基本信息

中文名称：托伐普坦

中文别名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺

英文名称：N-[4-(7-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide

英文别名：UNII-21G72T1950; Tolvaptan; Samsca; benzazepine derivative,32

CAS号：150683-30-0

分子式：C26H25ClN2O3

分子量：448.94100

精确质量：448.15500

PSA：69.64000

LogP：5.82110

物化性质

密度：1.311 g/cm3

沸点：594.4oC at 760 mmHg

闪点：313.3oC

折射率：1.663

蒸汽压：5.64E-15mmHg at 25°C [1]

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）：4.8

2.氢键供体数量：2

3.氢键受体数量：3

4.可旋转化学键数量：3

5.互变异构体数量：13

6.拓扑分子极性表面积：69.6

7.重原子数量：32

8.表面电荷：0

9.复杂度：674

10.同位素原子数量：0

11.确定原子立构中心数量：0

12.不确定原子立构中心数量：1

13.确定化学键立构中心数量：0

14.不确定化学键立构中心数量：0

15.共价键单元数量：1

托伐普坦相关药品说明书信息

药品名称

【通用名称】托伐普坦片 [3]

【商品名称】苏麦卡® Samsca

【英文名称】Tolvaptan Tablets

【汉语拼音】Tuo Fa Pu Tan Pian

警示语

应在医院进行初次给药和再次给药并对血清钠进行监测。

托伐普坦片的初次给药和再次给药应当在能够密切监测患者血清钠的医院里进行。过快纠正低钠血症（例如升高速度>12mEq/L/24小时）可引起渗透性脱髓鞘作用，导致构音障碍、缄默症、吞咽困难、嗜睡、情感改变、强直性四肢软瘫、癫痫发作、昏迷和死亡。一些容易受到影响的患者，包括严重营养不良、酒精中毒或者病情进展的肝病，建议减慢纠正速度。

运动员慎用.

成份

本品主要成份是托伐普坦。

化学名称：(±)-4'-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并杂氮卓-1-基)羰基]-N-邻-甲苯酰基-间-苯甲胺。

分子式：C26H25ClN2O3

分子量：448.94

性状

本品为蓝色片

适应症

本品用于治疗临床上明显的高容量性额正常容量性低钠血症（血钠浓度<125mEq/L，或低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的患者。

重要限制事项

需要紧急升高血钠以预防或治疗严重神经系统症状的患者不应使用本品进行治疗。

尚未确定使用本品使血清钠浓度升高后对症状改善的益处。

规格

（1）15mg （2）30mg

用法用量

1、成人常用剂量

为评价本品的治疗效果，且由于过快纠正低钠血症可引起渗透性脱髓鞘作用，导致构音障碍、缄默症、吞咽困难、嗜睡、情感改变、强直性四肢软瘫、癫痫发作、昏迷和死亡，因此患者的初次服药和再次服药治疗应在住院下进行。

本品通常的起始剂量是15mg、每日1次，餐前餐后服药均可。服药至少24小时以后，可将服用剂量增加到30mg，每日1次。根据血清钠浓度，最大可增加至60mg，每日1次。在初次服药和增加剂量期间，要经常检测血清电解质和血容量的变化情况，应避免在治疗最初的24小时内限制液体摄入。直到服用本品的患者，口渴时应即使饮水。

2、药物治疗的中止

患者停止服用本品后，应指导患者重新限制液体摄入，并检测血清钠浓度及血容量的变化。

如果血清钠水平布恩呢个得到适当的改善，应考虑用其他治疗方法替换托伐普坦治疗或者在托伐普坦知了的基础上再增加其他治疗。对于血清钠水平有适当改善的患者，应该定期监测其基础疾病和血清钠水平，以评价是否需要进一步给予托伐普坦治疗。在低钠血症的情况下，治疗持续时间取决于基础疾病及其治疗情况。预计托伐普坦治疗可持续至基础疾病得到妥当治疗或者低钠血症不再是一个临床问题为止。

