一般大家认为，怀孕期间的孕产妇压力会影响胎儿和儿童期的发育，出生时候的情况，而近期，哥伦比亚大学Vagelos医学院，纽约长老会医院的一组研究人员进一步确定了哪种或哪些生理和心理压力最重要。这一研究在线发表在PNAS杂志上。哥伦比亚大学Vagelos医学院医学心理学教授Catherine Monk说：“子宫是第一个有影响力居所，与抚养一个孩子一样重要，甚至更重要。”由于压力可以通过多种方式表现出来，既可以作为主观体验，也可以通过身体和生活方式的测量来体现，所以Monk和她的同事调查了187位年龄在18至45岁的健康孕妇，从她们问卷，日记中收集的27种心理，身体和生活方式压力指标。约有17％（32位）的妇女在心理上承受压力，在临床上出现了有意义的高水平抑郁，焦虑和感知压力。与其他健康孕妇相比，另有16％（30位）的人有身体压力，相对较高的血压和卡路里摄入量。绝大多数（将近67％，即125）是健康的。有精神压力的男婴更少？研究表明，遭受身体和心理压力的孕妇生男孩的可能性较小。平均而言，每出生100名女孩，大约就会出生105名男孩。但是在这项研究中，在身体和心理上处于压力状态的人群中的性别比例倾向于女孩，男女比例分别为4：9和2：3。Monk说：“其他研究人员在之前的研究中也发现社会动荡之后出现了这种模式，例如在纽约市发生的911恐怖袭击之后，男性出生的相对数量减少了。妇女的这种压力很可能是长期存在的；研究表明，男性更容易受到不利的产前环境的影响，这表明压力大的妇女不太可能生育男性。”压力的其他影响与没有压力的孕妇相比，患有身体压力的孕妇血压较高且热量摄入较高，因此早产的可能性更高。而且有压力的孕妇，其胎儿的心率运动耦合降低（这是中枢神经系统发育缓慢的指标）。同时有心理压力的孕妇也有更多的分娩并发症。社会支持研究人员还发现，这三组的最大区别在于孕妇从朋友和家人那里获得的社会支持。例如，孕妇获得的社会支持越多，她生男婴的可能性就越大。当各组的社会支持在统计上均等时，对早产的压力影响就消失了。Monk说：“筛查抑郁和焦虑正在逐渐成为产前检查的常规内容。尽管我们的研究规模很小，但结果表明，增强社会支持可能是临床干预的有效目标。”研究人员称，估计有30％的孕妇报告因工作压力或与抑郁和焦虑有关的心理压力。这种压力与早产的风险增加有关，早产的风险与后代的婴儿死亡率以及身体和精神疾病（例如注意力不足过动症和焦虑症）的发生率较高有关。这项研究未研究孕妇的精神状态为何会特别影响胎儿。 “从动物研究中我们知道，暴露于高水平的压力下会增加子宫内皮质醇等压力激素的水平，进而影响胎儿，”Monk说，“压力也会影响母亲的免疫系统，导致变化影响胎儿的神经和行为发育。从我们的研究中可以清楚地看出，孕妇的心理健康不仅对她自己，而且对她的未来孩子都很重要。”

来自耶鲁大学的一组研究人员报告说癌细胞是逃避检测的“大师”，但他们开发的一个新系统可以快速的把它们找出来，以便免疫系统发现，并消灭这些从其他形式的免疫疗法中逃脱的癌细胞。这一研究发现公布在10月14日Nature Immunology杂志上。研究人员表示，这一新系统减少或消除了小鼠的黑色素瘤和三阴性乳腺，以及胰腺肿瘤，甚至还能消除远离原发肿瘤地方的扩散癌细胞。这项研究的通讯作者，遗传学助理教授陈斯迪（Sidi Chen）说：“这是一种全新的免疫疗法。”免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方法，但现有的治疗方法并非对所有患者都有效，而且还有一些癌症根本无法治疗。这是因为现有的疗法有时无法识别癌细胞的所有分子伪装，从而降低了它们的疗效。为了解决这些缺点，陈博士实验室开发了一种新系统，该系统结合了病毒基因疗法和CRISPR基因编辑技术。这个新系统的名称为：Multiplexed Activation of Endogenous Genes as Immunotherapy (MAEGI)，并不是寻找和编辑DNA片段，然后插入新基因，而是将内源基因作为免疫疗法多重激活，发起大规模搜寻成千上万与癌症相关的基因，然后像GPS一样标记它们的位置并放大信号。MAEGI能标记肿瘤细胞，然后进行免疫破坏，从而将冷肿瘤（缺乏免疫细胞）转变为热肿瘤（具有免疫细胞）。陈博士表示，这就像是穿着橙色连体服的肿瘤细胞，免疫系统警察能够迅速发现并消除它们。陈说：“一旦发现了这些细胞，免疫系统便会立即识别出它们。”从理论上讲，这一新系统能有效抵抗多种癌症，包括目前对免疫疗法有抵抗力的癌症。下一步，研究人员将优化该系统，简化制造过程，为癌症患者的临床试验做准备。

　研究人员基于肿瘤类器官（或3D组织培养物）创建了一项测试，它能帮助预测晚期结直肠癌（CRC）患者对化疗做出的反应。在一项前瞻性的临床试验中，他们的基于类器官的检验预测了80％的使用伊立替康标准疗法治疗的患者的反应。他们的系统可以帮助识别那些可能对毒性化疗没有反应的患者，并可能最终帮助临床医生设计更加个性化和有效的化疗方法。化疗被认为是大多数癌症治疗的支柱，但许多患者对治疗没有反应，并会感受到严重的副作用。因此，科学家将研发能够预测哪些患者最有可能受益于化疗药物的方法列为优先考虑的事务。但是，这些方法中有许多仅取得了有限的成功，或仍处于早期开发阶段。Salo Ooft和同事制定了一种新的策略，它用患者自身肿瘤的类器官模型来预测患者的癌症会如何对化疗药物做出反应。他们收集了61例转移性CRC患者的样本，并使用这些组织来生成类器官；他们用伊立替康单独治疗这些类器官或与5-FU合用进行化疗。该类器官系统通常能反映患者会如何对治疗做出反应，并正确分类了80％的接受依立替康治疗的患者。此外，这些类器官可以在21天内生成并被筛选——这比以前的系统（需要进行2到6个月的准备）有了长足的改善。研究人员指出，这些类器官无法预测患者会如何对5-FU和奥沙利铂药物组合所做出的反应。尽管如此，这些发现提示，通过进一步的改善，源自患者的类器官可帮助防止癌症患者接受不必要的基于伊立替康的治疗。

近年来，癌症驱动基因引起了广泛的关注。不过，人们过去发现的驱动突变主要集中在蛋白质编码区，而广大的非编码区仍被称为癌症基因组中的“暗物质”。人们有意探索RNA剪接在癌症中的作用，但由于snRNA重复性等挑战，从剪接体（spliceosome）的非编码成分中发现与癌症相关的改变也并非易事。加拿大研究人员近日在人类癌症基因组的非编码区域中发现了一种新的癌症驱动突变。这个名为U1-snRNA的突变为几种类型的癌症（包括脑癌、肝癌和血液肿瘤）带来了潜在的治疗靶点，有助于研究人员开发新的治疗方法。他们就这一成果在《Nature》杂志上发表了两篇论文。这项研究的负责人之一、安大略癌症研究所的Lincoln Stein博士表示：“非编码RNA占了基因组的98%，但它出了名地难研究，而且它不编码蛋白质，因此往往被人们所忽视。通过深入分析这些区域，我们发现了一个DNA碱基的改变，它可以引发多种类型的癌症。反过来，我们又发现了一种新的癌症机制，可针对它来治疗疾病。”在第一篇论文中，研究人员报道称大约50%的Sonic hedgehog髓母细胞瘤（Shh-MB）中存在U1-snRNA的热点突变，而其他亚型的髓母细胞瘤均不存在。此外，这种突变基本不存在于婴儿病例中，主要发生在成年人（Shhδ）和青少年（Shhα）中。他们发现，U1-snRNA突变发生在5'剪接位点的结合区域，明显破坏RNA剪接。突变分子介导的可变剪接使肿瘤抑制基因（PTCH1）失活，并使癌基因（GLI2、CCND2）激活。这种分子机制有望成为癌症治疗的新靶点。研究人员希望重新利用现有药物，通过绕过药物开发的早期阶段，更快地将其引入临床。多伦多病童医院的小儿神经外科医生、发育和干细胞领域的资深科学家Michael Taylor表示：“我们意外发现了一种全新的治疗方法，能够对付这些很难治疗且死亡率高的癌症。DNA碱基中的一个错误引发了含有数百种突变蛋白的癌症，我们可利用当前的免疫疗法来靶向这些突变蛋白。”在第二篇论文中，多伦多大学Lincoln Stein教授领导的团队又在肝细胞癌（HCC）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者身上发现了U1-snRNA突变。U1的主要功能是通过碱基配对识别5’剪接点，而此突变将优先的A-U配对更改为C-G配对，从而形成新的剪接点，并改变了多个基因的剪接模式。研究人员表示，这项研究证明了剪接体RNA中存在非编码驱动突变，也揭示了癌症中异常剪接的新机制，可能代表了新的治疗靶点。同时，他们还认为，驱动突变的探索应当扩展到更广泛的基因组区域。

麻省大学医学院和澳大利亚昆士兰大学的研究人员进行的一项新研究在考拉身上发现了一种前所未有的动物免疫应答类型。这些科学家本来是专注于席卷澳大利亚考拉种群的逆转录病毒KoRV-A研究，结果意外的发现了考拉采用了一种新颖的基因防御系统，抵抗逆转录病毒的感染。这种新颖的遗传反应控制了考拉种系中病毒的产生，这是一种以前未曾描述过的机制，可与哺乳动物众所周知的先天免疫应答相提并论，并且这一发现为脊椎动物的遗传进化，以及与入侵逆转录病毒之间的相互作用提供了新的思路。这一研究发现公布在Cell杂志上。研究人员指出种系的逆转录病毒感染在进化过程中已发生过很多次，但在世代时间尺度上却很少见。文章作者，UMass医学院分子医学教授William E. Theurkauf博士说：“KoRV-A感染了考拉种系，让我们实时查看了基因组进化。”进化中的逆转录病毒KoRV-A与考拉免疫缺陷综合症（KIDS）相关，这种疾病让考拉更容易被感染，以及感染癌症。除了病毒在个体动物之间传播（称为水平感染），它还会感染构成精子和卵的生殖细胞，并被整合到遗传基因组中。结果，考拉出生时就带有这种病原体，这叫做垂直感染。逆转录病毒在进化过程中多次感染种系，现在已构成人类基因组的8％。从数字上看，编码蛋白质的20,000个基因仅占整个人类基因组30亿个核苷酸的1.5％。这些内源性逆转录病毒一旦被包埋，就会重新插入基因组，使基因组不稳定而导致疾病。但是，这些遗传入侵并非没有好处。在哺乳动物中，逆转录病毒已成为被“选择”用于正常发育必不可少的过程。举一个著名的例子：胎盘发育所需的基因源自逆转录病毒基因。“我们看到的考拉是地球上每个生物体都经历过的事情。动物被进入生殖细胞的逆转录病毒感染。这些病毒繁殖并自我插入种系基因组，改变了宿主基因组的组织和功能，这个过程一直持续到感染者被宿主驯服为止。在这个感染周期结束时，宿主已经发生了变化，”文章通讯作者之一，麻省大学医学院生物信息学与整合生物学专业翁志平（Zhiping Weng，音译）博士说。独特的免疫应答尽管生殖细胞的病毒感染已帮助推动了现代哺乳动物的进化，但这些宿主细胞如何对新病原体作出反应仍是一个谜。文章作者，昆士兰大学Keith Chappell博士说：“以前，大家认为纯粹是通过自然选择的过程来控制基因组中的病毒成分水平。现在我们知道，我们生殖细胞内有一些途径可以主动抵抗入侵者。”这项合作研究表明，种系可产生顺序的“先天”和“适应性”基因组免疫应答。该过程类似于感染生物体的病毒或细菌。首先，先天免疫系统识别许多病原体共有的非常普遍，但是在宿主细胞上却没有发现的特征。这种最初的反应不是很有效，但是可以控制入侵者，直到适应性免疫系统能够产生特异性靶向病原体的抗体和细胞，清除感染。过去15年的研究表明，一类特殊的小RNA（anti-sense piRNAs）的功能类似于基因组抗体，并且非常有效地靶向过去进入种系的病毒。这些piRNA通过互补或“反义”序列指导病毒RNA的识别。对KoRV-A的研究表明，新的病毒入侵者会触发独特的先天反应，这帮助识别病毒复制周期中的关键步骤。大多数基因被称为内含子的间隔子序列打断。当一个基因被转录成RNA时，内含子会被去除，产生可以制造蛋白质的功能性mRNA。逆转录病毒还包含内含子，但是有必须被去除，也就是剪接过程，从而形成包围病毒颗粒包膜的蛋白质。但是，该病毒还会产生保留内含子的未剪接的RNA。这些未剪接的RNA对病毒复制和感染至关重要。最新研究表明，生殖细胞可识别这些病毒特异性，未剪接的转录本，并将它们切成不同类别的“有义” piRNA，从而抑制病毒颗粒的组装。Theurkauf博士说：“细胞将未剪接的序列识别为病毒，而不是基因，具有初始防御能力。就像你的身体对病毒和细菌起初的先天免疫反应一样。”了解这种先天基因组防御反应的工作方式可能有助于科学家开发新的策略，对抗由逆转录病毒（包括KoRV-A）引起的疾病。

