老药重获新生

研究发现，一种天然的真菌化合物（fungal compound）能够使细菌恢复对一大类经典抗生素的敏感性，而这类抗生素已经被看作是我们对抗细菌感染的最后一道防线了。

耐药菌的出现以及快速蔓延趋势给全世界人民的身体健康都带来了极大的威胁。所以我们对新型抗生素的需求，对解决细菌耐药性的需求也变得越来越迫切。这不仅是为了保证我们能够继续治愈感染性疾病，同时也是为了确保器官移植（organ transplants）、化疗（chemotherapy）、手术（surgery）等医疗操作手段得以继续安全实施的前提条件，因为这些医疗手段都会增加患者被细菌感染的风险和几率。现在，联合使用抗生素以及另外一种特异性针对细菌耐药机制，能够增强抗生素杀菌效果的化合物已经成为了一种解决细菌耐药问题的手段。King等人向我们介绍了一种叫做曲霉明A（aspergillomarasmine A）的天然真菌产物。该物质是一种快速且强力的肠道细菌（enterobacteria）耐药酶抑制剂。

碳青霉烯类抗生素（carbapenems）是一种β内酰胺类（β-lactam）抗生素，一直以来，细菌对这类抗生素耐药的报道就屡见不鲜，大家对该问题的关注度也越来越高。在临床上主要使用碳青霉烯类抗生素来治疗大肠杆菌（Escherichia coli）、克雷白氏肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae）等肠道细菌引起的严重细菌感染性疾病，比如肺炎（pneumonia）、败血病（septicaemia）及脑膜炎（meningitis）等。

肠道细菌主要通过表达丝氨酸β内酰胺酶（serine β-lactamases）和β金属内酰胺酶（metallo-β-lactamases, MBL）这两种酶来获得对碳青霉烯类抗生素的耐药性，这两种酶只需要表达一种就足以产生耐药性。丝氨酸β内酰胺酶含有一个丝氨酸残基，能够使碳青霉烯类抗生素的β内酰胺环结构断裂，因而丧失抗菌活性。MBL则含有一个锌离子，它可以激活亲核的水分子，借助水解作用（hydrolysis）切断碳青霉烯类抗生素的β内酰胺环结构，进而丧失抗菌活性，如图1a所示。在临床上已经有多种丝氨酸β内酰胺酶抑制剂在与青霉素类抗生素（penicillins）联用，以克服耐药性问题。其中最常用的就是克拉维酸（clavulanic acid）和阿莫西林（amoxicillin）的合剂——奥格门汀（Augmentin）。可是虽然科研人员经过了很多努力，到目前为止还是没有开发出有效的MBL抑制剂。

图1 解决细菌对抗生素的耐药问题。a，肠道细菌因为表达NDM-1酶所以获得了对碳青霉烯类抗生素的耐药性。其中就包括倍能。倍能主要在细菌的壁膜间隙里，针对细菌的细胞壁发挥杀菌作用。NDM-1酶能够通过锌离子介导的水解作用切断倍能的β-内酰胺环结构，使倍能丧失杀菌活性。b，King等人发现，曲霉明A这种天然的真菌产物能够与NDM-1酶里的锌离子发挥相互作用，抑制NDM-1酶对倍能的水解作用，恢复倍能的杀菌活性。

现如今使用的大多数抗生素都是经过药物筛选之后获得的、由土壤微生物（soil microorganisms）合成的天然抗菌产物。King等人猜测，用同样的方法也可以发现让细菌重新恢复对抗生素敏感性的小分子物质。于是他们对微生物天然提取物进行了一番筛选，发现了能够抑制新德里金属β内酰胺酶1（New Delhi metallo-β-lactamase 1, NDM-1）这种MBL酶的天然化合物。

King等人发现的这种天然化合物是一种叫做曲霉明A的物质，是在变色曲霉菌（Aspergillus versicolor）的提取物中发现的，该物质能够恢复碳青霉烯类抗生素药物倍能的杀菌活性，杀死能够表达NDM-1酶的大肠杆菌。之前的研究已经发现，曲霉明A能够抑制血管紧张素转换酶（angiotensinconverting enzyme, ACE），我们知道ACE酶是人体内的一种酶，能够促使血管收缩，血压升高。ACE酶也是一种依赖锌离子的金属蛋白酶（zincdependent metalloproteinase），与MBL在某些功能上有相似之处。这提示我们，曲霉明A可能也会通过与锌离子的相互作用抑制NDM-1酶。实际上，科研人员们发现，曲霉明A的确能够去除NDM-1酶里的锌离子，作用方式与其他已知的、能够与MBL发生相互作用的金属结合分子一模一样，如图1b所示。