3、特殊人群

本品不需要根据患者的年龄、性别、种族、心功能情况、轻度或中度肝功能损伤情况调整用量。

　　肾功能低下

轻度至中毒肾功能低下患者（肌酐清除率10~79ml/min）不需要调整用量，因为托伐普坦血药浓度不会升高。尚未对肌酐清除率<10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的情况进行评估。预期对无尿的患者没有获益。

4、与CYP3A抑制剂

CYP3A诱导剂及P糖蛋白抑制剂的合用应用CYP3A抑制剂因托伐普坦通过CYP3A代谢，与强效CYP3A抑制剂合并应用时，可致托伐普坦血药浓度明显增高（增高5倍）。与中效CYP3A抑制剂何用对托伐普坦暴露量的影响尚未评估。避免将本品和中效CYP3A酶抑制剂的合并应用。

　　CYP3A诱导剂

本品与强效CYP3A诱导剂（如利福平）合并应用可使托伐普坦血浆药物浓度降低85%，因此，在推荐剂量下可能无法得到本品的预期临床疗效。应根据患者的反应性调整剂量。

　　P糖蛋白抑制剂

托伐普坦是P糖蛋白的作用底物，本品与P糖蛋白抑制剂（环孢菌素A等）合并应用时，需要减少本品的用量。

不良反应

最常见的不良反应（发生率高于安慰剂5%以上）包括口渴、口干、乏力、便秘、尿频或多尿以及高血糖。

禁忌

下述情况下禁止使用本品：

1、急需快速升高血清钠浓度

尚未进行本品对急需快速升高血清钠作用的研究。

2、对口渴不敏感或对口可不恩呢号正常反应的患者

对于不能自主调节自身体液平衡的患者，会招致血清钠纠正过快、高血钠以及低容量风险的增加。

3、低容量性低钠血症

有使低容量情况恶化的风险，包括有低血压和肾功能衰竭并发症时，弊大于利。

4、与强效CYP3A抑制剂合并应用

与酮康唑200mg合并应用后，托伐普坦的暴露量升高了5倍。如果增加用量，托伐普坦暴露量可能进一步升高，目前还没有充分的经验来明确与诸如克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、尼菲那韦、沙奎那韦、奈法唑酮和泰利霉素等强效CYP3A抑制剂合并应用时如何调整剂量才能安全地使用托伐普坦。

5、无尿症患者

对于不能生成尿的患者，不能预期临床的有益性。

6、对本品任何成份过敏者

7、高血钠症患者

注意事项

1、过快纠正血清钠浓度会导致严重的神经系统后遗症

过快纠正低钠血症的血清浓度（>12mEq/L/24小时）有发生渗透性脱髓鞘综合征的风险，渗透性脱髓鞘可引起构音障碍、缄默症、吞咽困难、嗜睡、情感改变、痉挛性四肢软瘫、癫痫发作、昏迷和死亡。对于严重营养不良、酒精中毒及晚期肝疾病等易发生渗透性脱髓鞘的患者，建议减慢血清钠的纠正速度。在一项托伐普坦起始剂量为15mg、每日1次的剂量递增对照临床试验中，托伐普坦组有7%血清钠<130mEq/L的受试者，在服药后8小时血清钠浓度升高了8mEq/L以上；2%受试者服药后24小时的血清钠浓度升高12mEq/L以上。安慰剂组中，1%血清钠浓度<130mEq/L受试者服药后8小时血清钠浓度升高8mEq/L以上，但没有受试者服药后24小时血清钠浓度升高超过12mEq/L。尽管在这些研究中没有出现渗透性脱髓鞘综合征即相关的神经系统后遗症，但有报告指出血清钠浓度纠正过快会出现政协症状。对于正在服用本品的患者，尤其是服药初期及增加剂量后，应注意观察血清钠浓度和神经系统症状。SIADH或血清钠浓度极低的患者如果过快纠正血清钠浓度则风险更高。对于服用本品血清钠浓度升高过快的患者，需要停止或中断服药，并应考虑给予低渗液体。服用本品的24小时内若限制液体摄入，可能会导致血清钠浓度纠正过快，一般应该避免这种限制。