人类可没有动物界的一些成员那么幸运，恢复受损或缺失身体部位的能力非常有限。但最新一项研究发现，我们可以在关节软骨中产生新的蛋白质，并且这种能力在离身体中心较远的关节（例如脚踝）中比在更近的关节中更为明显，例如臀部。这种能力的机制类似于蜥蜴等动物用来再生失去的肢体的机制。这一研究发现公布在10月9日的Science Advances杂志上。文章作者，杜克大学医学院的Virginia Kraus表示：“我们相信，对人类这种类似蜥蜴的再生能力的理解，以及该调节回路的关键缺失组件的解析，可以为修复关节组织，甚至整个人类四肢的新方法奠定基础。”Kraus和她的同事分析了人类臀部，膝盖和脚踝软骨组织中的蛋白质，发现其氨基酸随时间发生变化。Kraus说：“我们突然开始注意到，脚踝的蛋白质比膝盖上和臀部上的相同蛋白质要年轻得多。”研究人员发现，较年轻的蛋白质与microRNA的丰富性有关，microRNA的丰富性阻止了mRNA的作用，后者抑制了新胶原蛋白的产生。作者指出，类似的microRNA在四肢再生的动物中也有活性，而且与人类一样，动物的再生能力在身体的远端部位要强于在中央部位。Kraus说，她“非常希望”这一发现可以用于治疗。她建议microRNA可以“直接注入关节，促进修复，预防关节损伤后的骨关节炎，或者一旦发展就可以减慢或逆转骨关节炎”。“这是个令人惊奇的发现，尽管我们人类已经在4亿年前的进化中与蜥蜴分道扬镳，但人类与它们之间还存在许多共同点，”分子病理学研究所博士后Prayag Murawala（未参与该项研究）说。他补充说：“尽管我们仍然有很长的路要走，比如解释为什么人类无法再生，但是这项研究提供了令人信服的证据，证明人类和蜥蜴的肢体有很多相似之处。”

全世界已知蛇类约有2800种，主要分布在热带、亚热带和温带地区，少数在寒带地区。从垂直分布来看，沿海、沿湖低地到海拔1000米上下的种类最多，有一部分种类分布在海拔2000~3000米的地方。能分布在海拔4000米左右甚至4000米以上地方的，闻所未闻。而温泉蛇却可以在西藏4500米的地方生活，但是最近来自黄山学院的黄松教授等人在Science上发文“Tibetan hot-spring snakes under threat”，指出这种蛇类目前濒危，需要积极采取保护性措施。文章由黄松教授和彭丽芳完成。青藏高原是世界上最年轻的高原，在人们的普遍认知里，那里气候极端，空气稀薄，漫长的冬季里是一片孤寂的雪原。不过，青藏高原也有例外的地方，那就是温泉。温泉蛇就栖息在这里，它的性情非常温和，无毒、无害，但是目前温泉蛇栖息地的温泉几乎全部被人类改造和利用，它们没了家园和食物，数量急剧减少。据报道，上世纪80年代，中国科学院院士、两栖爬行动物学家赵尔宓先生就已发现了这个问题，他在90年代末提出应将这一物种列为国家一级保护动物，并立即开展保护生物学研究，制订切实有效的保护措施。然而，直到今天，温泉蛇的处境越发艰难。近年来加大了对这种蛇的研究，比如中科院以分布于青藏高原的温泉蛇为研究对象，解析了蛇类这种变温动物适应高海拔极端环境的遗传机制。他们通过对温泉蛇进行全基因测序，将得到的全基因组序列和同属物种及亲缘关系较近的低海拔物种全基因组进行重测序，融合已发表的9个低海拔物种全基因组序列，利用比较基因组学分析，在高海拔温泉蛇中发现了27个不同蛋白中的27个共有氨基酸替换。黄松教授师承赵尔宓，在高原跟踪这种蛇类已经超过十年时间，他表示，温泉蛇的用途很多，可以用于治疗许多疾病，但是近年来它们的栖息地温泉被用于商业行为，被改造和利用，虽然这没有直接伤害到温泉蛇，但是这些行为会令温泉蛇的生活地点和食物受到威胁，需要收到控制。黄松教授呼吁展开详细全面的调查，恢复它们的生态环境，并且进行严密的监控。

虽然肠道菌群近年来成为了研究热点，但是我们对它们的了解依然有很多空白的地方，比如涉及到肠道病毒，我们了解得就更少了。为了剖析这一群体，来自爱尔兰科克大学的一组研究人员对9位志愿者的肠道病毒进行了整整一年的监测，并对其中1人的肠道病毒进行了两年以上的监测。研究发现人体肠道中存在多种类型的噬菌体，每个人的病毒随时间推移都是稳定的，而且存在个体差异。这一研究发现公布在Cell Host & Microbe杂志上。麦吉尔大学的微生物学家Corrine Maurice（未参与这项工作）说，这项研究“为肠道内的噬菌体建立了重要的数据库。而且这也是我们所没有的数据库，这些数据将能引导我们提出一些非常酷的假设。这为我们提供了研究工具。 。 。有助于进一步研究这些噬菌体对我们健康的影响。”英国Quadram研究所Evelien Adriaenssens（未参与这项工作）表示，“这一研究证实了最近的报道，即成年个体之间没有共享核心肠道病毒，这与我们微生物群的细菌成分形成了鲜明对比，在微生物群中，人与人之间存在相同的菌群。”“我们需要对像这样的肠道病毒进行更多研究，建立健康的人类肠道病毒基线，并考虑到地理，种族和生活方式等方面的差异。在知道什么是健康肠道病毒之后，我们就可以开始研究复杂的疾病综合征。 。 。并确定病毒的哪些变化可以用作疾病的标记了。”科克大学微生物学家Andrey Shkoporov希望能建立这个基线，他说：“我们想，‘好吧，在我们开始对不同健康状况下的病毒体进行比较研究之前，为什么我们不考虑健康人之间肠道病毒的纵向稳定性和个体间差异呢？'”这一研究小组每年每月从10个成年人（四个男人和六个女人）收集粪便样本。他们从一名女性受试者中分别在19、20和26个月收集了三个样本。然后他们从粪便和细胞中分离出病毒颗粒，并测序了病毒核酸。Shkoporov说，由于99％的肠道病毒是我们未知的，因此不可能依靠现有的病毒序列数据库来找出那里的病毒。因此他们将片段组装成重叠的DNA序列，预测蛋白质编码基因，然后尝试检测数据库中蛋白质之间的任何相似性，以及与可能由长片段DNA编码的蛋白质之间的相似性。Shkoporov补充说：“这可以帮助我们大致了解我们正在处理哪种病毒。”最新研究表明，单个病毒在研究的12或26个月内保持稳定，并且呈多样性，这意味着存在许多类型的噬菌体。尽管受试者的病毒群落随着时间的推移保持一致，但每个人的肠道病毒看起来都与其他人都不同。Adriaenssens认为：“个体的病毒体非常不同，细菌的微生物组更密切相关。” “对我来说，这提出了一个问题，即在序列水平上不相关的噬菌体在不同个体中占据相同的位置。”研究小组还确定了病毒中含有很大比例的强力噬菌体，这些噬菌体会破坏细菌宿主以便繁殖，包括cras类噬菌体和Microviridae家族成员。他们预测这两种病毒类型都会感染常见的肠道微生物。Adriaenssens说：“下一步的工作是弄清主要病毒的功能。我们需要将噬菌体与其宿主连接起来，为此，我们需要细菌和噬菌体的良好培养系统，以及用于对其进行测试的模型系统。”“我们仍然不知道病毒和微生物组在人的肠道内如何相互作用，”圣路易斯华盛顿大学的儿科胃肠病学家Lori Holtz（未参与这项工作）表示。这些发现还可以为未来研究微生物组在发育或疾病中作用提供参考，“还应包括病毒，因为尽管我们并不完全了解这两个系统如何相互作用，但肯定存在相互作用。”

科学家第一次发现被称为聚糖的复合糖可能可以与某些RNA分子结合。这一发现可能会大大改变目前对RNA功能的看法。这一研究发现公布在9月30日出版的BioRxiv预印本，文章通讯作者，斯坦福大学化学生物学家Carolyn Bertozzi说，“现今生物学上确实没有一个框架可以解释RNA和聚糖如何同时存在于同一位置，更不用说相互连接了。”Bertozzi的实验室在研究糖基化时发现了附着在RNA上的糖，糖基化是人类细胞系中糖分子与蛋白质或其他有机分子结合的反应。糖基化具有许多功能，包括帮助蛋白质折叠，细胞彼此粘附，同时也是出现不同血型的分子机制。这项研究的第一作者Ryan Flynn（Bertozzi实验室的博士后）试图标记糖蛋白时发现了与RNA相连的聚糖，这是研究人员从未见过的令人惊讶的发现。为了验证这一发现，他们进一步进行了研究，确定了称为N-连接聚糖的糖粘附在包括小Y RNA在内的非编码RNA分子上，可能在DNA复制中起作用。“这是一个非常奇怪的发现。起初，我们对此表示怀疑。 。 。我们试图以我们能想到的各种方式将其击落，但它一直粘附在上面，” Bertozzi说。之后，研究人员试图从样品中分离出蛋白质，但是经过各种处理后，发现样品仅对切割RNA的酶敏感。 Flynn说：“留下的答案只能是RNA。”进一步研究表明，这种研究人员称为 glycoRNA 的RNA也存在于小鼠和仓鼠的细胞培养物，以及从活着的小鼠身上提取的细胞中。研究人员还不知道RNA和糖如何结合的，因为除非使用酶消化RNA或糖，否则不可能分离两种生物聚合物。他们相信，RNA和聚糖“通过某种不是蛋白质的连接，或者至少不是被蛋白酶识别的蛋白质，以某种方式连接在一起，”Bertozzi说，他认为这种连接可以直接通过共价键形成。RNA通常仅存在于细胞核和细胞质中，而糖基化被认为发生在内质网和高尔基体中。为了将两种生物聚合物一起，RNA或聚糖必须以以前无法检测到的方式进入这些细胞器中，或者可能还存在充当中间分子的分子。 “无论是什么，这都是一个完全未知的生物学”。已知观察到的许多glycoRNA都含有在自身免疫条件下（例如狼疮）抗体结合的RNA。目前尚不清楚为什么这些RNA会引起免疫反应。其他RNA研究人员对此均表示兴奋，并希望进行更多研究。 “如果得到验证，本文无疑将为研究基因表达，基因调控，转录的质量控制和RNA周转率开辟一个全新的研究方向，”哈佛医学院外科教授兼研究中心主任Richard Cummings（未参加该项研究）说。“看到它我感到惊讶和兴奋。这是一个出乎意料且发人深省的观察结果。”剑桥大学Ys RNA研究人员Torsten Krude（未参加该项研究）说，“如果结果是一致的并得到其他人的证实，能够经受时间和审查的考验，那将是RNA生物学令人兴奋的新方向。”自从Bertozzi和Flynn在Twitter上宣布预印本以来，他们已经收到许多其他研究人员的反馈。 Bertozzi说：“我认为我们获得的反馈越多，就能更深入地挖掘并深入研究这一问题。”