King等人对他们筛选出的曲霉明A进行了测试，他们选择了近10年来从全球耐药菌感染患者体内分离到的229种能够表达MBL酶的耐药细菌进行了试验。结果发现，曲霉明A与倍能联用就可以起到很好的杀菌效果，在能够表达NDM-1酶的肠道细菌中，88%的细菌都恢复了对倍能的敏感性。更加值得一提的是，在小鼠动物实验中发现，小鼠感染了致命的、能够表达NDM-1酶的克雷伯肺炎杆菌5天之后，使用曲霉明A与倍能联合治疗，一次治疗即可让小鼠的存活率达到95%以上。

King等人还发现，曲霉明A的作用是有选择性的，对NDM-1和另外一种MBL——VIM-2（Verona integron-encoded metallo-β-lactamase 2）阳性的细菌杀菌能力非常强，相比之下对ACE的抑制作用就要弱很多。不幸的是，曲霉明A对其他的碳青霉烯类抗生素耐药酶也没有太好的作用，这意味着如果细菌对曲霉明A也耐药了（这一天迟早会到来），那我们会再度陷入无计可施的困境之中。另外，使用这种锌离子剥夺药物虽然可以去除MBL蛋白中的锌离子，但同样也可以去除人体自身金属酶里含有的锌离子，引起一系列副作用。但之前的研究发现，用曲霉明A治疗小鼠并没有观察到非常明显的副作用，而且平均动脉压也没有发生明显的改变。虽然这一点非常令人鼓舞，但是在该药物被应用于临床之前，还需要对该药物对其他哺乳动物酶的影响作用进行更深入的研究。

King等人还重点研究了这种抗生素与MBL酶抑制剂联用的方案是否能够延长现有抗生素的“生存期”，解决越来越严重的抗生素耐药问题。从理论上来说，这种方法可以解决任何耐药机制。可是针对现有的抗生素，很多细菌都有好几套方案和机制帮助它们获得耐药性。比如，通过细菌细胞膜上的流出泵（efflux pumps）去除对细菌有毒的化学物质（其中就包括大部分抗生素）；对抗生素作用靶点进行修饰；或者借助各种酶降解抗生素药物等等，所以仅靠一种抑制剂是无法解决这么多种耐药机制问题的。细菌里存在这种多重耐药机制的事实提示我们，未来在使用抗生素进行治疗时，必须像使用抗癌药物和抗病毒药物那样，使用联合用药策略，将针对多种靶标的药物联合在一起使用。

开发一款抗生素新药可不容易，即需要发现新的天然化合物，也需要人工化学合成技术。幸运的是，在大自然里还有很多等待我们去发现的宝藏，它们都具有非常好的抗菌活性。我们与各大制药公司的理念不同，我们认为对天然化合物进行药物筛选工作一定会有所收获。

人纤维连接素相关抗原(FRA)ELISA试剂盒      Human fibronection related antigen,FRA ELISA试剂盒    

人胃泌素细胞抗体(GCA)ELISA试剂盒      Human gastrin cell antibody,GCA ELISA试剂盒    

人谷氨酸脱氢酶(GDH/GLDH)ELISA试剂盒      Human Glutamate dehydrogenase;GDH/GLDH ELISA试剂盒    

人肝素辅因子Ⅱ(HCⅡ)ELISA试剂盒      Human heparin cofactor Ⅱ,HCⅡELISA试剂盒    

人胆酸(CA)ELISA试剂盒      Human Cholic acid,CA ELISA试剂盒    

人幽门螺旋菌IgG(Hp-IgG)ELISA试剂盒     Human Helicobacter pylori IgG ,Hp-IgG ELISA试剂盒    

人γ谷氨酰转移酶(GGT) ELISA试剂盒     Human gamma glutamyl transpeptidase,GGT ELISA试剂盒    

人胃粘液素(GM)ELISA试剂盒     Human Gastric Mucin,GM ELISA试剂盒    

人透明质酸结合蛋白(HABP)ELISA试剂盒     Human Hya]uronate binding protein,HABP ELISA试剂盒    

人Ⅰ型胶原N末端肽(NTX)ELISA试剂盒      Human cross linked N-telopeptide of type Ⅰ collagen,NTX ELISA试剂盒    

人幽门螺旋杆菌IgM(Hp-IgM)ELISA试剂盒      Human Helicobacter pylori IgM,Hp-IgM ELISA试剂盒    

人细胞毒素相关蛋白A(CagA)ELISA试剂盒      Human Cytotoxin-associated protein,CagA ELISA试剂盒    

人胃抑素(GIP)ELISA试剂盒      Human gastric inhibitory polypeptide,GIP ELISA试剂盒    

人胃泌素释放多肽(GRP)ELISA试剂盒      Human gastrin-reliasing peptide,GRP ELISA试剂盒    

人胃泌素释放肽前体(ProGRP)ELISA试剂盒     Human pro-gastrin-releasing peptide, ProGRP ELISA试剂盒    