2、肝损伤

在长期、高剂量使用托伐普坦的研究中--其所针对的适应症与本说明书中所记载的不同，观察到托伐普坦引起的肝损伤。研究中，3名使用托伐普坦的患者被观察到同时出现临床显著的血清谷丙转氨酶（ALT）升高（大于正常值上限3倍）和血清总胆红素升高（大于正常值上限2倍）。另外，托伐普坦组有4.4%（42/985）的患者被观察到ALT显著升高，而安慰剂组是1.0%（5/484）。绝大多数肝酶异常在开始治疗的18个月内被发现。停止使用托伐普坦后，这些升高的指标大部分逐渐好转。这些发现提示，托伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝损伤。

　　在托伐普坦的其他研究中--包括用以获得本说明书中适应症的研究，未发现肝损伤的发生高于安慰剂。然而，这些结果并不能够排除按本适应症使用托伐普坦的患者发生累死肝损伤的风险性。

为降低显著或不可逆肝损伤的风险，应该在开始使用托伐普坦之前、使用后18个月内的每月通过血液检查监测肝转移酶和胆红素，在此之后应定期（如每3-6个月）检查。如正在使用托伐普坦的患者报告有疲劳、厌食、上腹不适、小便颜色异常变深或黄疸等可能预示肝损伤或肝损伤恶化的症状，应立即进行肝功能检测。如怀疑发生肝损伤或肝损伤的恶化，应立即停用托伐普坦，并进行适当的治疗和研究起发生的原因。托伐普坦不应再次倍使用在发生肝损伤的患者身上，除非确定肝损伤的发生与使用托伐普坦无关。

3、肝硬化患者的胃肠道出血

在以低钠血症患者为受试者的临床试验中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦组63例收视这种有6例（10%）、53例安慰剂组中有1例（2%）出现了胃肠道出血。对于肝硬化患者，只有判定治疗获益大于风险时才能使用本品。

4、脱水及血容量减少

服用托伐普坦片后，可出现明显排水利尿作用，一般情况下通过饮水可以削弱其影响。尤其是正在使用利尿剂，或限制液体摄入，可能存在血容量减少的患者，服用分托伐普坦片有发生脱水和体液量减少的可能性，在一项低钠血症患者连续服用托伐普坦或安慰剂的对照临床试验中，脱水的发生率托伐普坦组（607例）为3.3%，安慰剂组为1.5%。对于服用本品后出现医学上明显的血容量减少的体征或症状的患者，应中断或停止服药疗，并应密切关注生命体征、液体平衡以及电解质，提供辅助性治疗。在服用分本品期间，限制液体摄入会增加发生脱水和体液量减少的风险，服用本品的患者应在口渴时持续饮水。

5、高渗盐水的合并应用

尚无本品和高渗盐水合并应用的经验，不推荐与高渗盐水合并应用。

6、高钾血症或升高血清钾浓度的药物

服用托伐普坦后，随着随细胞外液量的急剧减少，可能导致血清钾浓度升高。对于正在使用升高血清钾浓度药物的患者或血清钾浓度>mEq/L的患者，服药开始后应监测血清钾浓度。

7、排尿困难

必须确保排尿量，有部分排尿困难的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者发生急性尿潴留的风险升高。

8、糖尿病

血糖浓度升高的糖尿病患者（例如超过300mg/dl）可能出现假性低钠血症。在托伐普坦治疗之前和治疗期间应排出这种情况。

托伐普坦可能引起高血糖。因此，在接受托伐普坦治疗的糖尿病患者应谨慎管理，尤其那些没有得到很好控制的Ⅱ型糖尿病患者。

9、乳糖和半乳糖不耐受

Samsca含有辅料乳糖有罕见的遗传性半乳糖不耐受、缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用本品。

