斯坦福大学的研究人员在大鼠特定大脑区域发现了一小群神经细胞，它们的信号活动可以解释动物间冒险偏好的极大差异。这种活动不仅可以预测，并有效地决定了动物是决定冒险还是坚持安全的选择。这项研究描述在3月23日的《自然》（Nature）杂志上。斯坦福大学生物工程学、精神病学及行为科学教授、光遗传学之父Karl Deisseroth 博士是这篇论文的资深作者，研究生Kelly Zalocusky 是论文的主要作者。　　2005年， Deisseroth开发了光遗传学技术，他在细菌视蛋白的帮助下用光控制了大脑细胞的开和关。自那以后，世界各地的研究者们用这一技术对多种受电信号调节的细胞进行了研究，例如神经细胞、心脏细胞、干细胞等等。多年来Deisseroth一直在致力推动这一技术的发展及利用它来探索重要的神经学问题。　　在2013年1月的Nature杂志上Deisseroth发表了两篇研究论文，证实利用光遗传学技术激活或沉默某些脑细胞的行为就可以导致动物改变它们的抑郁症状。两项研究一致表明多巴胺与抑郁症有关，并强调需要在这方面开展更一步的研究。针对这些细胞和相关信号通路开展更详细的研究，科学家们有可能最终更深入地了解人类大脑产生和减轻抑郁的机制（两篇Nature文章发布光遗传学重大成果）。　　2014年，Deisseroth表示尽管光遗传学技术是在动物模型中深入理解生物系统的有力工具。但第一代光遗传学技术并不完美：兴奋性的光敏蛋白很有效，但抑制性视蛋白的效率很低。他的研究团队经过多年努力，重新设计了一种抑制性的光敏蛋白，大大提高了抑制性开关的工作效率。这一成果于4月发表在Science杂志上，将帮助研究者们更好的理解与行为、思维、情绪有关的大脑回路（光遗传学之父Science再发突破性成果）。　　即便是处在称作为神经科学全盛期的时代，追踪大脑深部数以亿计神经元之间的生物化学信号，仍然是个巨大的挑战。2014年6月，斯坦福大学Deisseroth小组通过操控活体、移动动物的行为，设法绘制出了埋藏在动物大脑内这样的一张连接图。这一研究前所未有地从细胞水平上细致观察了社会行为的起源，并提供了关于自闭症、抑郁症和焦虑症等精神病学难题的一些新认识。相关论文发表在Cell杂志上（光遗传学之父Cell发表新研究成果）。　　风险偏好差异　　Deisseroth说，个体间的冒险偏好有差异。大多数成年人相对不愿承担风险。在稳定工资或波动的自由职业收入之间，个体通常会选择拿薪水。　　这具有进化意义，Deisseroth说：“个体并不总是从长远考虑。在不断变化的世界中充满了从饥饿到捕食者各种各样的危险，尽管随着时间的推移高风险的选项有着更高的预期回报，人们并不总是长寿到足以从中得到好处。”　　然而，在每个物种中有少数会倾向于喜欢冒险。甚至很大程度上不愿承担风险的个体有时也会选择更冒险的选项。　　研究人员将焦点放在了从果蝇到人类所有生物共享的复杂大脑回路——奖励系统上。这一系统的核心特征是从中脑腹侧被盖区（ventral tegmental）投射到前脑伏隔核（nucleus accumben）的一个神经束。在这一神经束中的神经细胞可以分泌多巴胺化学物质，结合伏隔核一些细胞的表面受体。这转而会引发包含多巴胺受体的细胞内的活动。这些受体主要分为两类：DR1和DR2，多存在于不同的细胞上。　　在大鼠实验中，他们证实规避风险而非寻求风险的小鼠其伏隔核 DR-2神经细胞活动显著增高。通过采用光遗传学方法刺激DR-2细胞模拟这种信号模式，研究人员可以将寻求冒险的大鼠转变为规避风险。然而一停止激光脉冲，大鼠的投机倾向又会回复。在规避风险的大鼠中刺激相同的细胞，它们的行为基本上没有改变。　　与之相反，将普拉克索（pramipexole,一种促进人类冒险行为的DR2刺激药物）直接传送到大鼠伏隔核，会短暂地将规避风险的大鼠转变为寻求风险者，也降低了它们伏隔核中这一信号的大小。DR1刺激化合物则无此效应。　　Deisseroth说：“偏爱高风险行为也可以造成危害。我看到一些异常寻求高风险的患者导致了安全事故、成瘾、社会、经济或职业失败，让他们遭受很多的伤害和指责。” 　　阐明个体做出决定的机制及他们的整体冒险谱产生差异的原因，这些研究可以帮助更好地了解一些精神疾病并促使研发出一些更好的药物来治疗它们。就此而言，它可以帮助研究人员缓解一些药物自身影响风险倾向的效应。例如，普拉克索是一种治疗帕金森病和其他脑疾病的处方药，它可以导致赌博问题。　　原文信息　　Nucleus accumbens D2R cellssignalprior outcomes and control risky decision-making　　A marked bias towards risk aversion has been observed in nearly every species tested1, 2, 3, 4. A minority of individuals, however, instead seem to prefer risk (repeatedly choosing uncertain large rewards over certain but smaller rewards), and even risk-averse individuals sometimes opt for riskier alternatives2, 5. It is not known how neural activity underlies such important shifts in decision-making—either as a stable trait across individuals or at the level of variability within individuals. Here we describe a model of risk-preference in