简析：肿瘤免疫疗法成为投资热点

编者按：继Science杂志将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位后，在今年美国两场权威肿瘤学术会议AACR（美国癌症研究会）和ASCO（美国临床肿瘤学会年会）上，细胞免疫治疗再次成为前沿聚焦点。

1 肿瘤免疫疗法是消除晚期恶性肿瘤的最有效方法？

根据世界卫生组织统计，全球每年新增癌症患者1 300～1 400万人，年死亡人数高达800多万。为了抑制肿瘤的生长，科学家已经研究了多种策略，包括常规的手术治疗以及放疗、化疗，射频消融，电极消融、光敏消融技术等各种热消融技术，抗肿瘤血管生成疗法。

然而，癌症的治疗过程相当复杂，目前所有治疗手段都是有一定的局限性。其中，前两类方法均会造成对健康细胞的损伤；而就抗肿瘤血管生成方法而言，20世纪70年代，科学家也曾提出了著名的“饥饿疗法”，即通过抑制肿瘤生长所必需的血管生成，阻断其获得氧气、养分等生长所需，从而最终饿死肿瘤。到此之后，抗肿瘤血管生成的药物也得到了较为充分的研究，然而就临床效果而言，尽管“饥饿疗法”使不少晚期恶性肿瘤患者延长了生存期，但并未实现彻底消除肿瘤细胞的效果。

因此，彻底消除肿瘤细胞的疗法，一直是肿瘤学研究的目标。1985，美国国立卫生研究院（NIH）把细胞因子治疗、基因治疗、分子靶向治疗和抗体治疗、细胞免疫治疗在内的肿瘤生物治疗视为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。其中，人体的免疫系统非常强大，而利用人体自身的免疫系统治疗肿瘤，即细胞免疫治疗在理论上成为唯一有可能彻底清除癌细胞的方法：免疫应答可以发现并破坏肿瘤细胞（包括在没有其他辅助治疗条件下清除复发的癌细胞），因而免疫治疗方法被认为是最精确、最强大和最安全的疾病预防和治疗机制，应用于控制感染性和非感染性疾病（包括癌症）的免疫应答。

2 现有免疫疗法的应用局限

然而，在实践中癌细胞也会通过“伪装”使T细胞无法精确地“锁定”，这已为历史上的多次研究所证明。癌症的免疫治疗研究始于1891年纽约外科医生威廉姆·科利（WilliamColey）的研究。他将细菌注入肿瘤患者体内以诱导免疫应答。此后，研究人员和制药公司多年以来一直努力开发新免疫疗法，包括非特异性免疫刺激、免疫检验点单克隆抗体、过继T细胞疗法、肿瘤疫苗等方法，其中早期开发应对癌细胞的疫苗研究最为常见，但至今其临床效果并未达到预期。

在治疗性疫苗的研究进展不顺利时，不少研究者也将目光投向了单克隆抗体。2011年，美国食品药品管理局（FDA）批准了新的免疫治疗药物Ipilimumab（商品名为Yervoy）。作为单克隆抗体，Ipilimumab能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4），从而使免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。然而，Yervoy有时诱导T细胞来攻击健康细胞，从而导致严重的副作用（540人的临床试验中，曾有7例致死的案例），使得部分肿瘤学家采取不倾向采用的态度。

3 对现有方法的改进

尽管副作用仍然存在，但Ipilimumab的上市仍然成为了分水岭，越来越多的细胞免疫疗法得到研究，以提高免疫应答的效果，减轻其副作用。例如，为降低Yervoy的副作用，研究者开发了PD-1抑制剂，以激活T细胞对抗癌症。

在这些方法的改进中，通过从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增，并向肿瘤患者体内输注抗肿瘤活性的免疫细胞，来激发、增强机体自身免疫功能，从而杀伤或杀灭肿瘤细胞治疗肿瘤的过继免疫治疗方法格外受到重视，目前正成为投资的热点，并被认为是有可能是治愈部分晚期恶性肿瘤患者的方法（此前的方法大多只能延长生存期，或者提高晚期的生存质量）。自1985年Rosenberg报道应用LAK/IL-2治疗晚期恶性肿瘤以来，肿瘤过继免疫治疗的临床应用在国内外得以广泛开展并取得了较好的疗效。