特殊人群用药

孕妇及哺乳期妇女用药

目前对怀孕妇女使用托伐普坦片尚无足够且具有良好对照的研究。在动物试验中，发生了颚裂、短肢、小眼畸形、骨骼畸形、胎仔体重下降、骨化延迟、胚胎死亡。本品没有在孕妇中进行对照试验。对于孕妇能否使用托伐普坦，仅在判定治疗获益大于对胎儿的危险性后方可在孕期使用本品。

　　本品对人体分娩、生产的影响尚不清楚。

本品在乳汁中是否有分布尚不清楚。哺乳期大鼠经口给予托伐普坦时，托伐普坦可经乳汁排泄。由于很多药物都可经人乳汁排泄，且托伐普坦可能会给乳幼儿带来严重的不良反应，所以应根据需要决定母亲服用分托伐普坦或停止哺乳。

儿童用药

本品在18岁以下儿童及青少年中用药的安全性和有效性尚未确立，不推荐本品用于18岁以下的儿童及青少年。

老年用药

在临床试验中所有接受托伐普坦片治疗的低血钠症患者中，42%的人年龄≥65岁，19%的患者年龄≥75岁。在安全性和有效性上未观察到老年患者和年轻患者的差别，且在其他临床经验中，老年患者和年轻患者的反应也没有不同，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。年龄增加对托伐普坦血药浓度没有影响。

药物相互作用

1、合并用药对托伐普坦的影响

　　（1）酮康唑及其他强效CYP3A抑制剂

　　托伐普坦主要通过CYP3A代谢。酮康唑是强效CYP3A抑制剂，也是P糖蛋白抑制剂。托伐普坦与酮康唑200mg/日合并应用后，可致托伐普坦的暴露量增加5倍。本品与酮康唑400mg/日或其他强效CYP3A抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素、沙奎那韦、尼菲那韦、利托那韦、奈法唑酮）的最高剂量联合应用，托伐普坦的暴露量会进一步增高。因此，本品不能与强效CYP3A抑制剂联合应用。

　　（2）中效CYP3A抑制剂

　　尚未对中效CYP3A抑制剂（如红霉素、氟康唑、阿瑞匹坦、地尔硫卓、维拉帕米）与托伐普坦合并应用对托伐普坦暴露量的影响进行研究。可以预料中效CYP3A抑制剂和托伐普坦合并应用会增加托伐普坦的暴露量。因此，一般应避免本品与中效CYP3A抑制剂合并应用。

　　（3）西柚汁

　　服用分托伐普坦时如引用西柚汁，tfpt的暴露量升高1.8倍。

　　（4）P糖蛋白抑制剂

　　使用环孢素等P糖蛋白抑制剂的患者若合并应用托伐普坦，应根据疗效减少托伐普坦的用量。

　　（5）利福平及其他CYP3A诱导剂

　　利福平是CYP3A和P糖蛋白的诱导剂。与利福平合并应用后，托伐普坦的暴露量降低85%。因此，常用剂量的托伐普坦与利福平或其他诱导剂（利福布汀、利福喷汀、巴比妥类药物、苯妥英、卡马西平、圣约翰草等）合并应用，则不能得到期待的疗效。此时应该增加托伐普坦剂量。