rats, in which stable individual differences, trial-by-trial choices, and responses to pharmacological agents all parallel human behaviour. By combining newgenetic targeting strategies with optical recording of neural activity during behaviour in this model, we identify relevant temporally specific signals from a genetically and anatomically defined population of neurons. This activity occurred within dopamine receptor type-2 (D2R)-expressing cells in the nucleus accumbens (NAc), signalled unfavourable outcomes from the recent past at a time appropriate for influencing subsequent decisions, and also predicted subsequent choices made. Having uncovered this naturally occurring neural correlate of risk selection, we then mimicked the temporally specific signal with optogenetic control during decision-making and demonstrated its causal effect in driving risk-preference. Specifically, risk-preferring rats could be instantaneously converted to risk-averse ratswith precisely timed phasic stimulation of NAc D2R cells. These findings suggest that individual differences in risk-preference, as well as real-time risky decision-making, can be largely explained by the encoding in D2R-expressing NAccellsof prior unfavourable outcomes during decision-making

 最近，研究人员首次制造了一种只携带一份人类染色体副本的胚胎干细胞。在此之前科学家们制造的胚胎干细胞通常包含两份人类染色体副本。这一次的发展有望在基因编辑、基因扫描和再生医学领域带来推动。　　根据这篇与3月16号发布在《Nature》期刊上的研究介绍，这次从雌性卵子中分离出的干细胞是首个在仅携带一份染色体副本的情况下就能够进行细胞分裂的人类细胞。　　这次的突破被认为能够减少科学家们在辨别基因异常时的麻烦，从而帮助我们更好的了解许多疾病的内在机制。　　据介绍，由于人类细胞继承了父母双方的两套染色体（共23对），所以被看作是二倍体。具有生殖能力的卵子和精子细胞则只包含一套染色体，所以是单倍体。单独的精子或卵子一般是无法复制出新的卵子或精子的。　　研究的共同作者，美国哥伦比亚大学医学中心的Diter Egli表示，此次研究的崭新之处在于制造出了能够以单独一套染色体进行分裂和更新的细胞，这是史无前例的。　　来自纽约干细胞基金研究所的科学家们发现，单倍体干细胞具有分化成包括神经细胞、心脏细胞、胰岛细胞等多种类型细胞的能力，并且最后依然会保持单倍体状态。　　对人类染色体进行测序的工作已经给我们带来了有关基因变异和互动关系的大量新信息。但在二倍体细胞中分离出特定基因变异并进行探究的工作室比较困难的，原因是这些二倍体还可能有一套正常的染色体作为备用。　　Egli表示，由于存在两套染色体，所以如果只是其中一套发生了变异，产生的效果并不十分显著。单倍体细胞减少了可能的组合也降低了变数，所以研究起来会比较容易。　　根据Egli的说法，下一步的工作应该是改造这些单倍体细胞来引入新的疾病变异，或对已有变异进行修正。这样就能够让我们更好的了解这些为数众多的变异

        央广网广州3月29日消息（记者周羽 ）3月28日，以“创新驱动，共享共赢”为主题的“2016国际（广州）干细胞与精准医疗产业化大会”在广州隆重举行，来自中国、美国、日本、新加坡等多个国家与地区的500多名该领域专家、企业家、科技工作者围绕干细胞与精准医疗产业的发展进行了交流与合作。　　诺贝尔经济学奖得主皮萨里德斯教授（Prof.Christopher Pissarides）为大会作视频连线致辞，中国科协副主席冯长根、中国科学院苏国辉院士、中国青年科协秘书长王婷、中国医药质量管理协会会长霍凤兰、美国斯坦福大学干细胞专家菲利普教授（Prof. Phillip C. Yang）等领导、专家出席了活动。        当天，由各国专家共同成立的“国际干细胞与精准医疗产业联盟”，将致力于加强国际间的交流与合作，推动科技的进步和创新，促进科技成果转化为生产力。冯长根副主席表示，干细胞科学及其产业化是健康中国战略实施的重要基础，要构建产学研医协同创新的平台，让国内外优秀的科学家和企业家共同交流，让科研成果服务于大众，造福于人民。        