2019年开年最新：PD1治疗脑转有了首个大数据证实!

　　今天20%-40%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者常在疾病确诊2年内出现脑转移，这些患者预后极差，目前全身性的用药方案非常有限。PD1/PDL1虽然火热于肺癌治疗中，但免疫单药用于脑转移的理想数据却非常少，在既往CheckMate 063，017及057的数据中，nivolumab(O药，纳武单抗)与传统化疗相比都未体现出优势。聊到这话题，小编就给大家分享Lung Cancer上新发布的OAK研究亚组分析，探讨atezolizumab(Tecentriq，阿特珠单抗)这款PDL1单抗对脑转移的疗效。

　　OAK研究简介

　　该试验为国际多中心、随机III期研究，纳入既往治疗线数≥1(1-2线)的NSCLC患者，不排除脑转移及EGFR/ALK突变。患者分别静脉给予阿特珠单抗1200mg/3周或多西他赛75mg/m2/3周治疗。之前报道的首次分析中，阿特珠组的中位OS(总体生存期)较化疗延长了4.2个月，安全性也更佳，免疫后线疗效获得认可。

　　本篇文章针对OAK试验中的经治无症状脑转移患者进行了亚组分析，脑转纳入标准包括：颅外必须有可测量病灶，仅限小脑幕上转移(排除幕下、脊髓或软脑膜转移;新发的无症状脑转患者必须接受过放疗/手术)，无脑出血，无需激素治疗，入组前7天未做立体定向放疗及前14天未做全脑放疗。另外，试验中“基线脑转移”的定义包括既往做过脑部放疗的患者，因为这类人群强烈提示以往有无症状脑转移史。

　　研究结果

　　1. 基线情况

　　在数据截取时，共分析了850例患者，其中14%为经治无症状脑转患者(阿特珠组为61例，化疗组为62例，两组基线可比。首次入组给药距离既往脑部放疗的中位间隔时间为阿特珠组3个月，化疗组5.1个月;两组中既往接受过脑部放疗的患者分别占90.2%(阿特珠)及82.3%(化疗)。

　　2. OS(总生存期)：免疫治疗提高脑转患者各时间段OS率，展现OS延长趋势。

　　在经治无症状脑转患者中，阿特珠组的OS比多西他赛组延长了4.1个月，但无统计学差异(P=0.16)。免疫组OS有获益趋势，可能因随访时间不够而无法提现明显优势。对于无脑转患者中，阿特珠的OS较化疗延长了3.9个月，差异非常显著(P<0.01)。

图A 两组脑转移患者的总生存期对比

图B 两组无脑转移患者的生存期对比

　　无论是有无脑转移史，阿特珠组的6、12、18及24个月OS率都高于多西他赛组。有脑转移史患者的OS率为6个月(阿特珠77.9% vs 化疗71.4%)，12个月(58.4% vs 48.5%)，18个月(42.5% vs 27.9%)及24个月(26.6% vs 19.3%)。具体见下表。

　　3. 新发病灶：阿特珠提高无新发脑病灶的患者比例，体现一定的预防作用

　　在脑转患者中，阿特珠组出现有症状的影像确诊新发脑转移灶的中位时间尚未达到，明显优于多西他赛组的9.5个月(P=0.02)，阿特珠单抗有更好的防治新发脑病灶能力(见下图)。对于无脑转的患者，两组新发病灶中为时间都尚未达到。

上图为脑转移患者出现新发脑病灶的两组中位时间对比

　　在有脑转移史的患者中，阿特珠组在各个时间点(6、12、18及24个月)不出现新发脑病灶的发生率都高于多西他赛组，分别为85.1% vs 64.1%，76.6% vs 42.8%，76.6% vs 42.8%及76.6% vs 0%。在无脑转移史患者中，阿特珠组从第18个月后开始出现获益。两个亚组(有无脑转移史)分析结果提示阿特珠单抗预防新发脑转的能力优于化疗组，且时间越长获益越多。

　　4. 安全性

　　无论是否有脑转移史，阿特珠组的治疗相关AEs(不良反应)，严重AEs及治疗相关神经性AEs发生比例都比化疗组更少。阿特珠的最常见治疗相关神经性AEs为头痛。两组均无4-5级神经性AEs的发生。两组总体安全性良好。

总结

　　本文章为首个免疫治疗脑转移的III期研究分析，且为免疫单药治疗，具有一定的临床指导意义。

　　虽然阿特珠单抗组的脑转移中位OS并无明显延长(P>0.05)，但较化疗组仍有获益趋势，随着日后随访时间的加长可能会发现优势。无论有无脑转移，阿特珠组各时间点的OS率都更佳，再次印证了免疫的长期疗效更有优势的特点。

　　阿特珠组无新发脑转移灶的患者比例更多，无论基线有无脑转，免疫治疗都能起到很好的防治作用，且时间越久获益更明显。

　　免疫治疗总体耐受性良好，安全性优于化疗。

　　本研究不足之处：两组患者的基线化疗及突变有差异，造成可能夸大免疫疗效;另在新发脑转病灶的分析中，影像检查只在患者出现相关症状后才做，可能对结果判定有影响。

　　参考文献：

　　Shirish M. Gadge et al. Atezolizumab in patients with advanced non-small cell lung cancer and

　　history of asymptomatic, treated brain metastases: Exploratory analyses of

　　the phase III OAK study，Lung Cancer 128(2019)105-112.