约翰?霍普金斯金梅尔癌症中心的一个研究小组报告称，他们在多种癌症细胞中发现了一种代谢弱点，而这些细胞具有一个共同的特征，即被称为剪接体的细胞机器发生了一种基因突变。在试管和小鼠实验中，研究人员发现，由此突变引起的剪接体功能异常会削弱细胞合成氨基酸丝氨酸的化学过程，这使得癌细胞需要通过外部饮食来源才能获得此氨基酸。研究人员称，当给小鼠喂食缺乏丝氨酸的食物时，它们的肿瘤缩小了，这表明类似的饮食干预可能对携带此基因突变的患者有所帮助。富含丝氨酸的食物包括大豆、坚果、鸡蛋、扁豆、肉类和贝类。此前的研究表明，在实验室培养的细胞和患有肿瘤的小鼠中，缺乏丝氨酸可能会限制癌细胞的生长，但这种治疗可能对哪些癌症产生疗效尚不清楚。据研究负责人W. Brian Dalton医学博士（约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授）称，现在我们有数据表明，携带SF3B1突变的癌细胞最适合尝试该疗法。现在我们知道SF3B1突变是元凶，也就知道了哪些患者可能会受益于低丝氨酸的精准肿瘤食疗。该研究的摘要将发表在网络版的《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上。SF3B1突变在血癌中发生的频率相对较高，包括至少30%的骨髓增生异常综合征患者、15%的慢性淋巴细胞白血病患者和5%的急性骨髓性白血病患者。它在乳腺癌、肺癌和前列腺癌等实体肿瘤中的发生率较低，但这些癌症的较高发病率仍导致美国大约有 100,000 名患者发生了这种突变。SF3B1负责生成作为剪接体组分的一种蛋白质，而剪接体这种细胞机器对正确翻译遗传密码至关重要。Dalton和他的同事们首先将最常见的SF3B1突变基因导入实验室培育的非癌性人类乳腺细胞（MCF-10A）中。当对蛋白质的变化进行全面评估时，研究人员发现，因基因突变而含量增加的蛋白质大多都前去参与信使RNA（mRNA）的加工，而含量较低的蛋白质则通常前去参与能量代谢。Dalton称：新陈代谢其实就是营养物质被用来制造所需分子原料以供细胞运作和复制的过程。因此，对于那些要频繁复制的癌细胞来说，新陈代谢是非常重要的。其中一种活性受到严重影响的代谢基因是磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），这是一种对合成氨基酸丝氨酸至关重要的酶。由于哺乳动物细胞中含有可以从其他分子生成丝氨酸的酶，因此通常将其视为一种非必要的氨基酸，这意味着人类不需要经常通过饮食来获得它。Dalton想知道PHGDH的抑制是否改变了这种情况。为了测试这些细胞在没有丝氨酸的情况下存活的能力，研究人员在缺乏丝氨酸和甘氨酸（丝氨酸的前体）的条件下培育突变细胞。在这些条件下，细胞生长得更加缓慢，并且几乎没有合成丝氨酸和甘氨酸。当研究人员将SF3B1突变体导入人类乳腺癌细胞（T47D）时，他们发现PHGDH mRNA被错误剪接，而其蛋白质含量下降。此外，当生长在缺乏丝氨酸和甘氨酸的营养培养基中时，由细胞正常形成的肿瘤样球体要小30%至40%。在将SF3B1突变到入多种类型的白血病细胞时，他们在不含丝氨酸和甘氨酸条件下发现细胞生长受到部分抑制，而当通过基因或化学方法补偿PHGDH的损失时，抑制作用得到了缓解。最后，研究人员在植入了两种人类白血病肿瘤（HNT34, MUTZ3）的小鼠身上验证了他们的观察结果。正如预期的那样，在接受无丝氨酸/甘氨酸饮食的小鼠中，肿瘤生长得更慢。Dalton称，大多数的癌症疗法都是使用一种对特定蛋白质有抑制效果的药物，而该蛋白质对癌细胞的存活至关重要，但由于健康细胞通常也需要同样的蛋白质，这些药物会带来很多的副作用。这些SF3B1癌细胞对外部丝氨酸的依赖是一个很有用的特性，因为健康细胞具有产生丝氨酸的能力，无丝氨酸的饮食对它们来说不会产生太大影响。Dalton和他的同事们正在设计一项可行性研究，以确定在携带SF3B1突变的MDS患者中是否可以安全地降低体内丝氨酸的含量。他们还计划探究携带该突变的细胞数量是否出现减少。Dalton说：在MDS的早期，疾病进展缓慢，所以是验证这种饮食干预的好时机。如果验证成功，我 们最终会考虑将食疗与其他标准疗法结合起来。

细胞分裂模式在器官的形成过程中发挥着至关重要的作用。在植物中，生长素作为最重要的激素之一已经被报道在器官发育过程中调控细胞的分裂模式，然而细胞分裂模式如何在时空上被生长素精确调控仍然知之甚少。福建农林大学海峡联合研究院徐通达课题组发表了题为“Noncanonical auxin signaling regulates cell division pattern during lateral root development”的研究文章，报道了非经典的植物生长素信号通过类受体蛋白激酶Transmembrane kinases (TMKs)调控侧根发育过程中细胞分裂模式的分子机制。这一研究发现公布在PNAS杂志上，文章通讯作者为徐通达教授和何军副教授，第一作者为黄荣峰与郑蕊。侧根作为植物吸收水分、养分和应对胁迫的重要器官，其起始和发育受生长素的精细调控，可以作为研究器官形成过程中生长素调控细胞分裂模式的模型系统。过去的研究建立了在细胞核内的经典生长素信号通路，生长素受体TIR1蛋白家族感知生长素促进下游转录抑制子IAA蛋白的降解，进而激活转录因子ARF调控基因的表达。该生长素信号传导通路在转录水平上调控侧根的起始及发育。最近的研究发现， TMK家族蛋白在生长素信号通路起着至关重要的作用，参与生长素介导的铺板细胞极性生长的调控，以及拟南芥顶端弯钩内外侧不对称生长的调控。徐通达课题组发现拟南芥TMK家族中的两个成员TMK1和TMK4介导了生长素对于细胞分裂模式的调控，最终决定了器官的形成和发育过程。研究人员发现，TMK1和TMK4功能缺失的双突变体表现出严重的侧根发育缺陷且对生长素处理不敏感，在细胞水平上表现为侧根原基细胞分裂模式严重紊乱。进一步探索发现，TMK1/4特异性地与丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 信号通路中的两个激酶MKK4和MKK5特异性互作并磷酸化。在MAPK信号通路中，MKK4 和 MKK5 被报道作为MPK3和MKP6的上游参与调控细胞不对称分裂影响气孔发育等过程。研究人员观察到MKK4/5和MPK3/6也参与了生长素介导的侧根发育，同时，MKK4/5与MPK3/6诱导型双突变体都表现出侧根原基细胞分裂模式紊乱。之前研究表明生长素可以触发MPK3/6的磷酸化但其具体机制尚未被阐释，而这项研究恰好发现TMK1/4参与生长素介导的MPK3/6的磷酸化。由此，该研究揭示了生长素可能通过TMK1/4调控MKK4/5-MPK3/6的磷酸化水平调节侧根原基细胞分裂模式从而影响侧根发育。这一研究建立了生长素信号与MAPK信号通路的联系，阐明了植物生长素信号传导途径在非转录水平上调控细胞分裂模式的新机制。该工作为研究植物激素信号如何调控细胞分裂方向的改变拓展了新的思路。

生殖系细胞（Germline cells）是指多细胞生物个体中携带种系遗传物质的所有细胞类型，包括由精子与卵细胞结合而产生的全能性受精卵、胚胎着床前后的多能性内细胞团细胞和上胚层细胞、单能性胚胎生殖细胞、个体出生后的生殖细胞以及成熟的精子与卵细胞。在多细胞生物物种数百万年的进化历程中，其生殖系细胞是“永生”的细胞类型，会将该物种的遗传信息不断从上一代传递到下一代。近日，北京大学生命科学学院、生物医学前沿创新中心（BIOPIC）汤富酬教授与文路副研究员受邀在国际知名学术期刊《Molecular Cell》上发表综述，系统总结了国际上近年来在人类生殖系细胞单细胞组学测序方面的最新研究成果。汤富酬教授课题组与北京大学第三医院乔杰教授课题组长期密切合作，致力于揭示人类生殖系细胞发育过程中基因表达的表观遗传学调控机制。多年前，两个团队合作绘制了人类生殖系细胞的着床前胚胎阶段的高精度单细胞转录组图谱，对人类生殖系细胞的着床前胚胎阶段与胚胎生殖细胞阶段的两轮大规模DNA甲基化组重编程过程进行了系统、深入的研究。今年8月，合作团队进一步利用汤富酬课题组发展的单细胞多组学（转录组、基因组（CNV）与DNA甲基化组，scTrio-seq技术，Hou, et al. Cell Research, 2016）测序技术重构了人类胚胎着床过程的关键分子机制，系统解析了这一关键发育过程中的基因表达调控网络和DNA甲基化组动态变化（Zhou et al. Nature, 2019）。发现人类胚胎在囊胚阶段后期仍然具备体外自我生长能力，揭示了滋养外胚层、原始内胚层、以及上胚层三个不同细胞谱系的关键发育特征以及特征基因的动态变化特点，揭示了谱系特异性DNA甲基化动态变化的重要规律。并深入研究了雌性胚胎中X染色体剂量平衡的调控机制，首次捕捉到了X染色体随机失活在人类胚胎最早期阶段的关键特征。这一合作团队对人类着床前胚胎发育的表观基因组动态变化过程进行了更加深入的分析，发现了人类着床前胚胎发育过程中的DNA从头加甲基化现象，揭示出人类植入前胚胎的DNA甲基化组重编程过程是基因组全局大规模去甲基化和重要基因组区域从头加甲基化之间复杂动态平衡的结果。在此基础上采用汤富酬课题组发展的单细胞表观基因组多组学测序技术，进一步解析了人类着床前胚胎发育过程中DNA甲基化组和染色质状态组重编程过程的核心特点，以及染色质状态与DNA甲基化之间的相互关系。发现人类植入前胚胎中父、母源基因组DNA甲基化以及染色质状态的不对称分布在发育重编程过程中的逆转，揭示了父、母源基因组DNA甲基化等表观遗传信息在胚胎发育过程中的不对称传递。另外，他们还采用单细胞测序技术系统绘制了人类胚胎生殖细胞及其微环境细胞的单细胞转录组图谱，揭示了人类胚胎生殖细胞发育的全部重要阶段的关键生物学特征，特别是胚胎生殖细胞发育的异步性，并进一步揭示了胚胎生殖细胞-性腺微环境细胞之间的协同发育关系。在此基础上与赵小阳教授课题组合作绘制了成年男性精子发生过程的高精度单细胞转录组图谱，揭示了人类精子发生过程的主要阶段的关键生物学特征。通过上述一系列前沿研究工作，这些研究团队奠定了我国在人类生殖系细胞发育领域的国际领先地位，并为相关的人类不孕不育疾病的诊断和治疗提供了分子基础和理论依据。

