Nature子刊：利用肠道微生物制造缓解疼痛的止痛药

美国斯坦福大学的一个研究小组，很早就利用转基因酵母，来生产抗疟疾药物青蒿素，传统的青蒿素来自于蒿草，提炼方式类似于从罂粟提炼阿片类药物。在过去的十年中，基于酵母的青蒿素生产已成为可能，世界上大约有三分之一的供应已经转入生物反应器。

在2014年8月份，来自斯坦福大学的这个研究小组，对酵母的DNA进行改造，重编程这些简单细胞，通过将基本的啤酒酿造过程进行复杂地扩展，来制造阿片样药物。该研究小组花了十年的时间，对酵母细胞进行基因改良，使其复制罂粟的生化过程，最终目标是，自始至终在发酵槽中生产鸦片类药物。相关研究结果发表在《Nature Chemical Biology》杂志。一年后，这个研究小组又在权威期刊《Science》发表一项研究，重新设定了面包酵母的遗传机制，这样，这些快速生长的细胞可在三到五天的时间内，把糖转换成氢可酮。

但是，这也引发了一些科学家的担忧，因为酵母细菌很容易获得，因此很容易出现“不受管制的使用酵母菌生产止痛药物分子”的风险。

近期，科学家们又转向另外一种常见的肠道微生物，来制造缓解疼痛的鸦片类止痛药。日本的生物工程师，对大肠杆菌的基因进行了改造，使它们能够生产蒂巴因——一种吗啡的前体，可以被修改用来制造止痛药。与上述研究小组开发的酵母方法相比，转基因大肠杆菌可产生300倍以上的蒂巴因，并且，不受管制使用的风险达到了最小。相关研究结果发表在《Nature Communications》杂志。

本文共同作者、日本京都大学的Fumihiko Sato指出：“吗啡具有复杂的分子结构；因此，吗啡和相似止痛药的生产，都是昂贵和费时的，但是用我们的大肠杆菌，我们能够在短短几天内，用大约20克的糖生产出2.1毫克的蒂巴因，而用酵母的产量则只有0.0064毫克。”

这些吗啡，是在一个生产鸦片类药物（如蒂巴因和可待因）的过程中，从罂粟树液中提取出来的。也有其他合成生物学家设计了酵母基因组，使其用糖来生产鸦片生物碱类。然而，引发了伦理的担忧——包括一种风险，即如果一个人能获取必要的酵母菌株，就很容易、甚或不受管制地生产止痛分子。

Sato说，使用大肠杆菌，这样的生产风险则是微不足道的。Sato解释说：“对于把糖转变成蒂巴因来说，有四个转基因大肠杆菌菌株是必要的。大肠杆菌更难以管理，并需要具备处理的专业知识。这对不受管制的生产来说应该是一种威慑力。”

2011年，Sato和同事设计了大肠杆菌来合成reticuline——在转换过程中早于蒂巴因出现的另一种吗啡前体。在新的系统中，研究小组加入了来自其他细菌的基因，和来自罂粟、黄莲、和拟南芥的酶基因。该研究小组相信，这些酶在新系统中的强大活性，可成功制造出蒂巴因，并希望实现进一步的改进。

Sato说：“通过加入另外两个基因，我们的大肠杆菌能够生产氢可酮，这当然会提高这项技术的实用性。随着这项技术更多的改进，和药品法规的清除，用微生物制造吗啡类止痛药，可能很快就会成为现实。”