实验室数据完整性已成FDA检查制药企业的一把利器,其中一条关于随意手动积分或者无书面程序规定手动积分,说明了FDA本身并不是不认可手动积分,而是要求有操作规程规定什么情况可以手动积分,如何积分,并且应保存并记录积分参数。
CFDA紧跟FDA的步伐,在2016年度多次飞检中,开具多条数据完整性方面的缺陷,收回多张GMP证书。关于手动积分并没有开具缺陷,制药企业应防患于未然,提前把手动积分管理好。
关于手动积分,并没有指南给出明确的定义。笔者只查到有两篇生物样本分析的方法验证指南规定了再积分(Reintegration)的注意事项。
FDA的2001年定稿指南 Bioanalytical Method Validation,及相应的2013年草案指南也有类似的要求。 生物样本分析的方法验证2013草案指南,第III.C节“样本数据再积分”规定:SOP应该确定再积分的标准,和怎样进行再积分;应清楚描述、并记录再积分的理由;应报告原始和再积分数据。第VII.D节还规定:再积分数据应有管理人员授权再积分。
EMA的2011年指南 Guideline on bioanalytical method validation,第5.5节规定:应该有SOP描述色谱的积分和再积分。应在分析报告中讨论偏离这个SOP的任何偏差。应该记录色谱积分、再积分的积分参数、初始积分数据、最终积分数据,并在要求时立即可得。
1)低分离度或低响应;
2)流动相不稳定,基线紊乱,保留时间变化小;
3)运行过程中,出现异常峰;
4)软件积分的局限性,如由于软件参数阈值的设置导致峰未积分,峰起点和终点间出现肩峰和异常的基线漂移,软件错误(峰未积分和错误识别峰);
5)由于样品母体的干扰导致的复杂色谱图:裂峰、目标杂质的同时洗脱/肩峰、基线噪音、负峰、基线上升或下降(由于某些梯度程序)、峰的严重拖尾、烃类的存在导致自动积分不正确。
操作员在数据系统自动积分不正确时,领取手动积分处理报告表并填写,手动积分申请被QC经理批准后由QC经理或QC组长(若有)或其指定人员(一般是指经验丰富的资深QC)方可进行手动积分。
1)手动积分不能试图通过以下动作来使数据符合标准要求:减少峰(减少峰面积);增加峰(增加峰面积);改变峰高;
2)同一次检验的所有标准品、工作对照品、样品等必须使用同一方法进行手动积分。
3)手动积分结束后,应打印自动积分图谱和手动积分图谱附于手动积分申请表之后,提交QC经理审核;QC经理应复核完整的数据找出根因,基于根因制定相应的CAPA措施来避免类似事件。
4)自动积分的图谱不得删除或被覆盖,应与手动积分图谱保存于计算机中;打印的自动积分图谱和手动积分图谱应标识清楚签名,随同手动积分申请表附于检验原始记录后面一起交质量管理部经理、QP审核无问题后归档。
满足合规要求的色谱软件(例如Waters和Angilent的软件),能够分别设置不同权限,例如普通化验员不具备进行手动积分的权限,需要主管进行操作,有些软件则不具备这些功能;即使是同一个品牌的软件,也有不同版本;即使软件有这个功能,企业也不一定启用。
有两个信息是否显示,对色谱数据透明度非常重要:方法名称和数据版本。
如果企业不使用手动积分(重画基线),而采用修改参数的方式,则每修改一次,是不同的方法(规范的管理程序会要求更改方法名称保存,否则就只能到审计追踪才能查出来这个方法已经被修改了),而打印的色谱图可以选择是否显示方法; 每处理一次数据,会形成一个数据版本,同样的,打印的色谱图可以选择是否显示数据版本。一个完全透明的结果显示,会在打印的色谱图上显示“方法名称+数据版本”(同时要求修改参数则改变方法名称,不需要QA或检查员仔细检查审计追踪才能发现修改痕迹)。
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