纹枯病是水稻、小麦等生产上最严重的病害之一，近些年在玉米上的发病面积也逐年增多，有的年份达到70%以上。纹枯病通常从基部叶鞘开始发生，隐蔽性强，严重时可引起整个植株枯死。纹枯病的病原立枯丝核菌属于坏死营养型土传性病害，非常顽固，在土壤中存活长达数年，而且寄主广泛。尽管对纹枯病抗性资源的筛选和抗病基因的鉴定与克隆受到科学界广泛关注，但由于缺乏很好的抗病亲本材料，表型精确鉴定难，一直没有取得实质性进展。据四川农业大学陈学伟教授介绍，即使在模式作物水稻中，科学家们也未克隆出数量抗性基因，仅发现少量基因调控纹枯病抗性反应，其介导的抗性机制也不清楚。来自山东农业大学储昭辉团队的研究人员，联合华中农业大学严建兵课题组发表了题为“Natural variation in ZmFBL41 confers banded leaf and sheath blight resistance in maize”的文章，成功从玉米中克隆到针对纹枯病的抗病基因，并揭示了该基因产物通过调控细胞壁重要组分木质素合成而增强植物抗病性的新机制，为作物抗病育种提供了重要资源和有效途径。这一研究发现公布在Nature Genetics杂志上，水稻丛生，小麦分孽，节间较短，叶鞘抱杆紧，人工接种后的感染数据，不同植株间甚至同一植株不同分蘖间误差较大，容易出差错。世界上许多实验室都在研究纹枯病数量性状基因，却难以取得突破，这是重要原因。储昭辉课题组利用玉米重组自交系自然群体，调查了318份重测序的玉米自交系接种纹枯病菌5天后的病斑长度，通过全基因组关联分析等方法，对控制病斑扩展的QTL位点进行定位，鉴定到28个与纹枯病抗性显著相关的SNP位点，发现ZmFBL41基因与抗性的关联最为显著。在水稻中表达感病型玉米ZmFBL41基因，试验植株比野生型植株更感纹枯病。“做数量性状研究，由于基因的效应小，降低技术误差非常难。因为玉米的一个茎节相对比较长，一定时间内几乎没有误差，接种病原操作简单，可以有效保障时间上的一致性。所以，我们把玉米自交系接种纹枯病菌5天后的病斑长度作为一个遗传因子进行测定，确定了单位时间内单个茎节内的病斑扩展长度，就是把遗传因子定量化了，这个技术创新颇受期刊编辑欣赏。”储昭辉介绍。植物表皮的木质素是其自身可抗病的因素之一，然而木质素的合成需要酶的广泛参与，肉桂醇脱氢酶ZmCAD就是其中的关键酶。储昭辉团队研究发现，ZmFBL41蛋白介导了肉桂醇脱氢酶ZmCAD的降解，从而降低了玉米稞木质素的积累，使其更加易感纹枯病。ZmFBL41蛋白感病基因编码的LRR结构域与ZmCAD互作，其木质素会被降解；其抗病基因编码的蛋白LRR结构域两个关键氨基酸变异后，则会丧失与ZmCAD互作的能力，木质素就能源源不断填补细胞壁。接种纹枯病菌24到48小时，玉米抗病自交系中木质素的含量显著高于感病自交系。ZmFBL41基因通过LRR结构域的遗传变异，逃脱了被ZmCAD分解的命运，维护、促进了木质素的合成，最终提高了植物的抗病性。他们研究还发现，玉米和水稻对纹枯病的抗性均有很高的保守性，所以，该成果为水稻、玉米以及其他作物抗纹枯病遗传研究与改良提供了靶标。该发现鉴定的系列自然等位变异的抗性资源，可直接用于改良和培育纹枯病抗性优良玉米新品种，为玉米和水稻等作物的抗病育种提供了重要资源和有效途径。

菠萝是重要的热带水果和观赏植物，起源于南美洲，目前全球有88个国家和地区种植，海峡两岸地区是我国菠萝的主产区，我国菠萝年产值约占全球总产值的六分之一。菠萝由于受自交不亲和的影响，主要通过无性繁殖。对于无性繁殖的驯化，有假说认为是“一步到位”过程，即被驯化的作物与它的野生祖先之间只相隔一代，或少数几代，一旦一个品种被选定，选择的过程也就完成了。有性生殖对于菠萝的驯化过程是否有影响，也不清楚。福建农林大学海峡联合研究院基因组与生物技术研究中心明瑞光教授团队发表了题为“The bracteatus pineapple genome and domestication of clonally propagated crops”的文章，在高质量菠萝基因组与菠萝驯化机制研究方面取得突破性进展。这一研究发现公布在Nature Genetics杂志封面上，文章通讯作者为明瑞光教授，第一作者为陈立余副教授。该研究在解析无性繁殖作物驯化机制方面取得了突破性进展。研究人员通过对89种栽培菠萝和野生种进行重测序，并开展群体遗传学基因结构分析、有丝分裂选择信号分析、减数分裂选择清除区域分析和同义、非同义位点频率普分析，证明菠萝驯化过程是有性生殖和“一步到位”共同起作用的。这是首次用大规模基因组序列数据来验证“一步到位”假说。该发现在概念上是全新的，并为如何研究有性和无性生殖过程对于无性繁殖作物家驯化的作用提供范例，为应用基因组选择快速驯化无性繁殖作物提供了理论依据。此外，在该项研究中，研究人员还通过PacBio长片段测序和Hi-C辅助物理作图的方法，将观赏菠萝bracteatus CB5的基因组组装到染色体水平。这一高质量的基因组校正了已发表的水果菠萝F153基因组组装中的两处错误。该项研究通过比较基因组学的手段，解析了菠萝中纤维素合成、花青素积累、高蛋白水解酶含量，糖分转运和自交不亲和机制产生的遗传学基础。

2型糖尿病患者的长期血糖水平过高会损害整个身体的组织，例如神经，眼睛或肾脏。这些血管并发症是导致患者死亡的主要原因，科学家们一直在努力设计一种无创，简单的方法，在疾病进展过程中及早发现它们。通常，临床医生依靠一系列测试（从尿液筛查和超声检查到眼科检查）来估计发生并发症的风险。如果能有一种生物标志物来检测，那么就能为患者节省时间，为临床医生带来更多便利。为此，来自武汉大学中南医院，美国芝加哥大学和西北大学的研究人员创建了一项血液测试，可以预测糖尿病患者发生血管并发症的可能性。这一研究发现公布在10月1日的Clinical Chemistry杂志上。这一研究的关键在于化学标记5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），这是胞嘧啶接受甲基然后被氧化成羟甲基而形成的表观遗传修饰。虽然科学家认为胞嘧啶的甲基化会抑制基因表达，但是羟甲基化与基因激活有关，而且有越来越多的研究证明其与诸如癌症的复杂疾病相关。在2011年之前，我们还无法将甲基化的胞嘧啶与羟甲基化的胞嘧啶区分开来。然后，芝加哥大学的表观遗传学家Chuan He开发了一种标记技术（称为5-hmC seal），可以有效地“覆盖”特定DNA链上的所有5-羟甲基胞嘧啶。今年早些时候，他的研究小组还利用该工具在早期肝癌患者体内发现了一系列自由循环DNA的表观遗传学变化，他们认为这些变化可作为该疾病的生物标记。如果血管并发症增加了自由循环DNA的血液水平，那么也就有可能检测出由于血管并发症而可能发生的任何表观遗传学变化。为了验证这一想法，研究小组在武汉大学招募了62名患者。其中12人没有任何血管并发症，而其余人则出现了一系列症状，包括动脉粥样硬化斑块，心脏病，中风或神经，眼睛或肾脏的损害。研究人员从每位患者身上抽取了几滴血，提取了他们循环DNA，通过5-hmC seal技术进行检测，同时他们也对DNA进行了测序，并针对每个基因，比较了有血管并发症的患者和没有血管并发症的患者之间羟甲基化的程度。结果揭示了135个基因在两组之间的羟甲基化模式明显不同。研究人员指出，这些基因通常与胰岛素抵抗或炎症有关。之后，他们使用机器学习算法确定了16个基因，这些基因在有和没有血管并发症的患者之间具有最明显的差异。研究人员发现，他们可以使用这16个基因的羟甲基化模式将血管并发症的患者与没有血管并发症的患者区分开，准确度达到85％或更高。事实证明，该工具比尿白蛋白（一种被认为是肾脏疾病的标志物）的浓度检测更准确地区分了两组。“这项研究证明我们的技术非常敏感，不仅可以用于癌症。 。 。而且还包括糖尿病等慢性疾病。”文章作者，Wei Zhang说。韦恩州立大学（Wayne State University）的糖尿病研究人员Renu Kowluru（未参与这项研究）认为这种方法未来可期，“找到任何无创性的糖尿病并发症标志是一件大事。”全球有超过4亿糖尿病患者，他们当中大约超过三分之二死于血管并发症，及早发现并发症有利于控制病情、减少死亡。这一新方法比目前的检测方法快速准确得多，这种快速、精确检测糖尿病并发症的方法，只需几滴血，即可发现糖尿病病人是否出现心脏病、动脉粥样硬化和肾衰竭等危及生命的并发症。

慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是导致我国肝癌发生的最主要原因，约85%的肝癌患者携带HBV感染标志1。肝癌的发生发展是一个非常复杂的生物学过程，受到机体的系统性调控，基因突变会对HBV相关肝癌的表型产生怎样的影响，目前这方面的研究报道较少，亟待深入探究。同时，新药研究需要进行“源头创新”，对肝癌的精准分子分型及分型相关的潜在生物标志物和药物靶标进行研究，将有助于肝癌的个性化药物研发。来自中国科学院上海药物研究所的周虎课题组与复旦大学附属中山医院樊嘉院士课题组、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明课题组合作，发表了题为“Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma”的文章，通过对159例感染HBV的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人的癌组织和配对癌旁肝组织样本进行了蛋白基因组（proteogenomics）研究，检测和整合分析基因突变、拷贝数变异、基因表达谱、蛋白质组及磷酸化蛋白质组等多维度数据，完整地揭示了肝癌的分子特性，全面解析了肝癌的发生和发展机制，为肝癌的精准分型与个体化治疗、疗效监测和预后判断提供了新的思路和策略。这一研究发现公布在10月3日的Cell杂志上。文章通讯作者分别为樊嘉院士、周虎研究员和高大明研究员。其次，根据蛋白质组数据可以将肝癌患者分为三个亚型，分别为代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型，这三个亚型与基因组稳定性、癌栓的有无、甲胎蛋白丰度及RB1和TSC2基因突变等特征显著相关。这项研究揭示了我国肝癌突变谱与西方肝癌突变谱的不同之处。马兜铃酸被世界卫生组织列为1类致癌物，该研究发现35%的样本中含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”，且突变“指纹”与肿瘤突变负荷增高、微环境免疫耐受显著相关，提示了免疫治疗对该类肝癌的潜在价值，说明了基于中国人肝癌数据开展临床转化研究的必要性。研究人员通过深入分析染色体拷贝数变异，揭示染色体4q和16q的缺失会通过反式效应（trans effect）影响细胞周期相关蛋白并促进肝癌的发生发展。更重要的是，三个亚型的临床预后显著不同，且其预后价值不依赖于临床上常用的TNM分期，有望为肝癌的个性化精准治疗和临床预后判断提供指导。最后，这一研究还系统地揭示了代谢异常在肝癌发生发展中的重要作用。作者发现，80.3%的肝脏特异性的蛋白质在肿瘤中表达下调，主要参与糖异生、解毒和尿素-氨代谢等肝脏特异性的代谢通路，而胆固醇代谢的关键酶和谷氨酰胺代谢相关蛋白在肿瘤中表达上调。这些数据揭示在感染HBV的HCC肿瘤中，肝脏特异性的功能发生代谢重编程。该研究还从多组学层次系统性阐释了各种细胞代谢和信号通路在肝癌中的变化趋势，其中糖酵解和脂肪酸代谢在癌中整体上调，胆汁酸代谢整体下调。作为肝癌最常见的突变基因之一，CTNNB1突变型和野生型肝癌之间的蛋白质和磷酸化差异主要聚集于代谢通路。分析发现果糖二磷酸醛缩酶A（ALDOA）的磷酸化与CTNNB1突变相关。机制研究表明，ALDOA磷酸化可以增强肝癌细胞的糖代谢，进而促进肝癌的生长成瘤，且ALDOA的活性对于CTNNB1突变的肝癌细胞的增殖非常重要。因此，靶向调控代谢通路在肝癌防治中或将发挥重要的作用。这项研究是国际首次按照最高标准对乙肝相关肝癌的大队列临床样本进行的全景式多层次分析，不仅有新的有生物学意义的发现，而且产生的高质量大数据将为广大肝癌基础与临床研究者提供支持，从而有力推动肝癌研究领域的发展。这也是继年初贺福初院士、钱小红研究员和樊嘉院士团队在Nature发表蛋白组学方法发现早期肝癌新药物靶点的研究之后2，我国科学家运用系统生物学方法在肝癌研究领域的最新力作。

