张鹍教授：从“不被信任”到突破传统，改写癌症早筛

　　本月，《Nature Genetics》杂志上一篇与高通量甲基化无创检测新技术相关的文章受到了国内外媒体的关注。 这项技术由加州大学圣地亚哥分校(UCSD)生物工程系张鹍教授及其团队开发，不仅可以检测癌症，还能确定肿瘤在体内的生长位置，为癌症早期诊断提供了新方向。这项技术的核心是肿瘤ctDNA液体活检与甲基化检测的全新组合，以DNA中甲基化的CpG岛作为特定的检测标签。

　　这篇文章的问世，标志着液体活检技术又向前迈进了一大步。那么这项技术的背后有着怎样的故事?液体活检技术从科研走向产品转化又面临着哪些困难?未来创业者该抓住哪些要素?带着这些问题，生物探索采访了张鹍教授。

　　1、从常规到“灵光乍现”，这篇《Nature Genetics》更加完美

　　张鹍教授从事甲基化单倍型的研究已有多年，在休斯敦跟随金力院士读研究生时就开始接触与群体遗传学单倍型分析相关的课题，当时他写了一个软件并于2003年发表在Bioinformatics杂志上，该软件至今还有人使用。

　　2007年张鹍教授到UCSD做助理教授后，开始从事甲基化靶向测序的研究，首次把单倍型分析技术运用到甲基化测序数据上，2010年在Genome Research上发表了第一篇甲基化单倍型分析的文章。不过当时受到测序技术限制，他只分析了几个细胞株的2000多个CpG岛，分析的方法也比较局限。后来他带领团队一直专心把甲基化单倍型分析做得更深，样品种类更多，并且覆盖全基因组。一直到2016年夏天他们才把工作收尾并且把文章投出去。

　　张鹍教授告诉记者，“在投稿初期，我们一直把检测肿瘤的有无和肿瘤的组织定位分开成两部分做分析。文章接受后，定稿之前我们突然找到把两者结合起来分析的思路，发现合起来分析灵敏度和特异性都更高，这是原来完全没有想到的。我们也突然意识到其实肿瘤在哪里生长，一定会跟边上的正常细胞争夺营养，导致正常细胞死亡并把DNA释放到循环系统里。想到这里，有一种 ‘Eureka moment(灵光乍现)’的感觉。”

　　2、从“不被信任”到突破传统，改写癌症早筛

　　这一技术的问世，并不是一帆风顺。张鹍教授说，“最大的困难是DNA量太少。由于血浆里游离DNA的含量比较少，开始拿病人样本做验证时，没人相信我们的技术。样本库的人只肯给我们几百微升的血浆，里面的游离DNA少得可怜。我们只好用一个单细胞甲基化测序的方法，用几个纳克的DNA建测序文库。DNA进样量少，出来的数据覆盖率也很低。所以我们在数据分析上花了接近两年，试了各种办法，最后找到一条出路，形成了我们今天独有的专利技术，其检测灵敏度特别高。”

　　高通量甲基化无创检测技术与传统的液体活检有着显著的区别和优势，他介绍道，“目前已用于临床的液体活检大部分都是基于DNA突变，没法提供组织特异性。我们的方法通过观察DNA甲基化修饰来进行检测。这种方法可以得出三种信息：有没有肿瘤?肿瘤负荷是多少?肿瘤长在哪里?这是从DNA突变上看不到的信息，对肿瘤早期筛查的意义非常重大。另外，在技术上我们使用了甲基化单倍型的方法，可以突破传统单点检测方法技术噪声的限制，在灵敏度上有明显的优势。”

　　液体活检用于肿瘤的治疗追踪已经慢慢成熟，张鹍教授认为，“接下来最大的变革在于高危健康人群或者一般健康人的早期筛查。肿瘤无创定位是早筛非常关键的一个环节。我们的方法目前看来是定位准确度最高的，虽然还只是一个技术原型，但是相信再经过几轮优化验证之后能够在早筛这个方面有突破。很多肿瘤如果能在早期发现切除的话，病人有可能痊愈。这是我们努力的方向。”

　　3、从技术原型到产品转化，硬骨头一口一口啃

　　技术的研发属于探索性质，通过政府的科研经费资助，结果以文章的形式发表。一旦技术原型做出来，就要进入转化阶段。张鹍教授说，“转化跟早期的探索完全不一样，这里的困难要远远超过早期的技术原型开发。开发产品是一个系统工程，要用在病人的产品要求就更高了。产品的技术开发定型、临床验证、FDA/CFDA报批这三个方面都是硬骨头，需要相应的专业团队去一口一口啃下来。”

　　张鹍教授团队的技术专利2014年就已经通过UCSD在美国提交了申请，后来又陆续扩大了申请范围，并把专利独家授权给鹍远基因。他向记者说道，“不少顶级投资机构，包括亚洲礼来，对我们的技术价值都特别认同，全心帮助我们把技术原型转换成产品，并尽快走完临床验证报批过程，早日用在病人身上。高校科研成果产业化在美国已经有无数的成功案例了，在中国的成功例子也越来越多，希望我们这个项目也可以成为成功案例之一。”

　　4、未来创业者，要“更高、更快、更便宜”

　　无论是国际还是国内，液体活检都非常地吸引创业者。张鹍教授表示，“未来创业者如果在‘更高、更快、更便宜’三方面有新的思路，那么一定会有巨大的发展空间。高是指检测灵敏度和特异性。快是检测周期，现在从抽血到看结果要好几天甚至一两周，如果有技术能将这个过程缩短为一天或者几个小时，那么这种技术肯定有竞争力。成本也很重要，特别是当往早筛的方向推广时，只有成本足够低才能让大部分老百姓受益。”

　　资本向来是创业者所关注的问题，那么怎样的技术才更容易获得资本的青睐?张鹍教授对此说道，“第一，技术要过硬，性能上要有明显优势;第二，技术实施要简单，太复杂的技术可操作性差，很难推广，用户量做不大;第三，要有技术壁垒，包括相应的专利和专有技术(technical know-how);第四，技术团队必须要持续创新能力，不停地自我提高，简化流程，提高性能，降低成本，开发新一代技术。”

　　在采访的最后，张鹍教授告诉记者，“未来的趋势就是把分子液体活检技术放到例行体检中。”