　　（6）洛伐他汀、地高辛、呋塞米和氢氯噻嗪

　　与洛伐他汀，地高辛，呋塞米，氢氯噻嗪合并应用，对托伐普坦的暴露量没有影响。

2、托伐普坦对其他药物的影响

　　（1）地高辛

　　地高辛是P糖蛋白的第五，而托伐普坦是P糖蛋白抑制剂。托伐普坦与地高辛合并应用，可致地高辛的暴露量升高1.3倍。

　　（2）华法林、胺碘酮、呋塞米、氢氯噻嗪

　　与托伐普坦合并用用，华法林、呋塞米、氢氯噻嗪、胺碘酮（或其火星代谢物，去乙胺碘酮）的药代动力学没有明显变化。

　　（3）洛伐他汀

tfpt是CYP3A的弱抑制剂。洛伐他汀与托伐普坦合并应用后，洛伐他汀和活性代谢物洛伐他汀-β羟化物的暴露量分别升高1.4倍和1.3倍，但临床上没有明显变化。

3、药效学的相互作用

　　与呋塞米和氢氯噻嗪比较，服用托伐普坦后的24小时尿量多、排尿速度快，托伐普坦与呋塞米和氢氯噻嗪合并应用时，24小时尿量、排尿速度与单独服用托伐普坦时相同。

　　尽管没有进行药物相互作用研究，但在临床试验中，曾与β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、保钾利尿剂合并应用。与血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、保钾利尿剂合并应用时，高钾血症的不良反应发生率与安慰剂合并应用时高约1%~2%。与这些药物合并应用时，应监测血清钾浓度。

药物过量

健康受试者进行的试验中，托伐普坦单次口服剂量高达480ng、以及连续口服5天、300mg/日，结果均显示本品耐受性良好。对于托伐普坦中毒，没有特异性解毒剂。急性过量给予托伐普坦所产生的症状和体症是可以预期的过强的药理作用反应，即血钠浓度的升高、多尿、口渴、脱水、低血容量。

　　大鼠和狗经口给予托伐普坦的LD50为>2000mg/kg，大鼠及狗单次经口给予托伐普坦2000mg/kg（最大可用量），未观察到动物死亡。小鼠单次经口给药的致死量是2000mg/kg，死亡动物曾出现自主运动减少、蹒跚步态、震颤及体温过低等中毒症状。

　　如果药物过量，首先中药的是明确中毒程度。获得药物过量使用详细过程和内容，并且要进行体格检查。也应当考虑可能与多个药物有关。

　　治疗包括监测呼吸、心电图、血压，同时给予对症和支持治疗，根据需要补充水和电解质。对于长期使用强效排水利尿剂，仅靠饮水不嫩恶搞满足需要的患者，应该密切关注电解质及体液平衡情况，同时静脉给予低渗液体。

立即进行心电图监测，直至心电图参数恢复正常。托伐普坦与人血浆蛋白的结合率较高（>99%），因此透析不嫩恶搞去除托伐普坦。在过量服药患者康复前，应当持续对患者进行密切的医学管理和监测。

药理毒理

1、药理作用

托伐普坦是选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，与血管加压素V2受体的亲和力是天然精氨酸血管加压素（AVP，又称抗利尿激素ADH）的1.8倍。托伐普坦与血管加压素V2受体的亲和力是托伐普坦与Vla受体亲和力的29倍。当口服给药时，15~60mg剂量的托伐普坦能够拮抗AVP的作用，提高自由水的清除和尿液排泄，降低尿液的渗透压，最终促使血清钠浓度提高。通过尿液排泄钠和钾的量以及血浆钾浓度并没有显著改变。托伐普坦的嗲些产物与托伐普坦相比，对人体血管加压素V2受体的拮抗剂作用没有或很微弱。给予托伐普坦后，天然精氨酸血管加压素的血浆浓度会升高（平均2~9pg/ml）。

健康受试者单次口服托伐普坦60mg2~4小时后，出现排水利尿作用和血清钠浓度升高。服药4~8小时后，血清钠浓度最高升高6mEq，尿排泄速度高达9ml/分钟。托伐普坦的药理作用滞后于血药浓度。

　　服药后24小时，血清钠浓度约为峰值的60%，但尿排泄速度未继续增加，服用托伐普坦60mg以上时，未见排水利尿作用和血清钠浓度进一步增强和升高。服用本品推荐剂量为15~60mg、1日1次，先出现排水利尿作用，随后血清钠浓度升高。