来自英国邓迪大学的科学家完成了最全面的研究，分析免疫细胞如何感知和响应其周围环境，抵抗感染和破坏肿瘤的机制。这一研究发现公布在Nature Immunology杂志上，研究结果为如何利用免疫应答来治疗自身免疫性疾病和癌症提供了重要的新见解。邓迪大学生命科学学院的Doreen Cantrell教授和Angus Lamond教授领导了这项研究，该研究的重点是T淋巴细胞，这是一种对癌症，细菌和病毒，以及器官移植的免疫反应必不可少的白细胞。在最新这项研究中，研究人员解读了这些细胞如何控制9,000多种蛋白质的表达，参与免疫反应的过程。他们还详细绘制了重要的免疫抑制药物（用于防止器官移植排斥）如何选择性地控制这些过程的图谱。Cantrell教授说：“这些结果对我们了解如何操纵有害或有益的免疫反应，改善器官移植和癌症的治疗具有启示性意义。”“一个关键的发现在于，在病毒和细菌等外源刺激下，T淋巴细胞会开启氧气和养分关键传感器的表达，同时也会使T淋巴细胞开启转运蛋白的表达，从而使细胞从环境中吸收营养。”“用于阻断免疫反应的药物通过控制这些关键的代谢途径起作用。”这项研究还表明，免疫细胞能通过细胞所处的氧气和营养环境来发挥有效反应。这一研究团队汇集了免疫学专家，以及在质谱分析和数据科学领域拥有最先进技术的科学家。从而能够对T细胞如何重新编程，如何响应刺激来重编程数千种细胞蛋白的表达进行深入的探索，而且也提供了对免疫抑制药物如何控制T淋巴细胞行为的全面理解。Lamond教授说：“这些重要发现展示了邓迪大学合作研究环境的巨大价值，让世界领先的科学家能够将他们重叠的专业知识集中在一起，解决重要的生物学问题。”

胰腺癌是最为凶险的癌症之一，胰腺癌手术也是腹部外科手术中最难最复杂的手术之一。弗吉尼亚大学的研究员David F. Kashatus博士的一项有关胰腺癌的新发现揭示了线粒体变化如何促进癌症生长，并可能有助于解释一些有前途的抗癌药物将如何起作用，以及会对哪些人无效。这项研究将可以帮助医生确定哪种疗法对患者最有效，从而获得最佳效果。线粒体是细胞的能量站。此前，科学家已经注意到：在由RAS基因突变驱动的癌症中，线粒体的形状发生了奇怪的变化。 Kashatus想了解这其中发生了什么，它如何影响胰腺癌的生长。研究结果发现，当突变的RAS基因被激活时，它将导致线粒体断裂。这种碎片化支持了最早期的转变——向着癌症新的补充能量过程转变。这非常令人惊讶，因为突然之间，线粒体扮演了非常不寻常的角色。线粒体的分裂实际上是在帮助癌症的建立和发展。新研究证明，异常的HRasG12V通过线粒体裂变GTPase动力蛋白相关蛋白1（Drp1）的Erk磷酸化，可促进线粒体片段化和肿瘤生长。研究结果表明，Drp1是致癌KRas驱动的转化所必需的。Drp1促进KRas驱动的糖酵解通量（部分通过调节己糖激酶2（HK2）来实现）；Drp1的缺失抑制胰腺肿瘤发生，在KRas驱动的胰腺癌模型中，Drp1缺失表现出显著的生存优势；Drp1的缺失会影响KRas驱动的肿瘤细胞中的线粒体代谢，虽然能恢复糖酵解，但线粒体代谢异常。这项工作表明，Drp1在KRas驱动的肿瘤生长中起双重作用：通过独立的机制支持糖酵解和线粒体功能。但是，有一个好消息：这个过程可能成为医生可以用来帮助患者的一个癌症弱点。 Kashatus发现阻止肿瘤样品中的线粒体分裂在很大程度上阻止了肿瘤的生长。当它们确实生长时，癌细胞会逐渐失去线粒体功能。这不利于癌症发展，线粒体的丢失代表医生可以利用的另一个弱点。Kashatus说：“线粒体的断裂实际上起着两个不同的作用：一方面，它促进了新陈代谢的转变。但是，它也促进了线粒体的健康。” “这两个因素共同推动了胰腺肿瘤的生长过程。这实际上也告诉我们胰腺肿瘤的总体是如何发展的。因此，我认为这可能在治疗上具有利用价值。”解释抗癌药物的工作原理Kashatus说，这一发现还可以帮助解释几种正在开发中的药物的作用，并且可以帮助医生了解哪些患者将受益。“抑制[患者癌细胞中的线粒体分裂]对我们来说将是一个未来的好目标。但是，针对该过程的药物的开发确实为时尚早，因此还不能在近期真正准备好用于临床，” 他说，“但是这项工作确实可以帮助我们进一步解在这个过程中一些其他药物的作用，以便我们更好地了解哪些患者可能受益，哪些可能无法受益。”他表示：“胰腺癌是一个非常棘手的问题。长期以来，这一直是一个非常棘手的问题。与其他肿瘤相比，胰腺癌患者的存活率很低。”“我们实际上是在试图了解生物学，以便科学家和药物开发者在尝试解决这种疾病时能够更加了解情况。我们所能取得的任何进展，无论多么小的进展，都将是促进当前情况改善的一步。”

全球每年有25万至50万人遭受不同程度的脊髓损伤。物理疗法康复目前是脊髓损伤患者的唯一治疗途径，但是通常非常缓慢，并且改善有限。日本间质干细胞疗法协会于前段时间在日本札幌为日本新开发的一种治疗脊髓损伤的干细胞疗法举行了一次特别会议。这种疗法是由北海道札幌医科大学的Osamu Honmou和他的团队开发的，涉及从患者骨髓中提取干细胞，在体外进行培养，然后静脉内将其注射回患者体内。如果有效的话，新疗法可以改善许多人的生活，并减轻脊髓损伤的国家社会和经济成本。Honmou在会议上解释说，Honmou的干细胞疗法去年进行了一项临床试验，在13名参与者中，有12名参与者得到不同程度的改善，患者参照美国脊髓损伤协会评估脊髓损伤的五级评估，在治疗后提高了一级甚至更高水平。他还播放了一段视频，记录了其中一名患者的康复情况，患者从被限制在床上，到治疗后可以独自行走。该视频于几周前在日本国家电视台播放，作为日本国家广播公司NHK纪录片的一部分，介绍了Honmou的疗法。该疗法将在接下来的七年中继续为受伤者提供治疗方案。如果在该期限结束时能证明有效，它将获得药品和医疗器械局的最终批准，从而使其投放市场。厚生劳动省Soichiro Isobe介绍了日本政府的Sakigake计划。该计划旨在为有前途的新疗法应用建立快速通道，尽快将其带给患者。脊髓疗法于2016年被批准纳入该计划。因此，患者现在可以接受该疗法，否则可能要等数年的时间才能使用。迄今为止，Honmou的疗法是该计划已接受的八种疗法之一。医学创新转化研究中心（TRI）主任福岛正则（Masanori Fukushima）介绍了该中心如何支持一系列再生医学项目。福岛解释说，Honmou的疗法在2007年被选为扶持重点，因为他意识到这是世界第一。Honmou和他的团队打算进一步了解该疗法背后的机制。 “我们预计我们可能需要修改我们的概念。”福岛正则解释说：“这可能涉及新的神经学，我们可能需要重写教科书。”

研究人员相信已经找到了一种通过恢复免疫系统的自然平衡来预防1型糖尿病的方法。他们希望，该方法也许能够有效对抗其他自身免疫性疾病，例如狼疮和湿疹。对已经患糖尿病的人这种方法也可能有好处：它可以在胰岛细胞移植后减少或消除服用抑制免疫系统的药物的需要，胰岛细胞移植是一种正在研究的有希望治疗糖尿病的治疗方法。弗吉尼亚大学医学院和Vanderbilt大学的科学家正在寻找制药行业的合作伙伴，以生产所需的产品—— 一种浓缩形式的抗体，称为人免疫球蛋白或IgM。这样他们将可以开始进行人体试验以确定IgM预防糖尿病的有效性。UVA移植外科医师Kenneth Brayman博士表示：“我们正在与IgM的当前制造商联系，以了解是否可以与他们合作开发高度浓缩的产品，因为常规免疫球蛋白并不起作用。” “许多的免疫抑制剂如果在适当的时候给予药物，就可以预防这种疾病。但是，当停止使用药物时，疾病就会复发。但是IgM不同。 IgM能够重新编程免疫系统。”了解糖尿病Brayman几年前开始与Vanderbilt大学的医学博士Daniel Moore合作，试图深入了解IgM在糖尿病发展中的作用。他们的工作促使他们检查糖尿病患者是否患有IgM缺乏症，结果使他们相信：浓缩剂量的IgM可能会阻止病情的发展。Brayman说：“理想的情况将是使用生物标志物或基因组学来识别有患病风险的患者，然后在自身免疫性降血糖前（pre-hypoglycemic phase of autoimmunity）阶段进行干预。” “这些患者在临床上没有任何症状，因为他们的葡萄糖是正常的，直到达到一个阈值为止，在该阈值以下他们没有足够的β细胞来产生足够的胰岛素来防止他们成为糖尿病。”为了了解该过程并找到阻止发病过程的方法，研究团队招募了各路专家，包括UVA的人类复杂疾病遗传学的顶级专家Stephen Rich博士和在细胞治疗和移植中心专注于糖尿病和移植免疫学的研究科学家Preeti Chhabra博士。这项工作是弗吉尼亚州糖尿病精准个性化医疗（PrIMeD）项目的一部分，其灵感来自UVA的Peter Lobo医学博士，他一直在努力推广宣传IgM及其抗炎特性。调节免疫反应研究人员认为，浓缩IgM还可以促进胰岛细胞团移植来帮助改善已经患有糖尿病的人。胰岛包含了制造胰岛素的β细胞。“要成功地将细胞移植到1型糖尿病患者中，必须防止排斥反应，并必须防止自身免疫性复发，” Brayman解释说。“如果IgM可以降低或消除常规所需要使用的免疫抑制剂剂量，那将非常有帮助，因为有些人希望进行胰岛移植，但他们不想长期接受免疫抑制治疗。他说：“因此，这将改变他们的风险收益。”“对于其他自身免疫性疾病，目前其中多种疾病的唯一控制方法是常规服用免疫抑制剂。因此，如果可以给予IgM让患者耐受自身的抗原，避免这些抗原被当做自身免疫过程的刺激物，那么就有希望使该疾病安静下来并预防许多长期并发症。”下一步研究人员希望开始试验IgM以确定在未来几年内是否可以用于预防人群中的糖尿病，但是时间的长短取决于他们是否找到合适的行业合作伙伴，以及是否能获得必要的监管批准。

