透皮&释放？CDE喊你干活啦！

药品审评中心（CDE）发布的《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》以及《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》这两份指导原则从发布至今已经有一年多了，在这一年多时间里，小编收到了很多医药行业的客户关于这两份文件里涉及内容的一些疑问，故整理分享如下，数往知来，希望能获得一些新的想法。

《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》中关于皮肤外用药是这样定义的：一类作用于皮肤发挥局部或全身治疗作用的制剂。该指导原则仅针对局部给药、局部起效的皮肤外用化学仿制药。

《透皮贴剂仿制药药学研究技术指导原则（试行）》对于透皮贴剂是这样定义的：系指用于完整皮肤表面能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的贴剂。而该指导原则主要针对透皮贴剂化学仿制药。

《透皮贴剂仿制药药学研究技术指导原则（试行）》和《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》的发布试行，使得整个皮肤外用化学仿制药一致性评价体系趋于完善，使国内对于体外释放（IVRT）和体外透皮（IVPT）的研究，有据可依。

前面提到两份文件的研究对象属于同一体系，故两者涉及的关键质量属性大多相似，诸如性状、晶型、含量均匀度、粘度、有关物质、微生物限度以及体外释放（IVRT）和体外透皮（IVPT），其他不同项目因药品形态不同而异。

文件里涉及的常规检测方法这里不再赘述，这里主要讨论下体外释放和体外透皮。两份文件对于体外释放和体外透皮的定义是一致的：

体外释放（IVRT）：反应药品在体外释放的程度和速度，主要用于外用产品的药学质量控制，也可用于药品开发过程中处方工艺的筛选研究。

体外透皮（IVPT）: 模拟外用药物在生理条件下的透皮过程，以部分地反映药品的质量与临床治疗的有效性。

由此可见体外释放的研究意义在于质量控制以及指导药品生产，而体外透皮的研究意义则是反应临床有效性，两者虽有共同之处，但侧重点有不同。

从表中看到《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》对于体外释放方法选择的建议是：桨碟法、转筒法、往复支法、立式扩散池法。

透皮贴剂由于含有支撑结构，故桨碟法和转筒法是相对简单且低成本的方法，但对透皮贴剂大小有所要求，且不能有效排除支撑物以及黏合剂影响。有的厂家会将贴剂上的膏体刮下用扩散池测量，这也是可行的。

对于体外透皮主流方法选择的建议为：Franz 扩散池法，也可采用流通池法或其他经过方法学研究证明可行的体外透皮试验方法。

《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》对于体外释放和体外透皮只罗列了参考文献，文献涉及了USP<1743>，以及FDA、EMA、PMDA的相关规定，USP42中涉及的方法比较全面，有立式扩散池法（A、B、C池），浸没池法、流通池法，这些方法都可作为体外释放和透皮的研究方法。下面着重介绍下立式扩散池法。

立式扩散池法作为唯一两份文件都承认且同时适用于体外释放和体外透皮的方法，其在皮肤外用化学仿制药领域的作用不言而喻，首先了解下立式扩散池的结构。

主要由样品池、膜/皮肤、接受池、搅拌子、取样装置以及控温装置组成。

当装置用于体外释放（IVRT）的时候，我们需要选择封闭、无限上药的方式，选择惰性且不与药物活性成分（API）不吸附、对API自由扩散无阻滞作用的膜（如聚砜、醋酸纤维/尼龙混合酯、聚四氟乙烯等材质的0.45μm人工膜），介质的选择主要取决于药物在介质中的溶解度以及药物在介质中稳定性，尽量选择与生理条件接近的介质（如pH7.4的PBS缓冲液）。温度为32℃±1℃或37℃，转速100~1000RPM。

当装置用于体外透皮（IVPT）的时候，我们一般选择开放、有限上药的方式，选择尽量与人体皮肤相近的动物皮（如兔、大鼠/豚鼠、乳猪、猴等经过处理的皮肤），介质首选生理盐水类。温度为32℃±1℃，转速一般不高于600rpm。

值得关注的是：体外透皮由于真皮来源及个体部位差异，数据会有所影响，为了改善数据的重现性及平行性，推荐选择质量较为稳定的Strat-M皮肤膜，这是新型多层膜，与人类皮肤的相似性比普通合成膜更高，不需要与生物学模型的相关的高测试变异性，并且不需要润湿。

说到这里，相信大家对体外释放和体外透皮已经有了一定了解，那么给大家推荐一款体积小巧、功能强大的立式透皮扩散仪，它就是由月旭科技独家代理的英国Copley的HDT1000立式扩散仪。

• 每次测试最多可满足最多十个样品平行试验。

• 免水浴加热设计，避免了不必要的振动，且控温均匀、精准，节约水资源，减少交叉污染。

• 占地面积很小，节省宝贵的实验台面空间，宽×深×高仅80×325×145mm。

• 可提供符合USP<1724>的B型池、C型池并同时具备顶部闭合和开放样品池，还可以选择特有的皮肤池。

• 可提供0.45μm、0.65μm和0.8μm孔径的合成膜，以及与人类皮肤高度相似的Strat-M皮肤膜。

• 符合法规要求的3Q确认服务。

浸没池（USP型号A）是一种代替立式扩散池（Franz池）的装置，它有效解决了立式扩散池以上两个缺点，并且作为Copley溶出仪的配件之一，客户在购买我们的溶出仪后，可以花很小的代价采购配件同时实现篮法、桨法、桨碟法、转筒法、浸没池法的操作，如果配备月旭科技的高精度DissoMate溶出自动取样器，更可实现整个过程的自动取样、补液和最高20倍的原位稀释。