王婷秘书长说，未来几十年，干细胞与精准医疗的科研进步将与人类社会发展形成历史交汇，这一领域的技术创新和普及应用将成为推动“健康中国”战略实现的重要引擎和强大动力，而广大的青年科技工作者更是要切实承担起这一历史使命，在创新创业的大潮中燃烧青春的力量。        相关数据表明：截至2020年，全球干细胞与精准医疗市场容量将近5000亿美金，中国市场也将近1000亿美金，市场经济价值非常巨大。但是，该领域在不少国家受宗教的约束，在中国也存在法律法规滞后。除了全球同行之间缺乏交流，在科研领域、技术层面、产业化之间的合作也出现断层。加上政府对该产业的了解相对较少，导致产业化落地难。　　 广东省干细胞与再生医学协会陈海佳会长指出，我们应该积极加强与世界各国干细胞领域的交流合作，促进人才流、资金流、信息流向中国汇聚，同时以创新驱动发展，建立产、学、研、医充分开放、共享共赢的合作格局，以广州为核心，打造干细胞与精准医疗全球生态圈，助力实现健康中国的国家战略。        中国科学院苏国辉院士、第三军医大学钱程教授、美国斯坦福大学菲利普教授等干细胞与精准医疗领域专家分别从中、美及全球干细胞研究发展和应用情况作了主旨报告，应证了这一造福人类的科技成果正成为各国高度重视的战略新兴产业。        大会期间，冯长根副主席、苏国辉院士、霍凤兰会长等领导专家还前往广东省赛莱拉干细胞研究院调研考察，并举行座谈会，与政府、高校、医院、企业、协会、科研机构等代表共同探讨产学研医深度融和、协同创新的机制。        当天下午，广州市委书记任学锋会见了来自国内外的干细胞专家学者，并对“2016国际（广州）干细胞与精准医疗产业化大会”的召开表示祝贺。        国际干细胞与精准医疗产业化大会是我国首个将干细胞与精准医疗相结合的高端峰会，汇集了国内外众多业界精英，对我国干细胞与精准医疗产业的蓬勃发展起到了非常关键和重要的促进作用，为实施创新驱动发展、推进健康中国建设具有重要的意义。同时，以广州为核心，打造干细胞与精准医疗全球生态圈的提议，将为我国探索高精尖科技领域的产业化布局和提升国际影响力具有极强的模式借鉴意义。

 国家卫计委科教司有关人士向中国证券报记者透露,卫计委、科技部等部门组织专家论证后,认为开展精准医疗研究是整个医学界的重大机遇,并提出了中国版的精准医疗计划。　　业内人士表示,开展精准医疗是国际医学发展的趋势,尽快切入有可能弯道超车;随着社会逐渐进入老龄化,医疗方面的负担越来越重,医疗产业是刚性内需且边际效应巨大,可以有效拉动整体经济发展。　　精准医疗主要包括三个层次,层次间逐级提高,难度呈几何级数加大。基础层次方面,基因测序是精准医疗的基础。无论是细胞治疗还是基因治疗,首先要通过基因测序诊断病情才能设计方案。在实施精准医疗方案过程中,需要大量的细胞和分子级别的检测。基因测序工具分为测序仪和试剂,医疗器械公司可以顺势介入测序设备生产领域。　　中等层次方面,主要涉及细胞免疫治疗。通过对免疫细胞的功能强化和缺损修复,提高免疫细胞的战斗力。这种技术治疗癌症效果好,但操作难度大,对患者身体素质要求较高,难以大面积推广。　　最高层次方面是基因编辑。癌症本质上是人体基因变异导致的细胞分裂失控。基因剪辑就是对患者癌变细胞的变异基因进行批量改造,使之成为正常细胞。　　精准医疗计划获得众多政策利好支持。《科技部关于发布国家重点研发计划精准医学研究等重点专项2016年度项目申报指南的通知》(简称“国家指南”)3月8日公布,拉开了精准医疗重大专项科研行动的序幕。国家指南明确,精准医疗将是今年优先启动的重点专项之一,并正式进入实施阶段。本年度的科研专项涵盖八大目标,包括构建百万人以上的自然人群国家大型健康队列和重大疾病专病队列,建立生物医学大数据共享平台及大规模研发生物标志物、靶标、制剂的实验和分析技术体系,建设中国人群典型疾病精准医学临床方案的示范、应用和推广体系,推动一批精准治疗药物和分子检测技术产品进入国家医保目录等。　　“这标志着精准用药及基因测序产业标准化即将开始。”业内人士介绍,这八大目标环环相扣:构建百万人以上专病队列及大数据共享平台,旨在打下精准医疗的大数据基础;建立大规模研发生物标志物分析体系,是为中国人群典型疾病示范打下产业标准化的基础;推动精准医疗药物进入医保目录,则标志着精准医疗大规模商业化的关键瓶颈有望被打破。　　精准医疗技术新,难度大。目前进入这个领域的国内企业主要是传统医疗医药企业转型、医药器械公司创新以及其他行业跨界三种类型,包括达安基因、迪安诊断、新开源、千山药机、紫鑫药业、北陆药业、仙琚制药、丽珠集团等。

 国家卫计委科教司有关人士向中国证券报记者透露,卫计委、科技部等部门组织专家论证后,认为开展精准医疗研究是整个医学界的重大机遇,并提出了中国版的精准医疗计划。　　业内人士表示,开展精准医疗是国际医学发展的趋势,尽快切入有可能弯道超车;随着社会逐渐进入老龄化,医疗方面的负担越来越重,医疗产业是刚性内需且边际效应巨大,可以有效拉动整体经济发展。　　精准医疗主要包括三个层次,层次间逐级提高,难度呈几何级数加大。基础层次方面,基因测序是精准医疗的基础。无论是细胞治疗还是基因治疗,首先要通过基因测序诊断病情才能设计方案。在实施精准医疗方案过程中,需要大量的细胞和分子级别的检测。基因测序工具分为测序仪和试剂,医疗器械公司可以顺势介入测序设备生产领域。　　中等层次方面,主要涉及细胞免疫治疗。通过对免疫细胞的功能强化和缺损修复,提高免疫细胞的战斗力。这种技术治疗癌症效果好,但操作难度大,对患者身体素质要求较高,难以大面积推广。　　最高层次方面是基因编辑。癌症本质上是人体基因变异导致的细胞分裂失控。基因剪辑就是对患者癌变细胞的变异基因进行批量改造,使之成为正常细胞。　　精准医疗计划获得众多政策利好支持。《科技部关于发布国家重点研发计划精准医学研究等重点专项2016年度项目申报指南的通知》(简称“国家指南”)3月8日公布,拉开了精准医疗重大专项科研行动的序幕。国家指南明确,精准医疗将是今年优先启动的重点专项之一,并正式进入实施阶段。