Nature子刊：不仅癌症有性别差异，肿瘤扩散也有性别差异

这一研究发现公布在Nature Genetics杂志上。研究人员发现女性在其细胞中携带某些保护性基因的一个额外副本——一抗击正在失控生长的癌细胞的另一道防线，这些副本虽然不是癌症对男性“偏爱”的全部原因，但是它们可能解释了一些失衡，包括某些类型的肿瘤有高达百分之80的男性患者。

哈佛医学院Andrew Lane博士说：“在几乎每一种癌症中，男性的发生率都比女性高。在某些情况下，差异可能很小，只有几个百分点，但在某些癌症中，男性发病率比女性高出两倍或三倍。来自美国国家癌症研究所的数据显示，男性比女性患癌风险高出百分之20。这转化为每年新增的150000例男性癌症病例。”他与Broad研究所、麻省总医院的Gad Getz是本文共同通讯作者。

尽管这个差距很大，但是这种分歧的原因一直都很难确定。Lane说，历史上的解释——男性更可能吸烟和在工作环境中接触危险化学品——已被证明是不充分的，因为即使是吸烟率下降和职业模式发生了改变，男性发展多种癌症的概率仍然超过女性，包括一些与烟草使用相关的癌症，如肾癌、膀胱癌、口腔癌。

以前的研究发现，在白血病的一种形式中，癌细胞通常在一个称为KDM6A的基因中携带突变，该基因位于X染色体上——一条性染色体，决定一个人是男性还是女性。（女性细胞携带两条X染色体；男性细胞携带一条X染色体和一条更短更小的Y染色体）。如果KDM6A是一种抑癌基因——负责阻止细胞失控分裂，那么该突变就可能通过削弱这个约束系统而导致癌症。

人们可能会认为，女性细胞一样易受到该突变的攻击。在胚胎形成过程中，女性细胞中的一条X染色体关闭，并终生保持关闭。因此，在活跃的那条X染色体上的一个KDM6A突变，将导致跟男性中一样混乱的细胞分裂。出乎意料的是，KDM6A突变更经常地是在男性癌症中被检测到。事实证明，在女性细胞中，失活的那条X染色体上的一些基因可“规避”这种休眠状态，并正常发挥功能。其中一个觉醒的基因恰好是KDM6A的一个工作副本。该基因的“好”副本足以防止细胞发生癌变。

这项研究探讨了“在一条闲置的X染色体上存在功能完善的肿瘤抑制基因，这一现象是否是癌症偏爱男性细胞的原因？”。研究人员称这种基因为“EXITS”（Escape from X-Inactivation Tumor Suppressors）。

Lane说：“根据这一理论，癌症在男性中更常见的一个原因是，男性细胞只需要一个EXITS基因一个副本中的一个有害突变，就能致癌。相比之下，女性细胞需要两个副本都突变才能致癌。”

为了验证这一假设，Broad研究所的研究人员扫描了4000多份肿瘤样本的基因组，它们代表了21种不同类型的癌症，以寻找各种类型的异常，包括突变。然后，他们检测所发现的任何异常，是在男性细胞中更常见？还是在女性细胞中更常见？

结果是惊人的。所发现的近800个基因只存在于X染色体上，六个基因频繁地在男性中发生突变并丧失功能。在其他18000多个基因中，没有一个基因表现出突变率的性别失衡。

在6个更可能是在男性中发生突变的基因当中，有5个基因已知规避了X染色体失活，从而使它们成为EXITS基因的有力候选基因。

Lane指出：“在男性中更经常突变的那些基因，被发现仅存在于X染色体上，它们中的一些已知是肿瘤抑制基因，并逃避了X失活，这个事实是我们这个理论的令人信服的证据。在女性细胞中这些基因的工作副本所提供的保护，可能有助于解释为什么许多癌症在女性当中的发病率较低。”

这些结果的一个意义在于，在男性和女性中，许多癌症可能通过不同的分子途径而出现。为了规避女性细胞中对抗癌症的其他遗传预防措施，女性肿瘤可能会采用不同于男性的遗传回路。