Science Advances：南方医科大学曹雄团队揭示星形胶质细胞调控大脑抑郁网络的作用机制

重度抑郁症（Major depressive disorder, MDD）是导致自杀和致残的主要原因，其终生患病率高达17%。识别抑郁症患者大脑的功能连接异常，有助于抑郁症病理生理机制的阐明和疾病的诊断。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rsfMRI）是一种功能强大的非侵入性的功能连接研究技术，能够对全脑尺度的脑区静息态功能连接（resting-state functional connectivity, rsFC）进行量化。已有研究证实，抑郁症患者情绪相关脑区存在rsFC异常，如前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）、前扣带回（anterior cingulate, ACC）、杏仁核（amygdala, AMY）、纹状体（striatum, Str）等，因此，rsfMRI在抑郁症的诊断中具有重要价值，然而对于抑郁症相关rsFC异常的机制，目前的研究尚未阐明。

2022年11月16日，南方医科大学曹雄教授、冯衍秋教授联合香港大学吴学奎教授在Science Advances杂志上发表题为“Astrocyte dysfunction drives abnormal resting-state functional connectivity in depression”的文章。该研究基于星形胶质细胞钙信号缺失兼具抑郁样表型的Itpr2^−/−小鼠，通过整合全脑rsfMRI和细胞特异性的光遗传技术，并结合抑郁症患者的rsfMRI分析，作者观察到MDD患者的rsFC变化和Itpr2^−/−小鼠高度一致，特别是与mPFC相关的环路连接。此外，光遗传激活mPFC神经元或mPFC-Str环路拯救了Itpr2^−/−小鼠的rsFC紊乱和抑郁样表型。这些结果揭示了星形胶质细胞功能障碍驱动抑郁相关的大脑功能连接异常的神经环路机制。

星形胶质细胞是哺乳动物大脑中最丰富的一类胶质细胞，与抑郁症关系密切。星形胶质细胞的激活表现为细胞内钙信号的升高，主要由肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃）途径介导，而其中的IP₃2型受体（IP₃R2）是星形胶质细胞中的主要功能亚型。小鼠在敲除IP₃R2（Itpr2^−/−小鼠）后，星形胶质细胞表现出明显的钙信号减弱，但在神经元中并没有，并且小鼠在强迫游泳测试和蔗糖偏好测试中表现出明显的抑郁样行为。

为了探讨星形胶质细胞功能障碍对于rsfMRI功能连接的影响以及在抑郁症中的作用，作者对Itpr2^−/−小鼠全脑rsFC进行了检测，结果显示星形胶质细胞钙信号降低导致全脑范围内多个脑区的rsFC发生改变，并且其中6个环路连接的rsFC的变化与动物的抑郁样表型呈现显著负相关，表明星形胶质细胞功能障碍可导致全脑rsfMRI连接异常，并可预测抑郁表型。随后，作者对1080名MDD患者和931名健康对照的rsfMRI数据进行了分析，发现MDD患者大脑rsFC的变化与Itpr2^−/−小鼠存在高度一致性，尤其是与mPFC相关的环路。

图1.星形胶质细胞功能障碍导致全脑多个脑区rsFC改变

为了进一步揭示星形胶质细胞对抑郁相关网络中rsFC的作用，作者利用光遗传直接激活了mPFC中的星形胶质细胞，结果显示51%的抑郁症相关的功能连接的rsFC发生了反转，表明光遗传激活mPFC星形细胞可以缓解IP₃R2敲除引起的rsFC改变。进一步的锰离子增强磁共振成像结果表明IP₃R2缺失主要导致mPFC-Str环路的功能连接显著受损，而通过光遗传特异性激活mPFC神经元或mPFC-Str环路，均可拯救Itpr2^−/−小鼠的绝大部分rsFC异常，并逆转小鼠的抑郁样行为。

图2.光遗传激活mPFC-Str环路拯救了Itpr2−/−小鼠大部分的rsFC异常

综上，该研究揭示了星形胶质细胞功能障碍导致抑郁症相关rsFC异常的作用机制，实现了对微观的星形胶质细胞功能障碍和宏观的抑郁症功能连接网络异常这两个概念的统一，这些结果可为rsfMRI作为抑郁症的诊断和治疗工具提供更为具体的解释。

这项工作揭示了星形胶质细胞功能障碍驱动抑郁相关的大脑功能连接异常的神经环路机制。研究用到了脑立体定位手术、光遗传学、免疫组化以及行为学评估等实验技术。瑞沃德深耕生命科学研究领域20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中，研究人员采用了瑞沃德公司生产的脑立体定位注射系统，为实验的顺利开展提供了支持。此外，瑞沃德还可提供该研究所涉及的光遗传学、免疫组化以及行为学评估等实验的完整解决方案。截至目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区，客户涵盖全球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人员发表SCI文章14500+，获得行业广泛认可。

论文原文连接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2098