本年度的科研专项涵盖八大目标,包括构建百万人以上的自然人群国家大型健康队列和重大疾病专病队列,建立生物医学大数据共享平台及大规模研发生物标志物、靶标、制剂的实验和分析技术体系,建设中国人群典型疾病精准医学临床方案的示范、应用和推广体系,推动一批精准治疗药物和分子检测技术产品进入国家医保目录等。　　“这标志着精准用药及基因测序产业标准化即将开始。”业内人士介绍,这八大目标环环相扣:构建百万人以上专病队列及大数据共享平台,旨在打下精准医疗的大数据基础;建立大规模研发生物标志物分析体系,是为中国人群典型疾病示范打下产业标准化的基础;推动精准医疗药物进入医保目录,则标志着精准医疗大规模商业化的关键瓶颈有望被打破。　　精准医疗技术新,难度大。目前进入这个领域的国内企业主要是传统医疗医药企业转型、医药器械公司创新以及其他行业跨界三种类型,包括达安基因、迪安诊断、新开源、千山药机、紫鑫药业、北陆药业、仙琚制药、丽珠集团等。

 国家卫计委科教司有关人士向中国证券报记者透露,卫计委、科技部等部门组织专家论证后,认为开展精准医疗研究是整个医学界的重大机遇,并提出了中国版的精准医疗计划。　　业内人士表示,开展精准医疗是国际医学发展的趋势,尽快切入有可能弯道超车;随着社会逐渐进入老龄化,医疗方面的负担越来越重,医疗产业是刚性内需且边际效应巨大,可以有效拉动整体经济发展。　　精准医疗主要包括三个层次,层次间逐级提高,难度呈几何级数加大。基础层次方面,基因测序是精准医疗的基础。无论是细胞治疗还是基因治疗,首先要通过基因测序诊断病情才能设计方案。在实施精准医疗方案过程中,需要大量的细胞和分子级别的检测。基因测序工具分为测序仪和试剂,医疗器械公司可以顺势介入测序设备生产领域。　　中等层次方面,主要涉及细胞免疫治疗。通过对免疫细胞的功能强化和缺损修复,提高免疫细胞的战斗力。这种技术治疗癌症效果好,但操作难度大,对患者身体素质要求较高,难以大面积推广。　　最高层次方面是基因编辑。癌症本质上是人体基因变异导致的细胞分裂失控。基因剪辑就是对患者癌变细胞的变异基因进行批量改造,使之成为正常细胞。　　精准医疗计划获得众多政策利好支持。《科技部关于发布国家重点研发计划精准医学研究等重点专项2016年度项目申报指南的通知》(简称“国家指南”)3月8日公布,拉开了精准医疗重大专项科研行动的序幕。国家指南明确,精准医疗将是今年优先启动的重点专项之一,并正式进入实施阶段。本年度的科研专项涵盖八大目标,包括构建百万人以上的自然人群国家大型健康队列和重大疾病专病队列,建立生物医学大数据共享平台及大规模研发生物标志物、靶标、制剂的实验和分析技术体系,建设中国人群典型疾病精准医学临床方案的示范、应用和推广体系,推动一批精准治疗药物和分子检测技术产品进入国家医保目录等。　　“这标志着精准用药及基因测序产业标准化即将开始。”业内人士介绍,这八大目标环环相扣:构建百万人以上专病队列及大数据共享平台,旨在打下精准医疗的大数据基础;建立大规模研发生物标志物分析体系,是为中国人群典型疾病示范打下产业标准化的基础;推动精准医疗药物进入医保目录,则标志着精准医疗大规模商业化的关键瓶颈有望被打破。　　精准医疗技术新,难度大。目前进入这个领域的国内企业主要是传统医疗医药企业转型、医药器械公司创新以及其他行业跨界三种类型,包括达安基因、迪安诊断、新开源、千山药机、紫鑫药业、北陆药业、仙琚制药、丽珠集团等。

       最近，研究人员首次制造了一种只携带一份人类染色体副本的胚胎干细胞。在此之前科学家们制造的胚胎干细胞通常包含两份人类染色体副本。这一次的发展有望在基因编辑、基因扫描和再生医学领域带来推动。　　根据这篇与3月16号发布在《Nature》期刊上的研究介绍，这次从雌性卵子中分离出的干细胞是首个在仅携带一份染色体副本的情况下就能够进行细胞分裂的人类细胞。　　这次的突破被认为能够减少科学家们在辨别基因异常时的麻烦，从而帮助我们更好的了解许多疾病的内在机制。　　据介绍，由于人类细胞继承了父母双方的两套染色体（共23对），所以被看作是二倍体。具有生殖能力的卵子和精子细胞则只包含一套染色体，所以是单倍体。单独的精子或卵子一般是无法复制出新的卵子或精子的。　　研究的共同作者，美国哥伦比亚大学医学中心的Diter Egli表示，此次研究的崭新之处在于制造出了能够以单独一套染色体进行分裂和更新的细胞，这是史无前例的。　　来自纽约干细胞基金研究所的科学家们发现，单倍体干细胞具有分化成包括神经细胞、心脏细胞、胰岛细胞等多种类型细胞的能力，并且最后依然会保持单倍体状态。　　对人类染色体进行测序的工作已经给我们带来了有关基因变异和互动关系的大量新信息。但在二倍体细胞中分离出特定基因变异并进行探究的工作室比较困难的，原因是这些二倍体还可能有一套正常的染色体作为备用。　　Egli表示，由于存在两套染色体，所以如果只是其中一套发生了变异，产生的效果并不十分显著。单倍体细胞减少了可能的组合也降低了变数，所以研究起来会比较容易。　　根据Egli的说法，下一步的工作应该是改造这些单倍体细胞来引入新的疾病变异，或对已有变异进行修正。这样就能够让我们更好的了解这些为数众多的变异。

 据港媒报道，美国宾夕凡尼亚州坦普尔大学（Temple University）的科学团队，经过多年研究后，研究出一种基因编辑系统“CRISPR/Cas9”，利用这项技术，可以将HIV病毒从细胞中移除，已经成功从细胞实验上证实此事。        这项技术是先侦测在T细胞中的HIV基因，在DNA中设置一种白血球，一旦HIV病毒基因被重新编辑过，这些DNA就会靠自有的修复系统痊愈，不只让它们再度成为无毒的细胞，更避免再次遭到感染。