人胶原蛋白Ⅱ(HCBⅡ)ELISA试剂盒     Human Collagen-like Bioprotein Ⅱ,HCBⅡ ELISA试剂盒    

人促胰液素/胰泌素(Secretin)ELISA试剂盒     Human Secretin ELISA试剂盒    

人多肽YY(Peptide-YY)ELISA试剂盒     Human Peptide YY ELISA试剂盒    

人促胃液素受体(GsaR)ELISA试剂盒     Human gastrin receptor,GsaR ELISA试剂盒    

人胆囊收缩素/缩胆囊素八肽(CCK-8)ELISA试剂盒     Human cholecystokinin octapeptide,CCK-8 ELISA试剂盒    

人胰蛋白酶原激活肽(TAP)ELISA      Human trypsinogen activation peptide,TAP ELISA试剂盒    

人α1酸性糖蛋白(α1-AGP)ELISA试剂盒     Human α1-Acid glycoprotein,α1-AGP ELISA试剂盒    

人内皮型一氧化氮合成酶3(eNOS-3)ELISA试剂盒     Human α1-Acid glycoprotein,α1-AGP ELISA试剂盒    

人丙二醛(MDA)ELISA试剂盒     Human malondialchehyche,MDA ELISA试剂盒    

人胰淀素(Amylin)ELISA试剂盒     Human Amylin ELISA试剂盒    

人血管活性肠肽(VIP)ELISA试剂盒     Human Motilin,MTL ELISA试剂盒    

人胆囊收缩素/肠促胰酶肽(CCK)ELISA试剂盒     Human cholecystokinin,CCK ELISA试剂盒    

人Ⅲ型前胶原肽(PⅢNP)ELISA试剂盒     Human N-terminal procollagen Ⅲ propeptide,PⅢNP ELISA试剂盒    

人Ⅱ型胶原(Col Ⅱ)ELISA试剂盒     Human Collagen Type Ⅱ,Col Ⅱ ELISA试剂盒    

人Ⅰ型胶原(Col Ⅰ)ELISA试剂盒     Human Collagen Type Ⅰ,Col Ⅰ ELISA试剂盒     

人Ⅰ型前胶原羧基端肽(PⅠCP)ELISA试剂盒     Human procollagen Ⅲ N-terminal peptide,PⅢNT ELISA试剂盒     

人透明质酸(HA)ELISA试剂盒     Human Hyaluronic acid,HA ELISA试剂盒    

人Ⅳ型胶原(Col Ⅳ)ELISA试剂盒     Human Collagen Type Ⅳ,Col Ⅳ ELISA试剂盒    

人Ⅲ型胶原(Col Ⅲ)ELISA试剂盒     Human Collagen Type Ⅲ,Col Ⅲ ELISA试剂盒    

人层连蛋白/板层素(LN)ELISA试剂盒      Human Laminin,LN ELISA试剂盒     

人纤连蛋白(FN)ELISA试剂盒     Human Fibronectin,FN ELISA试剂盒     

人纤连蛋白(FN)ELISA试剂盒     Human Fibronectin,FN ELISA试剂盒     

人NOGO-A抗体(Nogo-A Ab)ELISA试剂盒     Human anti-Nogo-A antibody,NOGO-A Ab ELISA试剂盒    

人抗组织转谷氨酰胺酶抗体IgA(tTG-IgA)ELISA试剂盒     Human Anti-tissue tranGSlutaminase IgA,tTG-IgA ELISA试剂盒    

人抗存活素抗体/生存蛋白(Surv)ELISA试剂盒     Human anti-Survivin antibody,Surv ELISA试剂盒    

人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子抗体(GM-CSF Ab)ELISA试剂盒     Human anti-Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor antibody,GM-CSF Ab ELISA试剂盒     

人抗肌联蛋白抗体(TTN)ELISA试剂盒     Human Anti-titin Antibody,TTN ELISA试剂盒    

人抗突触前膜抗体(PsmAb)ELISA试剂盒     Human anti-presynaptic membrane antibody,PsmAb ELISA试剂盒    

人血管紧张素Ⅱ受体2抗体(AT2R-Ab)ELISA试剂盒      Human Angiotensin Ⅱ Receptor 2 antibody,AT2R-Ab ELISA试剂盒    

人血管紧张素Ⅱ受体1抗体(ATⅡR1)ELISA试剂盒      Human angiotension Ⅱ receptor 1 Antibody,ATⅡR1 Ab ELISA试剂盒     

人血管紧张素Ⅰ受体抗体(ANG-ⅠR)ELISA试剂盒     Human angiotension I receptor Antibody,ANG-ⅠR antibody ELISA试剂盒    