花粉在植物的有性生殖过程中被用于携带、保护和传播雄性生殖细胞，其数量和活性与植物包括很多粮食作物的产量密切相关。花粉的形成部位是雄蕊顶端的花药，后者由多层细胞构成，其中绒毡层细胞对花粉的产生和成熟至关重要。绒毡层细胞的形成和分化受到细胞与细胞之间信号网络的严格调控，早在十几年前就发现跨膜受体激酶EMS1对绒毡层细胞的形成起决定作用，后又发现一种分泌型的小肽TPD1是EMS1的配体信号分子，近期的研究又发现受体激酶SERK1和SERK2可以作为EMS1的共受体起作用，这些蛋白的突变体均表现为无绒毡层细胞，从而缺失花粉的表型。EMS1-TPD1-SERK1/2通路的下游调控因子，尤其是下游关键转录因子一直未被发现。来自兰州大学生命科学学院黎家课题组发表了题为“BES1 is activated by EMS1-TPD1-SERK1/2-mediated signaling to control tapetum development in Arabidopsis thaliana”的研究论文，发现一组长期被认为是植物激素油菜素甾醇（BR）信号途径特有的转录因子，提出了植物生长发育过程中不同信号途径可以共用转录因子来调控不同生物学过程的机制。这一研究发现公布在9月13号Nature Communications杂志上，文章通讯作者为黎家教授，第一作者为陈玮玥和吕铭辉。这项研究发现一组长期被认为是植物激素油菜素甾醇（BR）信号途径特有的转录因子，含有6个成员的BES1家族，存在于花药绒毡层细胞中，它们的多重缺失突变体因为绒毡层功能丧失而表现出花粉缺失及雄性不育的表型研究表明，BES1和BZR1的功能增强型突变bes1-D和bzr1-1D可以使tpd1，ems1和serk1/2又重新产生绒毡层并分化出可育性花粉，说明BES1和BZR1位于EMS1-TPD1-SERK1/2信号途径下游；与BR信号途径对BES1的激活类似，TPD1-EMS1信号途径可以促进激活形式BES1在细胞核中的积累。这些结果证明了BR信号途径下游转录因子BES1家族成员同时受到EMS1-TPD1-SERK1/2信号途径的调控，从而参与绒毡层细胞的形成和分化。该研究不仅揭示了EMS1-TPD1-SERK1/2信号调控绒毡层形成和发育的分子机制，而且提出了植物生长发育过程中不同信号途径可以共用转录因子来调控不同生物学过程的机制。该项研究成果对未来农作物的传统及分子育种将会产生重要指导意义。

现代细胞生物学家工具箱中有一些特别重要的工具，那就是能报告细胞的功能的特殊DNA片段，这些DNA被称为报告基因，使研究人员可以通过观察遗传程序的开启和关闭，了解细胞的功能。其中一种经常用到的就是绿色荧光蛋白（GFP），如果研究人员想了解有关细胞如何成为神经元的更多信息，他们可以将GFP基因与神经元基因一起插入胚胎的DNA中。当胚胎的细胞打开神经元基因时，它们也会表达GFP基因，从而细胞发出绿色光，这使研究人员知道了编码神经元形成的遗传程序是活跃的。尽管这一技术一直在使用，但它有一个很大的局限性：由于光线无法很好地穿透大多数生物组织，因此GFP基因无法用于监测生物体内深层细胞的活性。而现在，来自加州理工学院的Mikhail Shapiro研究组提出了新的方法，他们开发出了一种报告基因，能够使用超声波观察遗传活性（超声波可以穿透组织深处）。这一研究发现公布在9月27日的Science杂志上。这种“声学报告基因（acoustic reporter genes）”是在一种漂浮细菌的蛋白质，这些细菌形成包含微小充满空气的蛋白质小室，也就是气体囊泡。除具有浮力外，气体囊泡还具有另一个有用的特性：它们在超声成像中表现出强烈的优势。如果研究人员能够找到一种在特定的遗传程序活跃时对细胞进行工程改造，形成这些纳米结构的方法，那么用超声检测时，细胞就会凸显出来。为了验证这种方法，研究人员进行了对照实验，他们在一些癌细胞中引入了这种结构，另外则不用，然后将癌细胞分别注射到小鼠体内，诱导生成癌症。结果表明，有特殊结构的一侧，超声成像清楚的看到了特殊的报告基因表达。研究人员表示希望通过进一步的改进，世界各地的生物学家能利用这个技术，使用超声波研究模型生物，分析自然生物学环境中的细胞，并希望医生有朝一日可以使用超声波来监测患者情况。Shapiro说：“20多年前，我们就开始改善荧光蛋白，现在我们还可以用20年的时间来改善我们开发的蛋白质。”

来自巴西，美国和德国的研究人员最新发现，一种棕色脂肪组织为抵御寒冷而产生的脂质：12-HEPE有助于降低血糖。这为研发糖尿病的新疗法铺平了道路，而且研究人员还发现用于治疗泌尿功能障碍的药物能增加患者释放到血液中的12-HEPE的数量。这一研究发现公布在9月25日的Cell Metabolism杂志上，领导这一研究的是哈佛医学院曾玉华（Yu-HuaTseng）教授，第一作者为巴西坎皮纳斯州立大学生物研究所（IB-UNICAMP）的研究员Luiz Osório Leiria。白色脂肪组织是包括人类在内的哺乳动物体内两种脂肪组织中的一种，其作用是将多余的能量作为脂肪储存起来。另一种是棕色脂肪组织，它可以将食物中的能量转化为热量，有助于进行热量调节。棕色脂肪组织为抵御寒冷，应答寒冷应激会产生几种脂质，比如12-HEPE，但这种脂质的功能并不清楚。在这篇文章中，研究人员发现在注射浓缩葡萄糖溶液后，用12-HEPE处理的肥胖小鼠比未治疗的小鼠，其血糖水平能更有效地降低。研究人员认为，12-HEPE对肥胖小鼠葡萄糖的这种有益作用是由于它能促进骨骼肌和棕色脂肪组织对葡萄糖的摄取。这项研究指出了12-HEPE可能具有的生理作用。研究人员将志愿者分为三组：瘦并健康，超重，以及肥胖。血液样本分析显示，第一组的血液中12-HEPE含量高于超重组，而且比肥胖组高更多。可能的解释是，肥胖者的棕色脂肪量比例低于瘦的人。此外，肥胖个体缺乏棕色脂肪可能是导致肥胖症，甚至糖尿病风险增加的原因。通过对人体细胞的体外分析，研究人员发现12-HEPE增加了脂肪细胞对葡萄糖的摄取，这表明12-HEPE有助于适应寒冷的过程，以及大幅度降低血脂中脂质水平。这一发现为开发新的抗糖尿病药物奠定了基础，并为目前可用的药物提供了可能的新疗法。在研究期间，另一组健康的瘦的志愿者接受了mirabegron的治疗，mirabegron是一种通常用于处方中治疗膀胱过度活跃的泌尿综合症的药物，也可以激活棕色脂肪组织。同时，另外的对照组仅给予安慰剂。结果表明接受药物治疗的患者血浆12-HEPE水平升高，这表明这种药物未来也许可以作为治疗糖尿病的处方药物。Leiria说：“mirabegron有几种作用，其中一些是副作用。它能激活多种脂质的释放，而且并不是专门靶向葡萄糖降低的。” 。研究人员目前正在进行测试，测量相对较低剂量的药物对血糖水平的影响。他们下一步将确定与12-HEPE结合，促进葡萄糖摄取的受体，从而开发出新颖的分子来刺激相关受体，治疗糖尿病。

在一项小型安全性和可行性临床试验中，Mayo Clinic的研究人员首次证明，使用被称为“senolytic”的抗衰老药物可以清除人体内的衰老细胞。该结果不仅在血液分析中得到验证，而且在皮肤和脂肪组织衰老细胞丰度的变化中得到证实。研究结果发表在 EBioMedicine期刊上。这项试验在患有糖尿病相关肾病的参与者中进行，是Mayo将发表的第二则有关senolytic的临床研究，其首次表明，Mayo研究人员发现的senolytic药物可以清除人体内的衰老细胞，正如在多项动物研究中获得的结果一样。衰老细胞是随着衰老而在受慢性疾病影响的器官中累积的功能失常细胞。衰老细胞会留在体内并导致多种疾病和衰老特征，包括心脏病、虚弱、痴呆、骨质疏松症、糖尿病以及肾脏、肝脏和肺部疾病。“所有哺乳动物在发生疾病、损伤或癌变癌性突变后都会产生衰老细胞。senolytic药物抗衰老药物不会干扰可能会导致癌症的衰老细胞的产生。但衰老细胞形成后可能导致出现癌症、多种其他疾病和衰老后果，”高级作者 James Kirkland医学博士兼哲学博士兼 Robert and Arlene Kogod Center on Aging 负责人说道。“在小鼠中通过将senolytic靶向作用于衰老细胞，我们可以延缓、预防或治疗多种疾病，并在剩余的生命期内改善健康和独立性，”Kirkland博士说道。“随着我们对这些药物及其作用的了解不断加深，许多人类疾病和机能紊乱有望从中受益。”9名参与者接受dasatinab和quercetin联合给药3天。虽然药物在几天内从体内清除，但其在减少衰老细胞方面的显著作用至少持续了11天。研究人员表示，这表明senolytic药物联用可显著减少人体衰老细胞。衰老细胞是终末期肾衰竭以及糖尿病相关肾病的特征。研究人员的先前研究发现，通过从小鼠体内清除衰老细胞，senolytic可降低胰岛素抵抗性，减轻细胞功能障碍并减缓导致疾病进展和并发症的其他过程。虽然senolytic对衰老疾病和机能紊乱的影响需要通过更多的研究来确认，但研究人员表示，偶尔给药可以降低因必须连续给药而带来的风险。“这项小规模临床试验是转化senolytic疗法的重要一步，”美国国家衰老研究所衰老生物学分部副主任Ronald Kohanski哲学博士说道。“基于实验室小鼠研究的令人信服的证据，证明衰老细胞数量可以在人体的两种组织中减少是一项重要的进展。”该论文的共同第一作者为Mayo Clinic的LaTonya Hickson哲学博士和Larissa Langhi Prata哲学博士。本研究得到以下多个机构提供的研究基金资助：美国国立卫生研究院（包括为转化生殖科学网络和Mayo 转化科学活动中心提供的基金）；Robert and Arlene Kogod；Satellite Healthcare；The Connor Group；Robert and Theresa Ryan以及Glenn、Ted Nash Long Life和Noaber基金会。关于Mayo ClinicMayo Clinic是一家致力于临床实践、教育和研究的非营利组织，为需要诊治的每个人提供关怀、专业服务和答案。访问Mayo Clinic新闻网获取更多Mayo Clinic新闻，参阅走进Mayo Clinic了解更多关于Mayo的信息。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除酒精等明确肝损伤因素外其他因素所导致的代谢应激性肝损伤，即在不过量饮酒的基础上，脂肪在肝中大量累积并产生病变。研究表明这种疾病与肠道菌群的改变有密切关联，但其致病因素至今仍不明确。近日，来自首都儿科研究所和中国人民解放军疾病预防控制中心袁静教授、中国科学院武汉病毒研究所刘翟教授、中国人民解放军军事科学院军事医学科学研究院微生物流行病研究所杨瑞馥教授团队合作研究，发表了题为“Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella Pneumoniae”的文章，发现由高酒精产力的肺炎克雷伯菌会导致非酒精性脂肪肝疾病，这在高产酒精的肠道菌群引起非酒精性脂肪肝致病机制领域取得重要进展。这一研究成果于09月20日公布在国际著名学术期刊Cell Metabolis上。文章通讯作者为首都儿科研究所袁静教授，武汉病毒研究所刘翟教授、军事医学科学研究院杨瑞馥教授，第一作者为袁静、陈晨、崔晶华、陆静及闫超。在这篇文章中，研究人员发现了细菌性自酿酒综合症/NASH病人的病因是肠道菌群高产乙醇肺炎克雷伯菌（HiAlc Kpn），在NAFLD临床队列中发现病人肠道内HiAlc Kpn普遍存在（61%）。成功建立了菌群诱发的NAFLD小鼠模型，通过无菌小鼠、粪菌移植、噬菌体和抗生素治疗，以及浸润细胞特征性信号分子分析，证明了肠道菌群中HiAlc Kpn是NAFLD肝病发生发展的新病因，提出了NAFLD的“内源性酒精性脂肪肝病”病因学说，即高产乙醇HiAlc Kpn在肠道内定殖产生大量乙醇，经门脉系统到肝脏内，引起肝细胞线粒体的功能失调而形成脂肪肝。同时发现高脂饮食+HiAlc Kpn可以加速NAFLD的纤维化，而高糖诱导可以引起血液中酒精浓度的明显提高。这些发现不仅解释了为什么NAFLD与酒精性脂肪肝之间存在很多相同的病理特征，还为临床上诊断和治疗由这类细菌引起的脂肪肝提供了可行方法。