两项关于寨卡病毒（ZIKV）的不相关研究---一项研究排除了一种关于ZIKV如何可能穿过人胎盘进行传播的观点，而另一项研究利用小鼠模型追踪ZIKV发病过程---于2016年4月5日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上，论文标题分别为“Type III Interferons Produced by Human Placental Trophoblasts Confer Protection against Zika Virus Infection”和“A Mouse Model of Zika Virus Pathogenesis”。（1）寨卡病毒并不感染滋养层细胞关于ZIKV如何侵入发育中的胎儿的一种观点是它穿过滋养层（trophoblast）---包围和滋养胎儿的胎盘细胞层---进行传播。但一项新的研究中，一个由病毒学家和生殖科学家组成的合作团队研究了从人足月的胎盘中分离出的细胞，发现ZIKV并不感染滋养层细胞。这种病毒如何穿过胎盘仍然是未知的，但是他们的研究有助排除一种明显的途径。美国匹兹堡大学马吉妇科研究所（Magee-Womens Research Institute）主任Yoel Sadovsky说，“滋养层是胎儿抵抗来自母体血液的任何东西的第一道防线，因此人们可能期待滋养层细胞能够抵抗病毒感染。基于我们的研究结果，滋养层天生就具有抵抗ZIKV增殖的能力，不过我们也并不排除这种病毒能够有其他的途径侵入胎儿隔腔（fetal cavity）中。”Sadovsky和匹兹堡大学微生物学与分子遗传学系科学家Carolyn Coyne在对滋养层细胞中的研究中也揭示出人滋养层细胞释放强效的被称作III型干扰素的抗病毒分子，从而阻止ZIKV复制。（研究人员在他们的研究中使用了两种ZIKV毒株，其中一种毒株来自乌干达寨卡森林，另一种毒株来自柬埔寨。）Coyne说，“我们真地对病毒如何穿过胎盘知之甚少---不仅包括ZIKV，而且还包括风疹病毒、疱疹病毒和其他导致出生缺陷的病毒。让我们的发现引人关注的在于这些滋养层细胞潜在地与母体细胞沟通以便也保护后者抵抗病毒感染。”这项研究的意义在于在实验室培养的人滋养层细胞几乎与在发育中的胎盘内发现的人滋养层细胞完全相同。这项研究的一种潜在不足之处在于他们的滋养层细胞是在怀孕晚期获取的，这意味着滋养层细胞可能在怀孕早期期间容易遭受ZIKV感染。然而，研究人员认为这并不会降低他们的研究发现的重要性，这是因为这种病毒似乎在整个孕期都可传播。随着排除ZIKV感染滋养层细胞这种途径，Coyne和Sadovsky接下来将使用他们体外培养的胎盘来研究这种病毒能够侵入发育中胎儿的其他途径。（Cell Host & Microbe, published online: 5 April 2016, doi: 10.1016/j.chom.2016.03.008）（2）寨卡病毒感染小鼠模型反映人类感染在此之前的过去60年，仅有三篇论文利用小鼠研究ZIKV感染。在其中的一些研究中，科学家们直接将ZIKV病毒颗粒注射到小鼠大脑中（也因此并无临床意义）。如今，在一项新的研究中，随着ZIKV感染正在暴发，来自美国华盛顿大医学院学的研究人员重新利用小鼠模型发现在感染皮肤后，哪些组织最容易遭受ZIKV感染。他们发现这种病毒在小鼠大脑、脊髓和睾丸中高水平存在。早期的证据提示着ZIKV难以越界感染啮齿类动物。ZIKV似乎不在野生型成年小鼠体内复制，因此研究人员对小鼠进行基因改造，让它们缺乏部分抗病毒免疫系统（I型干扰素），因而可让它们产生致命性感染。论文通信作者、华盛顿大学医学院蚊媒病毒研究专家Michael Diamond说，“如果除掉干扰素，那么这种病毒在小鼠体内非常好地复制，而且能够侵入我们在人体内观察到它导致疾病的地方。”在去年6月的一次会议---当时巴西研究人员报道了婴儿出生缺陷和当地ZIKV暴发都在增加的坊间证据---后，Diamond受到启发，研究ZIKV。他的实验室构建出ZIKV感染小鼠模型，然后在亲缘关系较近的病毒（如登革热病毒，西尼罗河病毒）易于感染的组织中寻找ZIKV病毒颗粒。在科学家们越来越多地报道ZIKV可能通过性传播途径进行传播后，Diamond及其同事们研究了小鼠睾丸，结果他们获得了最为吃惊的发现。Diamond说，“在我们检测的任何组织中，我们观察到ZIKV病毒水平在睾丸中是最高的。我们如今正在进行随后的测试以便确定这可能会持续多长时间。”在这项研究中，研究人员研究了5种ZIKV毒株：来自乌干达寨卡森林的原始毒株，二十世纪八十年代来自塞内加尔的3种毒株；2013年来自法属玻利尼西亚的一种毒株。这5种毒株都产生类似的结果，这提示着至少在这种小鼠模型上，不同毒株在致病性上可能并不存在太大差异 

上海康朗生物科技有限公司2016年清明节放假通知亲爱的员工们：    经公司研究决定，2016清明节放假时间如下：       清明节放假时间为2016年4月2日(星期六)至2016年4月4日(星期一)，共3天，2016年4月5日正式开始上班，2016年4月5日(周二)照常上班。                                                      上海康朗生物                                                     2016年4月1日