理论上而言，肿瘤过继免疫治疗具有疗效好、副作用小、更个性化等独特的优势，而目前治疗性的细胞包括细胞因子或单克隆抗体活化的免疫细胞、树突状抗原呈递细胞、成体组织间充质细胞、血液—淋巴干细胞、人工诱导的多能干细胞等。不过，就现实而言，肿瘤过继免疫治疗还存在较大的局限，例如当前的细胞培养技术难度还较大，使得细胞疗法的成本和复杂性较高。

此外，还有研究者拟通过联合治疗来研究，而免疫疗法也正为其中的重要策略。例如，过继性细胞免疫治疗可以作为手术、放疗、化疗的补充，与上述三种疗法联合应用，提高疗效和改善患者生存质量。

4 细胞免疫疗法成为投资热点

在这些努力下，甚至有乐观的分析预测认为，未来十年内免疫疗法将可用于60%晚期癌症的患者治疗，从而形成巨大的市场。研究机构Global Business Insight预计，2014年细胞疗法（包括细胞免疫疗法在内）市场规模将达到51亿美元，保持30%的年复合增长率。从企业来看，包括罗氏、葛兰素史克、诺华、辉瑞等众多国际药企巨头在内的企业，也已经纷纷将其列入关注的重点；此外，相应的美国企业Pluristem Therapeutics、NeoStem、Athersys也已加入这一市场，且部分企业正在向其他地区的市场渗透。

在国内，尽管不乏利用细胞治疗的研究（例如中珠控股和海欣股份已经完成了免疫疗法II期临床试验），但细胞免疫治疗方法的运用仍然有待进一步规范。

人原钙黏素1(PCDH1)ELISA试剂盒      Human protocadherin 1,PCDH1 ELISA试剂盒    

人白介素2受体(IL-2R)ELISA试剂盒      Human Interleukin-2 receptor,IL-2R ELISA试剂盒    

人皮肤T细胞虏获趋化因子(CTACK/CCL27)ELISA试剂盒     Human cutaneous T cell-attracting chemokine,CTACK ELISA试剂盒    

人胸肾表达趋化因子(BRAK/CXCL14)ELISA试剂盒     Human Breast and kidney expressed chemokine,BRAK ELISA试剂盒    

人B-淋巴细胞趋化因子1(BLC-1/CXCL13)ELISA试剂盒      Human B-Lymphocyte Chemoattractant 1,BLC-1 ELISA试剂盒    

人结缔组织活化肽Ⅲ(CTAPⅢ)ELISA试剂盒      Human connective tissue-activating peptide Ⅲ,CTAPⅢ ELISA试剂盒    

Human Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor,M-CSFR ELISA试剂盒    

人免疫球蛋白A Fc段受体Ⅰ(FcαRⅠ/CD89)ELISA试剂盒      Human Receptor Ⅰ for the Fc region of immunoglobulin A,FcαRⅠ ELISA试剂盒    

人免疫球蛋白E Fc段受体Ⅱ(FcεRⅡ/CD23)ELISA试剂盒      Human Receptor Ⅱ for the Fc region of immunoglobulin E,FcεRⅡ ELISA试剂盒    

人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅲ(FcγRⅢ/CD16)ELISA试剂盒      Human Receptor Ⅲ for the Fc region of immunoglobulin G,FcγRⅢ ELISA试剂盒    

人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅱ(FcγRⅡ/CD32)ELISA试剂盒      Human Receptor Ⅱ for the Fc region of immunoglobulin G,FcγRⅡ ELISA试剂盒    

人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅰ(FcγRⅠ/CD64)ELISA试剂盒      Human Receptor Ⅰ for the Fc region of immunoglobulin G,FcγRⅠ ELISA试剂盒    

人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅲ(FcγRⅢ/CD16)ELISA试剂盒      Human Receptor Ⅲ for the Fc region of immunoglobulin G,FcγRⅢ ELISA试剂盒    

人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅱ(FcγRⅡ/CD32)ELISA试剂盒      Human Receptor Ⅱ for the Fc region of immunoglobulin G,FcγRⅡ ELISA试剂盒    

人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅰ(FcγRⅠ/CD64)ELISA试剂盒      Human ReceptorⅠfor the Fc region of immunoglobulin G,FcγRⅠ ELISA试剂盒     

人粒细胞趋化蛋白-2(GCP-2/CXCL6)ELISA试剂盒     Human granulocyte chemotactic protein-2,GCP-2 ELISA试剂盒     

