单克隆抗体(mAb)的一个重要特征是它们的等电点(pI),它本质上是抗体不带净电荷时的pH值,该值取决于抗体所含的带电氨基酸。如果周围环境的pH值低于抗体的pI,则该分子带有净正电荷,而当pH值高于pI时,抗体将带有净负电荷。
在评估治疗性抗体的药代动力学 (PK) 特性时,靶介导的药物处置(TMDD)与非靶标相关机制都会影响整体PK行为,pI是后者的重要因素。由于大多数细胞表面带负电荷,抗体需要带正电荷以进行有效的液相内吞作用(胞饮作用),因此环境pH值需要低于抗体的pI。由于生理pH值为7.4,因此pI值在8-9范围内的治疗性抗体在给药后会被充分吸收,但是,也有抗体的 pI 值超出了该范围,或者已被离子化导致pI值增加或降低。 抗体净正电荷的增加会导致血液清除率和组织保留率增加,半衰期缩短;而具有较低pI的抗体组织摄取时间降低,并且具有较长的半衰期1-3。 即使是细微的操作,例如为了破坏阳性斑块区域进行的分子表面重塑,也会影响PK特性4。总之,mAb的pI对PK行为具有显着影响,而与Fc受体FcRn介导的再循环无关。然而,在mAb电荷变体的常规制造过程中,pI的微小变化一般不会导致巨大变化,并且可能不需要进行大量分析5。此外,由于在产品开发的早期临床阶段选择zui佳候选药物可以大大减少开发时间和成本,因此在药物发现和开发过程中考虑降低风险的策略和工具非常重要,包括抗体可变区电荷和抗体pI分析6-8。
参考文献:
1, Boswell et al, Bioconjug Chem. 2010 Dec 15;21(12):2153-63.
2, Igawa et al, Protein Eng Des Sel. 2010 May;23(5):385-92.
3, Li et al, MAbs. 2014;6(5):1255-64.
4, Datta-Mannan et al, MAbs. 2015;7(3):483-93.
5, Khawli et al, mAbs, 2010;(2)6:613-624.
6, Bumbaca Yadav et al, J Biol Chem. 2015 Dec 11;290(50):29732-41.
7, Dostalek et al, MAbs. 2017 May 2:1-11.
8, Jarasch et al, J Pharm Sci. 2015 Jun;104(6):1885-98.
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