2016年3月31日/生物谷BIOON/--基因组编辑技术CRISPR/Cas9被《科学》杂志列为2013年年度十大科技进展之一，受到人们的高度重视。CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列的简称，Cas是CRISPR相关蛋白的简称。CRISPR/Cas最初是在细菌体内发现的，是细菌用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。每个CRISPR含有多个长24-48bp的重复序列，而这些重复序列之间被间隔序列(spacer DNA)分隔开，每个间隔序列大约长26~72 bp。CRISPR/Cas系统包含三个关键性组分：两个非编码性的短链RNA分子，即crRNA和tracrRNA，以及Cas蛋白复合物。tracrRNA通过碱基配对与crRNA的一部分序列结合形成tracrRNA/crRNA嵌合RNA。然后，借助crRNA的另一部分序列与靶DNA位点进行碱基配对，这种嵌合RNA能够引导Cas蛋白复合物结合到这个位点上并进行切割，因而这种嵌合RNA也称作向导RNA(sgRNA)。目前已在细菌中发现三类CRISPR/Cas系统，I型和III型系统需要众多蛋白的参与，因而不适宜操作和改造。然而，II型系统就简单得多了，一个Cas9核酸酶利用sgRNA就可以完成识别和切割靶双链DNA，因此II型系统也被称作CRISPR/Cas9系统。Cas9含有两个酶切活性位点，每一个位点负责切割DNA双链中的一条链。对这两种RNA进行人工设计，可以改造形成具有引导作用的sgRNA，足以引导 Cas9 对双链DNA 的定点切割。进一步的研究还证实，CRISPR/Cas9的基因组编辑能力只有在被称作前间隔序列邻近基序(protospacer adjacent motif, PAM)的短片段DNA序列的存在下才成为可能。只有DNA靶位点附近存在PAM时，Cas9才能进行准确切割。再者，PAM的存在也是激活酶Cas9所必需的。为了更进一步证明 CRISPR/Cas9的优势，科学家们已成功构建出一个越来越庞大的sgRNA分子库，如来自德国科学家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier课题组已构建出数万条sgRNA，这些sgRNA分子能够特异性地与90%的人类基因结合，这样人们就可以对人类基因组任意位点进行编辑。目前CRISPR/Cas9已被成功地用来对细菌、植物、人体细胞以及斑马鱼进行基因组编辑。更重要的是，越来越多的体外和体内研究证实它能够被用来校正致病性的基因突变从而有效地治疗小鼠和人干细胞中的疾病。但是，正如锌指核酸酶(ZFN)和转录激活子样效应因子核酸酶(TALEN)一样，CRISPR/Cas9也存在明显的脱靶效应。已有研究证实，sgRNA分子能够与靶点序列不同的非靶点序列结合，非靶点序列与靶点序列的碱基差异可以达到5个之多。因此，CRISPR/Cas9若要能够用于人类疾病治疗，就必须确保其临床安全性。在此之前，科学家取得重大突破主要在于降低CRISPR/Cas9的脱靶效应，以及利用CRISPR/Cas9治疗一系列疾病，如利用CRISPR/Cas9清除人T细胞基因组中的HIV-1、利用CRISPR/Cas9有望让猪成为病人的器官供者、应用CRISPR/Cas9治疗肝脏疾病等等，以及利用CRISPR/Cas9进行动植物育种、构建疾病模型等等。但是这些应用都是都只是利用CRISPR/Cas9系统靶向作用于靶DNA序列，而且还需要切割靶DNA。下面生物谷小编列举最近一段时间发表在Science、Nature和Cell顶尖期刊上的一些重大发现，这些发现以现有的CRISPR/Cas9系统为基础进行改进，所产生的CRISPR/Cas9改进版可以靶向作用于RNA，或者尽管靶向作用于靶DNA，但是无需切割靶DNA序列，从而更加高效地抑制靶基因表达，等等。1.Cell：首次利用CRISPR-Cas9靶向活细胞中的RNA储存于DNA中的遗传密码决定着包括从我们眼睛的颜色到我们的疾病易感性在内的一切。鉴于RNA携带来自细胞核中的遗传密码，科学家长期以来就一直在寻求一种方法高效地靶向作用于活细胞中的RNA。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员通过将一种流行的DNA编辑技术CRISPR-Cas9应用到RNA上而实现这一壮举。相关研究结果于2016年3月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Programmable RNA tracking in Live Cells with CRISPR/Cas9”。正常情形下，CRISPR-Cas9是这样工作的：设计一种与特异性靶基因序列相匹配的向导RNA（gRNA）。这种gRNA引导Cas9酶到基因组所需编辑的位点上并在那里切割靶基因DNA序列。细胞不准确性地修复这种DNA断裂，因而让这种基因失活，或者利用经过校正的基因版本替换切口附近的DNA片段。在此之前，CRISPR-Cas9只能被用来操纵DNA。在这项新的研究中，Yeo和同事们基于这种技术开发出一种灵活的靶向作用于活细胞中RNA的方法，该方法也被称作RNA靶向Cas9（RNA-targeted Cas9，RCas9）。为了靶向作用于RNA而不是DNA，研究人员改变CRISPR-Cas9系统的几种特征。基于论文共同作者、加州大学伯克利分校研究员Jennifer Doudna博士之前的研究，研究人员设计出一种短的被称作PAMmer的核酸片段，它与gRNA一起将Cas9引导到RNA分子上。为了测试这种新的系统，Yeo和同事们利用它靶向作用于编码蛋白ACTB、TFRC和CCNA2的RNA。他们随后观察与一种荧光蛋白融合在一起的Cas9，结果揭示出RNA迁入应激颗粒（stress granules）---当细胞处于应激时，在细胞胞质中形成的蛋白和RNA簇集物---内部。应激颗粒与诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）之类的神经退行性疾病相关联。这一系统允许他们在一段时间内在活细胞中追踪RNA，同时不需要其他RNA追踪技术中经常使用的人工标记物，而后者通常会干扰正常的细胞过程。2. Cell Stem Cell：重大突破！开发出比CRISPR-Cas9更好的CRISPRi技术在一种新的研究中，来自美国格拉斯通研究所的研究人员将二十一世纪两种最为强大的工具结合在一起，首次利用改进的CRISPR-Cas9系统，修改了诱导性多能干细胞（iPSCs）基因组被读取的方式。