据一项新的研究披露，破坏肠道菌群的日常活动会对调节宿主代谢产生重大冲击，从而令小鼠代谢功能障碍的风险增加。这些结果表明，在我们现代的，昼夜节律紊乱的环境中，人类的肥胖与微生物群损害或睡眠中断之间存在着某种关联。该研究的共同作者Lora Hooper说：“我们的发现显示，诸如抗生素或长途飞行等现代生活方式等因素可能会破坏微生物群-生理时钟间的相互作用，从而加剧代谢性疾病。”包括肠道微生物组等哺乳动物代谢的许多方面都与昼夜生理周期有关，后者可影响食物摄入的时间及食物的消化方式。然而，微生物组和昼夜节律通路间的关系以及将昼夜光照周期与代谢基因表达关联的分子机制尚不十分清楚。Zheng Kuang和同事在一个小鼠模型中研究了微生物群通过改变组蛋白乙酰化而在调节每日代谢基因表达节律中的作用；组蛋白乙酰化是已知的昼夜节律-表观遗传的重要机制。Kuang 等人发现，微生物群可在小鼠的小肠上皮细胞中诱导组蛋白脱乙酰基酶3（HDAC3）的节律性表达，从而在与营养物运输和脂质代谢有关的代谢基因表达中产生同步性的每日振荡。缺乏肠道菌群的无菌小鼠也会缺乏对其代谢的节律性调控。作者还发现，HDAC3出乎意料地参与促成了脂质吸收和肥胖。长期性地破坏昼夜光照周期和HDAC3的表达节律会加剧饮食诱导的肥胖。Faraz Bishehsari和Ali Keshavarzian在相关的《视角》文章中写道：“在我们当前的以光污染为特征的'现代'环境中，昼夜节律时钟-微生物组间的串音可能会促成代谢功能障碍和肥胖。”

多发性硬化症是一类以中枢神经脱髓鞘损伤为病变基础的神经炎症性免疫疾病，全球约有250多万名患者，是青壮年致残性神经疾病之一。大量研究表明，T细胞在发病过程中的异常激活对疾病的发生发展具有关键作用。因此，深入了解多发硬化症T细胞异常激活背后的免疫细胞分子事件对理解该病发生的免疫学机理，进而开发有效诊治方法具有重要意义。近期，南京医科大学杨硕教授课题组和南京中医药大学胡刚教授和王冰微教授课题组合作在著名免疫学期刊Journal of Experimental Medicine上发表了题为“Gasdermin D in peripheral myeloid cells drives neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis”的文章，发现细胞焦亡效应分子GSDMD蛋白在模拟多发性硬化症发病的实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）小鼠中，能够通过介导外周髓系细胞炎性死亡，引发炎症微环境形成，进而促进T细胞在外周淋巴器官中的激活和分化，加剧疾病的发展，当给予细胞焦亡抑制剂后可显著缓解小鼠多发硬化症临床症状。文章的通讯作者为南京医科大学基础医学院杨硕教授。相对于其他的细胞程序性死亡形式，细胞焦亡是近年来才被发现的领域。1992年，有科学家观察到Caspase-1介导程序性细胞死亡，其形态上区别于细胞凋亡。直到2015，Gasdermin D作为Caspase-1和Caspase-11的切割靶点被发现，这时细胞焦亡效应才为人所知。大量研究发现，细胞焦亡与心血管疾病、肿瘤、糖尿性肾病等疾病密切相关。Gasdermin D（GSDMD）是介导细胞焦亡（炎性死亡）关键效应分子，被称为“细胞焦亡执行者”，在炎症反应过程中有着重要作用。这项研究揭示了GSDMD蛋白在模拟多发性硬化症发病的实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠中的作用。实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)是一种以中枢神经系统内小血管周围单个核细胞浸润及髓鞘脱失为特征的自身免疫性疾病，是研究人类脱髓鞘疾病MS的理想动物模型。为了研究GSDMD在MS疾病发病机制中的作用，研究人员首先检测其在EAE小鼠模型的中枢神经系统（CNS）、脾和淋巴结中的表达水平。免疫印迹分析表明，相对于未处理的小鼠，EAE诱导的小鼠CNS和外周淋巴器官中GSDMD和caspase-1/11的表达和切割在高峰期显著增加，这表明由GSDMD介导的细胞焦亡确实参与了这种疾病。免疫组织化学分析进一步证实了GSDMD在EAE CNS中的高水平表达，并且它特别集中在脊髓的病变区域。有趣的是，GSDMD的阳性染色在对照小鼠的CNS中几乎检测不到。此外，大多数高表达GSDMD和caspase-11的细胞在脊髓损伤边缘的扩张毛细血管附近被检测到，如内皮标记物CD31，这表明这些GSDMD阳性细胞可能代表从外周募集的细胞。这些数据表明GSDMD介导的细胞凋亡与EAE发展有关，并且其在CNS中的活化可能源自浸润的外周细胞。为了直接评估GSDMD对EAE表达的影响，研究人员比较了GSDMD KO小鼠和WT小鼠中的EAE。他们发现与WT小鼠相比，GSDMD KO小鼠EAE发病明显减轻。组织病理学分析显示，相对于其WT小鼠，GSDMD-/-小鼠的脊髓中较少浸润性炎性细胞和较少的脱髓鞘作用。髓鞘碱性蛋白（MBP）是一种蛋白质，有助于神经髓鞘形成和神经结构的维持，也是低聚树突细胞髓鞘的标志物，它发生损伤是MS的主要病理特征。免疫荧光分析显示在WT小鼠的EAE病程高峰期，MBP表达显著减少，但在GSDMD-/-小鼠中不明显。此外，与WT小鼠相比，GSDMD-/-小鼠的EAE脊髓中活化的巨噬细胞和星形胶质细胞的数量显著减少，这表明GSDMD缺乏与EAE中较轻的神经炎症相关。此外，相对于浸润CD4 + T细胞的CNS，在GSDMD-/-小鼠中Th1和Th17细胞的百分比和绝对数均大大降低。总之，这些数据表明GSDMD对EAE发病机制至关重要。通过特异性敲除小鼠研究，研究人员进一步确定了GSDMD是通过外周髓系细胞而非小胶质和T细胞来发挥对EAE的影响。通过体外实验、免疫细胞组成分析等实验证实了GSDMD在EAE过程中作为自身免疫性炎症和发病机制的重要介质的生理作用。这项研究为理解多发性硬化症发生的免疫学机理提供了新的视角，并为多发性硬化症治疗和以GSDMD为靶点的药物开发提供了理论基础。

CAR T细胞是对标准治疗产生抗药性血癌的一种非常有效的治疗方法。然而，在CAR T细胞治疗后，高达30％的B细胞恶性肿瘤（如淋巴瘤）患者会有病情复发，其部分原因是他们的淋巴瘤细胞的靶抗原停止表达。　　一个研究团队创建了针对B细胞替代性特异表面标记的CAR T细胞，使它们能够有效地杀死缺乏CAR T疗法原型靶标CD19的血癌细胞。这种新的T细胞或可帮助临床医生避免淋巴瘤细胞丢失CD19的患者的病情复发；CD19是对B细胞恶性肿瘤标准CAR T细胞治疗的一个显著的障碍。CAR T细胞是对标准治疗产生抗药性血癌的一种非常有效的治疗方法。然而，在CAR T细胞治疗后，高达30％的B细胞恶性肿瘤（如淋巴瘤）患者会有病情复发，其部分原因是他们的淋巴瘤细胞的靶抗原停止表达。为寻求替代方法，Hong Qin和同事设计了针对BAFF-R蛋白的CAR T细胞，此外，AFF-R的表达仅限于健康和癌性的B细胞。他们在长着人淋巴瘤细胞的小鼠中测试了他们的针对BAFF-R的CAR T细胞并发现，该治疗导致小鼠体内的肿瘤完全消退和100％的长期存活。作者发现，针对BAFF-R的CAR T细胞可有效地将缺乏CD19且受到CRISPR修饰的人白血病细胞设做标靶。此外，BAFF-R-CAR T细胞还杀死了从4名白血病患者中分离出的CD19阴性的肿瘤细胞（这些患者在用CD19靶向抗体治疗后病情复发），延长了移植了第5位复发患者细胞的小鼠的存活时间。尽管需要做更多的实验来确认肿瘤细胞是否可能通过丧失BAFF-R而逐渐形成耐药性，但这些结果显示，BAFF-R是CAR T细胞治疗的一种可行的靶标。

