线粒体与核内基因交流借助表观遗传途径促进肿瘤进展

上海信裕

2016/12/28 14:59

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线粒体与核内基因交流借助表观遗传途径促进肿瘤进展

线粒体作为细胞的能量工厂经常在癌症，衰老，神经退行性疾病和心脏疾病中发生异常。线粒体发生的变化是否与癌症扩散存在真正联系一直存在争议。

在一项发表在国际学术期刊Cell Discovery上的最新研究中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员发现线粒体借助一个新机制影响细胞核内与肿瘤进展相关的基因表达。参与该机制的一种蛋白能够响应线粒体氧化或代谢应激，进而影响表观遗传过程。利用化合物阻断这种相互作用，就可以降低癌基因的表达。

“我们的研究证明线粒体功能与细胞核内基因表达存在关联，”Narayan Avadhani教授这样说道。“我们知道这种信号对癌症进展的早期阶段有直接作用，参与其中的蛋白会是阻断这条信号甚至阻断癌症进展的好靶点。”

Avadhani的研究小组已经发表了一些文章提出证据表明减少线粒体数目或破坏线粒体功能会促进癌症发展，他们认为线粒体会触发一个应激信号向细胞核发出预警。

研究人员将他们的注意力放在hnRNPA2蛋白上，他们之前曾经发现该蛋白能够应答线粒体应激，也与细胞核内DNA有密切关联。hnRNPA2是一个RNA结合蛋白，最近被证明参与癌症进展。

研究人员在降低了线粒体数目的细胞内改变hnRNPA2活性，进一步研究该蛋白在线粒体-细胞核交流过程中发挥的作用。他们发现hnRNPA2能够激活细胞核内应激相关基因的启动子。进一步研究揭示hnRNPA2能够通过在组蛋白上添加乙酰辅酶A 基团（乙酰化）开启基因的表达。组蛋白的乙酰化修饰能够帮助解开紧密包装的染色质，让转录过程进行得更加容易。

除了激活应激相关基因维持生长和细胞永生，肿瘤细胞还会激活端粒酶确保细胞端粒始终处于合适长度。研究人员发现虽然在线粒体数目减少的细胞内端粒酶表达水平会出现增加，阻断hnRNPA2表达能够逆转这种情况。

研究人员还进一步证实了这个蛋白如何作为乙酰转移酶发挥乙酰化作用，突变其中几个重要位点该蛋白的乙酰转移酶活性会大大受到影响。

最后为了检验hnRNPA2与肿瘤进展之间的关联，研究人员发现虽然线粒体数目减少的细胞侵袭能力更强，但是表达突变hnRNPA2的细胞却缺少了这种能力。

研究人员希望未来能够开发一些小分子阻断hnRNPA2的催化活性，看是否能够阻止癌细胞的侵袭和转移。