相关研究结果于2016年3月10在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“CRISPR Interference Efficiently Induces Specific and Reversible Gene Silencing in Human iPSCs”。在这项研究中，研究人员采用一种被称作CRISPRi（CRISPR interference, CRISPR干扰）的CRISPR改进版让iPSCs和源自iPSCs的心肌细胞中的基因失活。这种方法由当前这篇论文的共同作者Stanley Qi博士于2013年首次报道，它允许更加准确地和高效地沉默或者说关闭基因，从而显著地改进了CRISPR-Cas9系统。CRISPRi也可以灵活地逆转基因抑制和调整基因抑制程度。标准的CRISPR系统利用蛋白Cas9在细胞DNA上进行切割，从而准确地删除基因组中的靶序列。基于这种系统的CRISPRi使用一种由两种蛋白组分融合在一起而形成的蛋白：一种组分是一种可经强力霉素（doxycycline）诱导而失活的Cas9蛋白版本（dCas9），另一种组分是蛋白KRAB的抑制结构域。为此，研究人员将编码dCas9的基因和编码KRAB抑制结构域的基因融合在一起，形成被称作融合基因dCas9-KRAB的抑制基因，并将该融合基因导入AAV病毒载体中，然后就利用该病毒载体转导宿主细胞（如iPSCs和源自iPSCs的心肌细胞），从而在宿主细胞中表达这种融合蛋白。所产生的融合蛋白停留在基因组靶位点上，抑制基因表达而无需切割DNA。令研究人员吃惊的是，以这种方式暂时地沉默基因表达要比永久性地切割基因组具有更好的准确性和更高的效率。在这项研究中，研究人员比较了CRISPRi和CRISPR-Cas9如何沉默一种控制iPSCs多能性---iPSCs分化为多种类型细胞的能力---的特定基因。他们发现CRISPRi要比CRISPR-Cas9更加高效：CRISPRi能够让95%以上的细胞中的靶基因沉默，而相比之下，CRISPR-Cas9只能让60%～70%的细胞中的靶基因沉默。而且，除了靶基因外，CRISPRi不会导致其他基因的表达发生变化，如不会导致细胞基因组产生不想要的序列插入或删除，而这正是CRISPR-Cas9技术的令人担忧之处。3. Nature：巨型病毒也有类似细菌CRISPR的免疫系统就像细菌，体型较大的病毒也需要保护自己，免受其他微小生物入侵。根据法国科学们的一项新研究，这些巨型病毒有类似于细菌中的CRISPR系统的免疫系统，来保护自己。相关工作发表在近期的《Nature》上。2003年，法国艾克斯-马赛大学的 Didier Raoult和Bernard La Scola发现在变形虫中存在奇怪的团块，后来被发现是一种典型的巨型病毒，比常见的病毒大了约四倍。因为这些病毒似乎可以模仿细菌，于是它们被称为mimiviruses。在随后的几年中，这些研究人员已经发现150不同类型的mimiviruses，如megaviruses和pandoraviruses。这些新类型病毒的出现挑战传统定义上的生物分类学。虽然争议仍然存在，Didier Raoult甚至声称mimiviruses可能是生命之树的一个新的分支。这些mimiviruses本身不同于其他病毒的表现为，它们自己可能被通过更小的病毒攻击。但在2014年，研究人员意识到，小型病毒只可以侵入某些类型mimiviruses。他们推测，有些mimiviruses病毒有很象细菌的免疫系统，它们可以将攻击者的少量DNA整合到自己的遗传物质中。这样，如果在同一病毒试图再次侵入，宿主mimiviruses病毒能够识别出该攻击者，并清除它。4. Science：CRISPR系统新发现！也可将RNA片段整合进宿主基因组CRISPR（clustered regularly-interspaced short palindromic repeats，成簇的规律间隔性短回文重复序列）系统调控着许多种原核生物体内的适应性免疫应答。CRISPR本身其实就是细菌基因组DNA上的一段特殊的序列，这段序列倒是很有个性：几十个碱基构成的特殊DNA序列连续串联重复多次，在重复单元之间的间隔也差不多有几十个碱基那么长，但是这些间隔序列的构成却是千变万化毫无规律可循。在一项新的研究中，来自美国德州大学奥斯汀分校和斯坦福大学医学院等机构的研究人员在被称作地中海海单胞菌（Marinomonas mediterranea, MMB-1）的海洋细菌中，发现该细菌利用一种新鉴定出的涉及核糖核酸（RNA）的机制识别和破坏危险的病毒：利用RT-Cas1融合蛋白以一种RT依赖的方式捕获病原体的RNA片段，然后MMB-1 RT-Cas1和Cas2将这些RNA片段整合到该细菌基因组的CRISPR序列中，然后逆转录这些RNA片段，将它们变成位于CRISPR重复序列之间的cDNA。这种识别和破坏病毒的系统类似于捕获外源DNA的CRISPR/Cas9系统。这一发现可能导致人们开发出更好的方法阻止杀死农作物的病毒和干扰诸如奶酪和酸奶之类的乳制品制造的病毒。相关研究结果发表在2016年2月26日那期Science期刊上，论文标题为“Direct CRISPR spacer acquisition from RNA by a natural reverse transcriptase–Cas1 fusion protein”。5. Nature：CRISPR系统重大进展，喜获Cascade复合体结构图在一项新的研究中，来自美国蒙大拿州立大学、康奈尔大学和约翰霍普金斯大学的研究人员研究了细菌如何抵抗来自病毒的攻击。