有些病毒会像铁屑遇到磁铁一样吸附到癌细胞上。为什么不利用这些病毒发现、感染和杀死癌细胞？“这是一个极具吸引力的概念，”Mayo诊所的医学博士Mayo Clinic的Stephen Russell在他的医学生涯早期就听说过“溶瘤病毒疗法”——用病毒对抗癌症。为追寻开发“一次性治疗”癌症的方法，他在Mayo诊所分子医学系建立了溶瘤病毒疗法计划，致力于开发溶瘤病毒的生产方法。从构思到应用的漫长旅程长期以来，科学家一直有观察到诸如麻疹之类的病毒感染有时会使肿瘤缩小，早在1950年代已开始尝试将其用作癌症疗法。但是早期的研究没有重点，也没有成功。由于当时化学疗法和放射疗法显示出希望并延长了患者寿命，对病毒疗法的兴趣减弱了。病毒有能力对癌症进行一次性打击。病毒为何偏好选择在癌细胞里繁殖，还是一个谜，或许是因为癌细胞能够操纵着各种分子来逃避或关闭人体的免疫系统。病毒一旦进入肿瘤，就会释放自己的遗传物质，最终导致癌细胞裂解并释放成千上万个新病毒粒子。这个“裂解”过程可直接使肿瘤缩小。但是病毒还有一个间接作用——通过使癌细胞破裂，释放出特征分子，从而吸引免疫系统识别并针对肿瘤。我们称其为炎性杀伤。”从理论上讲这就是溶瘤病毒疗法。但在实践中却存在许多障碍。首先，理想的病毒必须专门针对癌症。 Russell博士说：“如果病毒会造成巨大的伤害，那么哪怕只有一点点脱靶毒性，都将是完全不可接受的。”第二个挑战是“武装”一种病毒，使其对癌细胞更具致死性。应该把什么放入病毒中，以使其更好地发挥作用？在健康的免疫系统将病毒清除之前，该病毒与癌症作斗争的时间有限。理想的病毒将杀死癌细胞并刺激免疫系统抵抗癌症。最后，该病毒必须是安全的——对癌细胞致命，但却不能对患者致命。在梅奥诊所，Russell博士及其同事鉴别出有望成为良好抗癌药的天然病毒，然后对其进行改造，使其具有更高的靶向性和效力。他们将大部分精力集中在两种病毒上：麻疹病毒，和水疱性口炎病毒（VSV）——这是一种在美国南部，墨西哥和中美洲发现的牲畜病原体。VSV之所以吸引人，是因为它在科学领域已为人熟知，易于生长，易于改造且易于生产。它可以有效感染并杀死肿瘤细胞。由于很少有人对VSV产生免疫力，因此可以通过静脉注射，在人体做出反应并将其清除之前达到癌细胞。麻疹则不同。大多数成年人都接触过麻疹或接种了麻疹疫苗。因此，要想让其达到癌细胞，就必须将其直接注射到肿瘤中或将其隐藏于另一种细胞中——就像“特洛伊木马”，这样它才能越过人体的免疫防御系统。癌症的一次性治疗随着工作的进展，Russell博士开始探讨一次性治疗癌症的目标。他说：“在小鼠模型中，我们经常看到单剂病毒足以“溶解”大肿瘤。。。这是一个理想的场景。。。但这只是在小鼠身上。”病毒在人身上的效果一直不理想。直到2014年6月，49岁的Stacy Erholtz在梅奥诊所进行了一项实验性试验后。Russell博士说：“她的情况很糟。她患有骨髓瘤已有10年了。她已经用过所有可用的药物，而且她的骨髓瘤细胞已经对这些药物都产生了抗药性。她进行过两次干细胞移植。疾病很快复发。她的额头上长了这种肿瘤。那是一个鸡蛋大小的肿块，正在破坏下面的骨头并压迫她的大脑。她还有另外四个这样的肿瘤，浸润性骨髓瘤浸润了她的骨髓。”Russell博士给她注射了一剂经过培养和改造的麻疹病毒，相当于常规疫苗接种量的一千万倍。他说：“这是一项生产的成果，在Mayo上确实花费了很多心血才能产生出足够的病毒。”Erholtz经历了整夜的颤抖，体温飙升和呕吐，这是对病毒注射的反应。但是到了第三天，她那鸡蛋大小的肿瘤开始缩小，不久就消失了。六周后，她的骨髓已检查不到癌细胞。九个月后，她额头上的肿瘤开始复发。但在其他地方没有发现骨髓瘤的痕迹，因此医生对其进行了放射治疗。两年半后，又出现了一个小肿块也用放射治疗处理。现在，五年后，Erholtz已摆脱了癌症。不幸的是，其他病人并没有这样幸运。大约在同一时间接受治疗的第二例患者的腿部肌肉肿瘤并未持续缓解。在亚利桑那州的梅奥诊所接受治疗的一名结直肠癌患者则因病毒如此迅速地摧毁了大量肿瘤而死亡。Russell博士说：“我们已经详尽地研究了Stacy的案例。”第二次骨髓移植后，她已几乎没有麻疹抗体，因此该病毒能很容易到达肿瘤。她的T细胞的抗麻疹反应强烈，有助于消除癌症。尝试了解Stacy（体内）发生了什么，是了解为何能实现这种单次治疗的关键之一。” “ Stacy是第一个单次静脉注射病毒就能完全控制这种疾病并带来如此巨大的临床结果的案例。”走向商业梅奥诊所为Russell博士工作提供了良好的条件。他说：“将病毒作为一种新的癌症治疗方法，从设计，构建，测试和获得病毒的临床验证，不会有比这更好的环境了。”同事Richard Vile博士和Roberto Cattaneo博士从欧洲来到美国加入他的团队。Mark Federspiel博士开发了一种生产临床级病毒的生产设备。Kah Whye Peng博士建立了一个药理学/毒理学小组，以满足美国食品药品管理局的严格数据要求。转化研究人员医学博士Evanthia Galanis和医学博士Angela Dispenzieri领导了最初的人类首次临床试验，此后还有许多其他研究人员加入。所有这些背后，是一个高度集成的，高技能的团队，从负责创建和测试新的病毒设计，开发制造方法，进行FDA强制性的临床前研究，分析来自病毒治疗患者的样品，管理临床试验后勤，开发病毒的药房规程处理，到为病毒治疗的患者提供专门的护理。Russell博士与Peng博士（曾经在剑桥学习的学生）以及前Mayo研究生Shruthi Naik博士一起，分拆出两家公司。 Vyriad负责开发溶瘤病毒。 Imanis Life Sciences提供实验室服务。位于明尼苏达州罗切斯特的新实验室和制造工厂可以生产的病毒数量是Mayo的50倍。病毒产品最初在Mayo开发，现在由Russell博士的公司设计：MV-NIS，一种麻疹病毒，经过基因工程改造插入碘化钠转运蛋白基因（sodium iodide symporter，简称NIS)。 Russell博士说：“这就像是一种报告基因，可以将其放入病毒中从而了解病毒的去向。”Voyager-V1是一种具有更高癌细胞特异性和效力的VSV基因工程病毒，采用NIS跟踪系统。Vyriad正在进行多项临床试验，其中一些与Mayo等机构合作。该公司正在测试麻疹病毒结合免疫疗法在乳腺癌，儿童脑肿瘤和膀胱癌的作用，以及其Voyager-V1与免疫疗法结合对实体瘤以及血液癌症的作用，免疫疗法能够以解放免疫系统并产生“协同抗肿瘤活性”。Vyriad目前最大的挑战将是为获得FDA批准所需的一系列临床试验提供资金。Russell博士说，他觉得自己正在接近职业生涯的梦想。“我们希望病毒有用，我们希望它们可以帮助患者。因此，我们想弄清楚如何最好地使用它们来改善生活质量，缩小肿瘤，延长癌症患者的生存率，希望尽快达到目标。”“我认为这就是我要做的。从来没有任何疑问，”他说。“我知道这很困难，而且我知道总是存在着各种障碍。但是我热爱。生活就是一个不断解决问题的历程。有这个宏伟目标一直推动我前进，我感到非常幸运。”

2017年美国FDA首次批准了两款CAR-T免疫治疗药：Kymriah(tisagenlecleucel)和 Yescarta(axicabtagene ciloleucel)上市用于特定白血病和淋巴瘤患者治疗，两款CAR-T疗法目前在血液肿瘤领域表现出了非常不错的治疗效果。然而，具估计，接受CD19 CAR T治疗后获得缓解的白血病和淋巴瘤患者中将有20％至30％会在几年后复发。希望之城（City of Hope）综合癌症中心”副总裁兼副主任Larry Kwak表示：“目前CAR T治疗的一个主要障碍是，多达三分之一的患者的肿瘤细胞是“相当聪明的”，它们已经学会了如何不再表达此前免疫治疗所能识别的靶标，所以会再度复发。”（即肿瘤细胞通过不表达靶标/靶标缺失或者靶标表位掩蔽而逃过CAR-T识别攻击。）但是，在研究人员的努力下，新的曙光又出现了。第一个针对癌细胞上的B细胞活化因子受体（B cell-activating factor receptor ）的CAR T细胞疗法成功根除了动物模型中的耐受CD19治疗的人类白血病和淋巴瘤细胞。这项新疗法将于明年进入临床试验，用于CD19免疫疗法治疗后再度复发的患者，并有可能被用作CAR T细胞疗法治疗的一线药物。消息来自于希望之城（City of Hope）最新发表在Science Translational Medicine《科学 转化医学》上的一份研究报告。Kwak博士与希望之城的血液学和血液细胞移植研究部教授Hong Qin博士领导该研究。“希望之城的研究发现了一种新的、更有效的新靶标，可作为针对B细胞白血病和淋巴瘤的CAR T细胞疗法的新靶标，并且可能更有效。我们计划明年使用B细胞活化因子受体(BAFF-R) CAR T细胞疗法进行临床试验。”“这种新疗法可能会改变美国乃至全球的白血病和淋巴瘤疗法的面貌。” CAR T细胞疗法包括从血液中获取患者的T细胞，在实验室对免疫细胞进行基因工程改造，以识别和攻击与癌症相关的特定蛋白质（靶标），例如B细胞活化因子受体BAFF-R，然后将其重新引入患者的血液中，在那里他们开始破坏肿瘤细胞。在这项研究中，具有CD19治疗抗性的人类肿瘤（包括Burkitt淋巴瘤，mantel细胞和其他非霍奇金淋巴瘤亚型和急性淋巴细胞白血病）的动物模型接受了BAFF-R CAR T治疗。用这些CAR T细胞治疗后，可观察到明显的肿瘤消退，生存期延长。在具有人类Burkitt淋巴瘤的动物模型中，BAFF-R CAR T治疗在单次治疗后即可治愈（肿瘤完全消退，长期生存率100％）。在研究的另一部分中，具有CD19阳性和阴性混合型人类肿瘤的动物模型，分别接受CD19 CAR T细胞疗法或BAFF-R CAR T细胞疗法。BAFF-R CAR T细胞能够根除两种肿瘤，而接受CD19 CAR T细胞治疗的失败。实验还研究了接受CD19靶向免疫治疗（blinatumomab）后复发的患者的肿瘤样本。这项研究表明，BAFF-R CAR T细胞始终对这些肿瘤具有活性，而CD19 CAR T细胞治疗对每例免疫治疗后复发性肿瘤的反应相比治疗前样品大大降低。Qin说：“我们对两种新疗法进行了正面对比，我们的数据显示，BAFF-R CAR T疗法实际上比FDA批准的CD19 CAR T疗法效果更好。” “如果这些结果继续下去，我们将继续采用BAFF-R CAR T疗法作为淋巴瘤和白血病患者的一线CAR T疗法。”希望之城计划明年开始使用BAFF-R CAR T细胞疗法对接受CD19 CAR T细胞疗法或blinatumomab复发的B细胞白血病和淋巴瘤患者进行临床试验。当BAFF-R CAR T临床试验开始时，希望之城将使用其自己的细胞治疗生产中心生产CAR T细胞。这个过程包括一个关键步骤：收集患者的T细胞，并用希望之城GMP设施（生物医学与遗传学中心）生产的病毒对T细胞进行基因工程改造。这两个设施与希望之城化学GMP合成设施相结合，使希望之城成为全球为数不多的能够为其患者生产GMP细胞疗法，遗传疗法和药物疗法的癌症中心之一。希望之城（City of Hope）是独立生物医学研究和治疗中心，专注于癌症，糖尿病和其他威胁生命的疾病。 希望之城成立于1913年，是骨髓移植和免疫疗法（例如CAR T细胞疗法）的领先者。希望之城的转化研究和个性化治疗方案在世界范围内促进了医疗服务。根据《美国新闻与世界报道》的“最佳医院：专业排名”，“希望之城”是美国国家癌症研究所指定的综合癌症中心和国家综合癌症网络的创始成员，是西方排名最高的癌症医院。它的主要园区位于洛杉矶附近。