在健康受试者进行的探讨托伐普坦对QTc间期影响的双盲、平行、安慰剂对照、阳性药临床试验中，172例健康受试者连续服用了tfpt30及300mg、莫西沙星400mg、安慰剂，1日1次。服用托伐普坦30及300mg后，服药第1天和第5天托伐普坦未对QTc间期有明显影响。服药300mg时，tfpt的血药浓度峰浓度约为30mg的4倍。第1天服用莫西沙星2小时后延长17ms，表明本试验用于探讨tfpt对QT间期影响的设计合理。

2、毒理研究

　　生殖毒性

一般生育力研究中，雄雌大鼠分别经口给药100、300和1000mg/kg/天。最高剂量组的黄体数和着床数低于对照组。妊娠大鼠器官形成期经口给予托伐普坦10、100和1000mg/kg/天，可见100、1000mg组母体动物的体重增加被抑制及摄食量减少，1000mg组（按体表面积换算为最高临床推荐用量的162倍）可见胎仔体重下降以及骨化延迟。妊娠家兔胚胎器官形成期经口给予托伐普坦100、300和1000mg/kg/天，所有剂量组母体动物出现体重增加被抑制和摄食量减少，且在中、高剂量组出现流产。1000mg组（最高临床推荐用量的162倍）中可见胎仔死亡率增加、小眼畸形、眼睑未闭、颚裂、四肢短小、骨骼畸形。目前尚无完整、良好对照的孕妇应用tfpt的研究，只有在判定治疗益处大于对胎儿的危险性后方可使用。

　　遗传毒性

体外遗传毒性试验（细菌回复性突变研究、中国仓鼠肺成纤维细胞的染色体畸变研究）和体内研究（大鼠微核研究），均未显示有遗传毒性。

　　致癌性

在为期两年的研究中，雌雄大鼠经口给药达1000mg/kg/天（按体表面积换算为人类最高临床推荐剂量的162倍），雄性小鼠60mg/kg/天（为人类最高临床推荐剂量的5倍）、雌性小鼠100mg/kg/天（为人类最高临床推荐剂量的8倍）时，未见肿瘤发生率明显增加。

药代动力学

在健康受试者中进行了单次口服托伐普坦达480mg及多次口服托伐普坦达300mg、一日1次给药的药代动力学试验。血药浓度曲线下面积（AUC）与剂量成正比。但是，当剂量超过60mg时，血药浓度峰值Cmax的升高比例低于计量增加比例。托伐普坦的药代动力学特征具有立体选择性，镜像异构体S-(-)体和R-(+)体的稳态比是3：1。托伐普坦的绝对生物利用度尚不清楚。服用量的至少40%被吸收，并以托伐普坦和代谢物的形式存在。服药2~4小时，血药浓度达峰。饮食并不影响托伐普坦的生物利用度。体外试验数据标明，托伐普坦是P糖蛋白底物和抑制剂。托伐普坦的血浆蛋白结合率较高（99%），表观分布容积约为3L/kg。托伐普坦多数通过非肾脏代谢途径消除，并主要通过CYP3A代谢。口服后的清除率约为4ml/min/kg,且末期的消除半衰期约为12小时。托伐普坦1日1次服药的药物蓄积系数为1.3，且血药浓度谷值低于峰值的16%，因此认为主药的半衰期不足12小时。托伐普坦的血药浓度峰值和平均血药浓度个体差异较大，变动系数为30%~60%。

在各种原因引起低血钠症状的患者中，托伐普坦的消除率下降至2ml/min/kg。中、重度肝疾病及充血性心力衰竭患者中，托伐普坦的清除率下降，表观分布容积增加，但均无临床意义。肌酐酸清除率为10~79ml/min的患者和肾功能正常患者之间，托伐普坦的血药浓度和药物反应性没有差异。

贮藏

遮光，密封保存

包装

双铝包装，每板5片、7片、10片，每盒1板

有效期

36个月

执行标准

YBH03332011

批准文号

15mg片：国药准字H20110115

30mg片：国药准字H20110116