2022年1月7日,Science Immunology在线发表了中国科学院生物物理研究所研究员彭华与美国德克萨斯大学西南医学中心教授傅阳心合作完成的研究论文A tumor-specific pro-IL-12 activates preexisting cytotoxic T cells to control established tumors。该研究开发了新一代高效、低毒的肿瘤特异性白介素12前体药物,并探究了该药物分子的抗肿瘤机制。
白细胞介素12(IL-12)是由P35和P40亚基组成的异源二聚体,是诱导细胞免疫的主要细胞因子之一。在肿瘤微环境中,IL-12刺激活化的T细胞和自然杀伤细胞(NK)释放毒杀性的酶类或分泌效应细胞因子如IFNγ,这些效应分子对于肿瘤的清除至关重要。伴随IL-12强大的抗肿瘤活性,20世纪90年代掀起了IL-12临床研究的热潮。由于IL-12在体内的半衰期短,为了达到足够的血药浓度,IL-12在临床治疗时多采用静脉多次给药,导致IL-12在到达肿瘤部位前会刺激活化血循环中的免疫细胞,同时会产生与剂量相关的细胞因子风暴或肝脏或其他器官组织损伤等严重的副作用。这些因素限制了IL-12的临床应用及推广。为了解决这些问题,科研人员设计了一种可在肿瘤微环境中特异性释放活性的IL-12前体药物(pro-IL-12),该设计策略同样可以应用于其他细胞因子药物的修饰或改造。
为了延长IL-12的半衰期,研究人员构建了重组IL-12-Fc融合蛋白。在此基础上,研究进一步设计了pro-IL-12:用IL-12天然细胞受体的胞外结合域封闭IL-12的活性,受体与IL-12之间是由可切割的基质金属蛋白酶底物多肽连接。该药物在外周保持无活性状态,当药物到达肿瘤,肿瘤中特异性高表达的基质金属蛋白酶(MMP14)切割pro-IL-12释放IL-12的生物活性,发挥抗肿瘤效果。在多种小鼠以及人源化小鼠肿瘤模型中均验证了pro-IL-12在降低毒性的同时提高了抗肿瘤效果。
进一步机制研究发现,pro-IL-12可直接作用于肿瘤中的杀伤性T细胞(CTL),促进其分泌IFNγ发挥抗肿瘤作用。临床中,由原癌基因驱动的肿瘤往往对免疫治疗没有响应,靶向药物治疗虽有效但后期易复发。研究观察到pro-IL-12可以与TKI靶向治疗产生协同作用,提高了肿瘤的治愈率。如何克服免疫检查点阻断药物(ICB)的耐药性是临床免疫治疗面临的挑战。研究提出并证明了通过pro-IL-12提供T细胞活化的第三信号,在解除T细胞免疫抑制的同时增强其活性,最终克服anti-PDL1耐药性。
研究工作得到国家科技重大专项的支持。
[来源:仪器信息网] 未经授权不得转载
2022细胞产业大会-2022 第八届(上海)细胞与肿瘤精准医疗高峰论坛
2021.12.28
Science | 肿瘤抑制因子选择性失活驱动因素:适应性免疫系统
2022.01.05
2024.07.24
2024.07.23
版权与免责声明:
① 凡本网注明"来源:仪器信息网"的所有作品,版权均属于仪器信息网,未经本网授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获本网授权的作品,应在授权范围内使用,并注明"来源:仪器信息网"。违者本网将追究相关法律责任。
② 本网凡注明"来源:xxx(非本网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责,且不承担此类作品侵权行为的直接责任及连带责任。如其他媒体、网站或个人从本网下载使用,必须保留本网注明的"稿件来源",并自负版权等法律责任。
③ 如涉及作品内容、版权等问题,请在作品发表之日起两周内与本网联系,否则视为默认仪器信息网有权转载。
谢谢您的赞赏,您的鼓励是我前进的动力~
打赏失败了~
评论成功+4积分
评论成功,积分获取达到限制
投票成功~
投票失败了~