Human Interferon ω,IFN-ω ELISA试剂盒    

人糖基化依赖的细胞黏附分子(GlyCAM-1)ELISA试剂盒      Human glycosylation-dependent cell adhesion molecule-1,GlyCAM-1 ELISA试剂盒    

人干扰素调节因子(IRF)ELISA试剂盒      Human interferon Regulatory Factor,IRF ELISA试剂盒    

人淋巴毒素β(LTB)ELISA试剂盒      Human lymphotoxinβ,LTB ELISA试剂盒    

人淋巴毒素α(LTA)ELISA试剂盒      Human lymphotoxinα,LTA ELISA试剂盒    

人CC趋化因子受体1(CCR1)ELISA试剂盒     Human CC-chemokine receptor 1,CCR1 ELISA试剂盒    

人CX3C趋化因子受体1(CX3CR1)ELISA试剂盒     Human CX3C-chemokine receptor 1,CX3CR1 ELISA试剂盒    

人肺部活化调节趋化因子(PARC/CCL18)ELISA试剂盒      Human pulmonary activation regulated chemokine,PARC ELISA试剂盒    

人黏膜地址素细胞黏附分子(MAdCAM-1)ELISA试剂盒     Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1,MAdCAM-1 ELISA试剂盒    

人β干扰素(IFN-β/IFNB)ELISA试剂盒     Human Interferon β,IFN-β/IFNB ELISA试剂盒     

人可溶性CD38(sCD38)ELISA试剂盒     Human Soluble Cluster of differentiation 38,sCD38 ELISA试剂盒    

人可溶性CD21(CR2/sCD21)ELISA试剂盒      Human Soluble Cluster of differentiation 21,sCD21 ELISA试剂盒    

人可溶性瘦素受体(sLR)ELISA试剂盒     Human Leptin Soluble Receptor,sLR ELISA试剂盒    

人Toll样受体9(TLR-9/CD289)ELISA试剂盒     Human Toll-like receptor 9,TLR-9 ELISA试剂盒    

人转化生长因子β2(TGFβ2)ELISA试剂盒      Human transforming growth factors β2,TGFβ2 ELISA试剂盒     

人单核细胞趋化蛋白4(MCP-4/CCL13)ELISA试剂盒      Human monocyte chemotactic protein 4,MCP-4 ELISA试剂盒     

人白三烯D4(LTD4)ELISA试剂盒     Human leukotriene D4,LT-D4 ELISA试剂盒    

人N钙黏蛋白/神经钙黏蛋白(N-Cad)ELISA试剂盒      Human Neural-Cadherin, N-Cad ELISA试剂盒    

Human heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor,HB-EGF ELISA试剂盒    

人红细胞刺激因子(ESF)ELISA试剂盒      Human erythropoiesis stimulating factor,ESF ELISA试剂盒    

人肿瘤坏死因子相关激活诱导因子(TRANCE)ELISA试剂盒      Human TNF related activation induced cytokine,TRANCE ELISA试剂盒    

人生长激素释放因子(GH-RF)ELISA试剂盒      Human growth hormone relasing factor,GH-RF ELISA试剂盒    

人巨噬细胞趋化因子(MCF)ELISA试剂盒      Human macrophage chemotatic factor,MCF ELISA试剂盒    

人α/β干扰素受体(IFN-α/βR)ELISA试剂盒      Human Interferon α/βReceptor,IFN-α/βR ELISA试剂盒    

人B细胞生长因子(BCGF)ELISA试剂盒      Human B cell growth protein,BCGF ELISA试剂盒    

人B细胞分化因子(BCDF)ELISA试剂盒      Human B cell differetiation factor,BCDF ELISA试剂盒    

人上皮细胞粘附分子(Ep-CAM/CD362)ELISA试剂盒      Human Epithelial Cell Adhesion Molecule,Ep-CAM ELISA试剂盒    

人可溶性粘附分子(Sam)ELISA试剂盒      Human soluble adhesion molecules,Sam ELISA试剂盒    

人巨噬细胞替代激活相关化学因子1(AmAC-1)ELISA试剂盒     Human Alternative macrophage activation-associated CC chemokine 1,AmAC-1 ELISA试剂盒    

人可溶性血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2/sFLK-1)ELISA试剂盒     Human soluble vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2/sFLK-1 ELISA试剂盒    

人胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)ELISA试剂盒     Human thymic stromal lymphopoietin,TSLP ELISA试剂盒    

人穿孔素/成孔蛋白(PF/PFP)ELISA试剂盒     Human Perforin/Pore-forming protein,PF/PFP ELISA试剂盒    

人多效生长因子(PTN)ELISA试剂盒     Human pleiotrophin,PTN ELISA试剂盒    

人可溶性CD28(sCD28)ELISA试剂盒     human soluble cluster of differentiation 28,sCD28 ELISA试剂盒     

人淋巴细胞因子ELISA试剂盒     Human lymphocyte factor ELISA试剂盒    

人胸腺活化调节趋化因子(TARC/CCL17)ELISA试剂盒      Human thymus activation regulated chemokine,TARC ELISA试剂盒    

人神经细胞粘附分子配体1(NCAM-L1/CD171)ELISA试剂盒      Human Neural cell adhesion molecule ligand 1,NCAM-L1 ELISA试剂盒    

人神经保护因子(CVNPF)ELISA试剂盒      Human Cobra venom neuronal protective factor,CVNPF ELISA试剂盒    

人可溶性肿瘤坏死因子α受体(sTNFαR)ELISA试剂盒     Human soluble Tumor Necrosis Factorαreceptor,sTNFαR ELISA试剂盒    

人可溶性细胞因子受体(sCKR)ELISA试剂盒     Human soluble cytokine receptor,sCKR ELISA试剂盒    

人可溶性凋亡相关因子配体(sFASL)ELISA试剂盒     Human soluble Factor-related Apoptosis ligand,sFASL/Apo-1 ELISA试剂盒    

人细胞凋亡抑制因子(IAP)ELISA试剂盒     Human inhibitor of apoptosis,IAP ELISA试剂盒    

人集落刺激因子(CSF)ELISA试剂盒     Human colony-stimulating factor,CSF ELISA试剂盒    

人γ干扰素诱导单核细胞因子(MIGF/CXCL9)ELISA试剂盒     Human monocyte interferon gamma inducing factor,MIGF ELISA试剂盒    

人干扰素诱导T细胞趋化因子(ITAC/CXCL11)ELISA试剂盒     Human Interferon inducible T-cell Chemoattractant,I-TAC ELISA试剂盒    

人CD14分子(CDl4)ELISA试剂盒     Human cluster Of differentiation,CDl4 ELISA试剂盒    

人凋亡诱导因子(AIF)ELISA试剂盒     Human apoptosis inducing factor,AIF ELISA试剂盒    

人白细胞共同抗原(LCA/CD45)ELISA试剂盒     Human leukocyte common antigen,LCA/CD45 ELISA试剂盒    

人CD4分子(CD4)ELISA试剂盒     Human cluster Of differentiation,CD4 ELISA试剂盒    

人P钙黏蛋白/胎盘钙黏蛋白(P-cad)ELISA试剂盒     Human Placenta Cadherin,P-cad ELISA试剂盒    

人角化细胞生长因子(KGF)ELISA试剂盒     Human Keratinocyte Growth Factor,KGF ELISA试剂盒    

人血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)ELISA试剂盒     Human Platelet-Derived Growth Factor-BB,PDGF-BB ELISA试剂盒     

人CXC趋化因子配体16(CXCL16)ELISA试剂盒     Human CXC-chemokine ligand 16,CXCL16 ELISA试剂盒    

人CXC趋化因子受体3(CXCR3)ELISA试剂盒     Human CXC-chemokine receptor 3,CXCR3 ELISA试剂盒    

人γ干扰素诱导蛋白16/p16(IFI16/p16)ELISA试剂盒     Human interferon-inducible protein 16,IFI16/p16 ELISA试剂盒    

人基质细胞衍生因子1a(SDF-1a/CXCL12)ELISA试剂盒     Human Stromal cell derived factor 1a,SDF-1a ELISA试剂盒    

人淋巴细胞趋化因子(Lptn/LTN/XCL1)ELISA试剂盒     Human lymphotactin,Lptn/LTN ELISA试剂盒    

人α干扰素(IFN-α)ELISA试剂盒     Human Interferon α,IFN-α ELISA试剂盒    

人可溶性CD86(B7-2/sCD86)ELISA试剂盒     Human soluble Cluster of differentiation 86,sCD86 ELISA试剂盒