阻止它们移动，”Akassoglou说，她现在是加州大学旧金山分校（UCSF）的神经学教授。“有很多方法可以杀死这些细胞，但是它们都消失了，你从哪里研究它们的运动呢。要想找到一种既能让它们活下来，又能阻止它们对大脑进行调查的方法，这是非常具有挑战性的。”

在她的大脑监控小组中，她建立了第一个细胞仍在活动，但它们的触手不能再活动了的小胶质细胞模型。然后，这个项目的目标只是观察发生了什么。

“这纯粹是出于好奇心，”Akassoglou说。我们只是想知道，为什么这些细胞一直在运动，如果它们停止运动，大脑会发生什么变化？”

起初，似乎什么也没有发生，“冰冻”的小胶质细胞似乎正常。直到有一天，Victoria Rafalski意外地发现一只老鼠癫痫发作。

“那时候我们意识到，由于小胶质细胞功能不正常，老鼠有自发性癫痫发作，”Rafalski博士说，她是该研究的第一作者，也是Akassoglou实验室的前博士后学者。“这是我们第一次发现这些细胞的监视可能抑制癫痫发作。这也给了我们一个提示，为什么它们需要不断地运动——抑制癫痫发作对大脑来说也许需要不间断的工作。”

为了进一步研究，研究人员依靠显微镜和图像分析的最新技术进步。他们将这些方法结合起来，开发出自己的方法，观察活体大脑中小胶质细胞和活动神经元之间的相互作用，即老鼠在轮子上奔跑，同时胡须被挠痒痒。

科学家们发现小胶质细胞并不是随意伸展它们的触手。相反，小胶质细胞主要接触活跃的神经元，一个接一个，而对非活动神经元的关注较少。重要的是，当小胶质细胞接触到一个活跃的神经元时，该神经元的活动不会进一步增加。

“小胶质细胞似乎能感觉到哪个神经元将变得过度活跃，并通过与之接触来控制它，从而防止神经元的活动升级，”该研究的另一位第一作者，Mario Merlini解释道。”相比之下，在我们的老鼠模型中，小胶质细胞的活动被冻结了，我们发现附近神经元的活动不断增加，有点像恒温箱坏了的加热器。这改变了我们对大脑中神经元活动如何调节的思考。小胶质细胞不是开关开关，而是大脑的恒温器，控制着过度的神经元活动。”

这些发现有助于研究小组发现小胶质细胞监测的生理作用；小胶质细胞通过防止神经元过度活跃或过度兴奋，对维持神经元活动在正常范围内至关重要。

“在癫痫患者和其他更容易发生癫痫的情况下，如阿尔茨海默病和自闭症，可以观察到网络的过度兴奋性，”该研究的合著者、副研究员Jorge Palop博士说。“而且，过度活跃的大脑会导致大量神经元同时激活（或变得活跃），这一过程被称为超同步，可能导致自发性癫痫发作。我们的研究可以为高兴奋性疾病的干预提供一种新的方法。”

“在许多脑部疾病中，小胶质细胞观察大脑的能力受到损害，”Akassoglou说。“我们现在有了一个模型来研究受损的小胶质细胞对疾病（包括阿尔茨海默氏症、多发性硬化症）大脑炎症和认知能力的影响，以及病毒（如COVID-19）对大脑的感染。”

通过使用药物激活剂迫使小胶质细胞伸展其分支，大脑中的过度活跃可以被逆转。在这项研究中，这种方法恢复了小胶质细胞在触须时的活动，并使神经元活动恢复到正常水平。Akassoglou和她的团队现在正在扩展这些研究，以测试疾病模型中任何可能的有益效果。

“通过解开小胶质细胞不断运动的谜团，我们现在有了治疗毁灭性脑疾病的新线索，”Akassoglou说。