基因毒性杂质检测
ICH M7
笔者查询ICH官网,发现从2023年4月3日起ICH M7(R2)指导原则进入了“Step 5”,即实施阶段(Implementation)。
基因毒性杂质,简称基毒杂质,即遗传毒性杂质。自从ARB类降压药缬沙坦中发现基毒杂质NDMA以来,N亚硝胺杂质引发了各国药品监管机构、制药企业、药物研发机构、CXO等的重点关注。
NDMA结构
ICH M7全称“Assessment and control of DNA reactive(mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk”,其关注的对象:在较低水平时也有可能直接引起DNA 损伤,导致DNA 突变,可能引发癌症的DNA 反应性物质,即致突变杂质。M7指导原则为基毒杂质的鉴别(Identification)、分类(Categorization)、界定(Qualification)和控制(Control)提供了实用框架。
这次是M7指导原则的第二次修订,即M7(R2),整体框架和主要内容没有变化,仅在以下方面有所调整:
• 本次修订将M7分为两个相关联的文件,第一份文件是指导原则主体,第二份文件是关联的附件。
• 在指导原则附录3,新增了7个化合物的可接受摄入量(AI)或每日允许暴露量(PDE),并在附件(Addendum)中增加了这7个化合物的各论。
• 调整了致突变杂质的危害性评估和控制策略的部分要求和问题回答。比如:“潜在致突变性”等同“潜在遗传毒性”么?答:不等同,潜在遗传毒性是指潜在的致突变性、潜在的致染色体断裂性或潜在的致多倍体性。明确M7指导原则关注致突变性。更多问答,请见M7(R2) Q&As文件。
• 由于临床治疗技术的进步,M7(R2)中将HIV患者的生存期从1-10年修改为>10年。
• 其他,如语法编辑和格式化等。
药品中常见的基毒杂质有:N亚硝胺类、磺酸酯类、叠氮类等。不同于普通杂质检测,基毒杂质的检测面临更多的挑战:
1、基毒杂质杂质种类,差异大,需要多种分析手段和方法;
2、基毒杂质含量低,需要高灵敏度仪器(包括预处理方法);
3、对仪器的定性定量准确性和重现性要求高;
4、要求仪器维护方便和交叉污染低。
药品中基毒杂质,可能来源于原料药本身(如雷尼替丁等),辅料(如二甲双胍缓释制剂),原料药和制剂生产过程使用的溶剂(如缬沙坦等),以及包材(如橡胶材料可能引入亚硝胺杂质)、生产工艺、存储过程等。
基于以上的认识,岛津参考权威机构要求,如国家药监局相关文件要求、EP 2.5.42、USP <1469>等,为制药和药检客户提供先进的分析仪器和解决方案,分享检测经验。并为此精心制作了《亚硝胺分析UFMS解决方案》等检测方案,涵盖沙坦类药物、雷尼替丁、“神药”二甲双胍和生产使用的溶剂等,供客户参考使用。
除了亚硝胺之外,磺酸酯类、叠氮类也是关注对象,岛津推荐HS+GC-MS检测磺酸酯类,LC-MS/MS检测叠氮类。岛津可提供覆盖法规要求的各类分析仪器,供药品CMC和检验检测的客户使用。
本文内容非商业广告,仅供专业人士参考。
[来源:岛津企业管理(中国)有限公司/岛津(香港)有限公司]
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