人卵清蛋白特异性IgG(OVA sIgG)ELISA试剂盒      Human ovalbumin specific IgG,OVA sIgG ELISA试剂盒     

人抗钙调素特异抗体(CAM-ab)ELISA试剂盒     Human anti-calmodulin specific antibody,CaM-ab ELISA试剂盒    

人甲状腺非肽激素抗体(THAA)ELISA试剂盒      Human thyroid hormone autoantibodies,THAA ELISA试剂盒    

人抗类固醇生成细胞抗体(SCA)ELISA试剂盒      Human steroid producing cell autoantibody,SCA ELISA试剂盒    

人粒细胞特异性抗核抗体(GS-ANA)ELISA试剂盒      Human granulocyte specific antinuclear antibody,GS-ANA ELISA试剂盒    

人抗信号识别颗粒抗体(SRP)ELISA试剂盒      Human signal recognization particle antibody,SRP ELISA试剂盒    

人封闭抗体(BA)ELISA试剂盒     Human Blocking antibody,BA ELISA试剂盒    

人抗细胞膜DNA抗体(cmDNA)ELISA试剂盒     Human anti-cell membrane DNA antibody,cmDNA ELISA试剂盒    

人抗钙蛋白酶抑素抗体(ACAST-DⅣ)ELISA it     Human autoantibodies against the C-terminal domain Ⅳ,ACAST-DⅣ ELISA试剂盒    

人卵清蛋白特异性IgE(OVA sIgE)ELISA试剂盒     Human ovalbumin specific IgE,OVA sIgE ELISA试剂盒     

人抗核仁纤维蛋白抗体(AFA/snoRNP/U3RNP)ELISA试剂盒      Human anti-fibrillarin antibody,AFA/snoRNP/U3RNP ELISA试剂盒     

人系统性红斑狼疮(SLE)ELISA试剂盒      Human systemic lupus erythematosus,SLE ELISA试剂盒    

人抗神经节苷脂抗体(GM1)ELISA试剂盒     Human anti-ganglioside antibody,GM1 ELISA试剂盒    

人抗髓鞘相关糖蛋白抗体(MAG Ab)ELISA试剂盒      Human anti-myelin associated glycoprotein antibody,MAG Ab ELISA试剂盒    

人抗中性粒细胞颗粒抗体(ANGA)ELISA试剂盒     Human anti-neutrophil granules antibody,ANGA ELISA试剂盒    

人抗中性粒细胞抗体(ANA)ELISA试剂盒      Human anti-neutrophil antibody,ANA ELISA试剂盒    

人抗载脂蛋白抗体A1(Apo A1)ELISA试剂盒      Human anti-apolipoprotein A1 antibody,Apo A1 ELISA试剂盒    

人抗胰岛素受体抗体(AIRA)ELISA试剂盒      Human anti-insulin receptor antibody,AIRA ELISA试剂盒    

人抗胃壁细胞抗体(AGPA/PCA)ELISA试剂盒      Human anti-gastric parietal cell antibody,AGPA/PCA ELISA试剂盒    

人抗网硬蛋白抗体(ARA)ELISA试剂盒      Human anti-gastric parietal cell antibody,AGPA/PCA ELISA试剂盒    

人抗网硬蛋白抗体(ARA)ELISA试剂盒      Human anti-Reticulin antibody,ARA ELISA试剂盒    

人抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(MCV)ELISA试剂盒      Human anti-mutated citrullinated vimentin antibody,MCV ELISA试剂盒    

人抗髓磷脂抗体IgA(AMA IgA)ELISA试剂盒      Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA试剂盒    

人抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(MCV)ELISA试剂盒      Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA试剂盒    

人抗髓磷脂抗体IgA(AMA IgA)ELISA试剂盒      Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA试剂盒    

人抗腮腺管抗体(anti-parotid duct Ab)ELISA试剂盒      Human anti-parotid duct antibody ELISA试剂盒    

人抗软骨抗体(anti-cartilage-Ab)ELISA试剂盒      Human anti-cartilage-antibody ELISA试剂盒    

人抗人绒毛膜促性腺激素抗体(AhCGAb)ELISA试剂盒      Human anti-chorionic gonadotropin-antibody,AhCGAb ELISA试剂盒    

人抗染色体抗体(anti-chromosome Ab)ELISA试剂盒      Human anti-chorionic gonadotropin-antibody,AhCGAb ELISA试剂盒    

人抗脑组织抗体(ABAb)ELISA试剂盒      Human anti-brain tissue antibody,ABAb ELISA试剂盒    

人抗麦胶蛋白/麦醇溶蛋白抗体(AGA)ELISA试剂盒      Human anti-gliadin antibody,AGA ELISA试剂盒    

人抗磷脂酰丝氨酸抗体(APSA)ELISA试剂盒      Human Anti-phosphatidyl serine antibody,APSA ELISA试剂盒