相关研究结果于2016年2月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural basis for promiscuous PAM recognition in type I–E Cascade from E. coli”。蒙大拿州立大学文理学院、农业学院微生物学与免疫学助理教授Blake Wiedenheft及其研究生Paul B.G. van Erp都是这篇论文的作者。“与人类一样，细菌也会遭受病毒感染”，Wiedenheft说，“最近，我们发现细菌有复杂的被称作CRISPRs（clustered regularly-interspaced short palindromic repeats，成簇的规律间隔性短回文重复序列）的免疫系统，我们的研究工作旨在了解这些免疫系统是如何工作的。”为了理解这些免疫系统如何区分“自我”的DNA和“非自我”的DNA，研究人员使用了一种被称作X射线晶体分析法的技术构建出大肠杆菌免疫系统的CRISPR相关抗病毒防御复合体(CRISPR-associated complex for antiviral defence, Cascade)识别外源DNA片段时的详细结构图。“这些结构图，在概念上类似于建筑施工图，解释了这些抗病毒防御复合体如何发挥作用”，Wiedenheft说，“我们如今正在试图利用这些结构图改造这种系统用于大自然未曾想到的应用。”6. Nature：CRISPR-Cas也有天敌！近日，来自加拿大多伦多大学的研究人员在著名国际学术期刊Nature上发表了一项最新研究进展，他们在这项研究中首次发现了噬菌体合成的用以抑制细菌体内CRISPR-CAS系统的蛋白质。细菌与感染细菌的病毒（噬菌体）之间的生存之战导致了许多细菌的防御系统得到进化，同时噬菌体也针对这些系统进化出了新的拮抗物。CRISPR-CAS系统是细菌保护自己防御噬菌体的一种最常见方法，它在许多细菌体内作为适应性免疫系统发挥重要作用。目前CRISPR-CAS9系统已经越来越广泛地得到科学家们的青睐，用于基因修饰和基因功能研究。在这项研究中，研究人员利用生化和体内研究方法对噬菌体产生的三种抗CRISPR蛋白进行了研究，结果发现每一种蛋白质都通过不同的机制抑制CRISPR-CAS活性。其中两种蛋白通过与CRISPR-CAS复合体内的不同蛋白亚基发生相互作用，利用空间或非空间抑制效应阻断CRISPR-CAS复合体的DNA结合活性。而第三种抗CRISPR蛋白则通过与CAS3解旋酶－核酸酶结合，阻止其被招募到与DNA结合的CRISPR-CAS复合体上。研究人员利用体内实验证明抗CRISPR能够将CRISPR-CAS系统转变为一个转录抑制因子，首次提出了通过蛋白结合调节CRISPR-CAS活性的模型。

肠道微生物能够保护大脑免受中风的风险最近的研究表明我们肠道内的微生物对我们的生理与心理健康具有重要的意义，影响着我们的胃口以及我们的思想。如今，一项新的研究表明肠道微生物能够保护我们的大脑不受损伤。小鼠试验证明，一类特殊的肠道微生物的存在能够降低我们患中风的风险。 “我们的试验表明大脑与肠道存在一种新的联系”，来自康奈尔大学脑科学研究所的神经学家Josef Anrather说道：“这种肠道微生物能够调节中风的发病风险，这将改变医学界对于中风的一贯见解”。Anrather等人设置了两组小鼠，一组利用抗生素处理，清除其肠道内的微生物，另一组作为对照。两星期以后，科学家们向两组小鼠同时进行了缺血性中风的诱导（即通过堵塞通向大脑的血管，致使脑部缺氧）。在实验中，接受抗生素处理的小鼠中风症状的严重程度仅仅是对照组的40%。然而，研究者们并不清楚内部的机制。他们认为改变肠道的微生物环境很可能会改变免疫细胞的活性，从而保护大脑免受炎症反应与其它负面效应的影响。这反过来能够保护大脑降低中风的症状。虽然现在并不能保证这一结果同样适用于人体，但确实是未来临床治疗的一个新方向。目前最大的疑问是，究竟哪一类微生物成分能够起到调节免疫系统，保护大脑不受损伤的作用。这一结果发表在《Nature Medicine》杂志上，该文章的结果表明，肠道微生物并不会与大脑进行直接的化学作用，而是通过某种方式影响了免疫细胞从而促进神经细胞的存活。如果科学家们能够理解其中的机制，并且能够证明该机制同样适用于人体，这将直接导致针对中风症状的微生物干预疗法的实现，甚至特定的饮食计划也能够起到保护大脑的作用。“食物保健比药物治疗更容易实现”，Anrather说到：“不过现在说起来还为时过早”。

研发客生物类似药及抗体圆桌讨论随着去年，美国FDA批准第一个生物类似药（Biosimilar）来自诺华（Novartis）和山德士（Sandoz）的Zarxio，生物类似药已经成为当下研发的热门，传统大药厂例如辉瑞（Pfizer）和美国默克／默沙东（Merck）等都纷纷布局生物类似药。面对生物类似药的巨大商机，中国制药公司也跃跃欲试。但是，对于相对仿制药相对成熟的体系，生物类似药的法规体系依然不明朗。这也是为什么美国在欧洲批准（2006年）将近十年之后才在本土批准第一个生物类似药。很大程度上，生物类似药的上市过程也是一个官司不断的过程，Amgen在Zarxio美国上市期间想尽一切办法阻止和延缓其顺利上市，两家官司就没有停过，直到美国法庭否决Amgen的上诉后，Zarxio才得以在第二天顺利上市。《研发客》有幸请到两位来自美国众达律师事务所的大律师克里斯蒂安﹒B﹒福尔达博士和詹妮弗﹒J﹒切达博士来到上海。两位律师将分别通过经典生物类似药上市案例来剖析生物类似药在欧美上市需要注意的法律和监管上的问题。另外，我们也邀请到嘉和生物CEO周新华博士加入我们一起讨论抗体及生物类似药的开发及市场前景，以及迈博斯董事长兼总经理钱雪明博士来讲解迈博斯开发的免疫耐受屏障突破技术，通过开发结合同一靶点上多种不同表位的功能抗体，使后来的药物开发者能得到不受竞争者专利限制且成药性好的抗体。此外，我们还邀请到德益阳光生物技术董事长刘宏宇博士来分享抗体仿制药大规模生产及原料药市场的独特见解。