施一公团队90后直博生3年发5篇Science的艰辛与幸福 | 专访特奖得主万蕊雪

　　2015年9月11日

　　两篇阐释生命大分子剪接体结构的文章以杂志当期封面的形式，“背靠背”发表在国际顶尖期刊《Science》上，震惊了学术界。

　　2016年1月8日

　　施一公教授研究组在《Science》就剪接体的结构与机理研究再发长文，题为《U4/U6.U5 三小核核糖核蛋白复合物3.8埃的结构：对剪接体组装及催化的理解》。

　　2016年7月22日

　　施一公教授研究组获取了剪接体激活和剪接反应催化过程中两个重要状态的剪接体复合物，成果再次“背靠背”发表在国际顶尖期刊《Science》上的新闻又刷爆朋友圈。

　　“我觉得自己笨到家了”

　　在获得了从中山大学免试推荐到清华医学院直接攻读博士学位的机会后，2013年初，万蕊雪进入了施一公实验室开展本科毕业设计。

　　“一开始非常高兴啊，觉得能进施老师实验室太好啦，”万蕊雪描述到彼时的场景依旧难掩激动，“但没多久就感到一种深深的焦虑。”

　　施一公实验室在清华、甚至在整个生命科学研究界都一直以高效率、严标准而闻名。“实验室的节奏之快、效率之高，让我觉得之前接受的实验训练就像过家家一样。”

　　万蕊雪用“笨到家了”来形容那时的自己。一个蛋白提纯实验，师姐7个小时就能做好，但是万蕊雪从早8点干到晚8点都做不完，而且提纯的产量和质量都要差得多。与之而来的是深深的自我怀疑。

　　“但是怀疑也没用啊，只能多努力;我怕不能留在这个实验室里。”一句如此朴素的话，背后是她坚持每天早8点到实验室，次日凌晨才离开，平均一天工作14小时以上的生活整整坚持了4个月，中间一共休息了3天。

　　进入博士一年级，尽管课业繁重，但还要去其他实验室轮转训练，万蕊雪把晚上和周末的时间全部利用了起来。“觉得自己笨到家了，最开始三个月几乎每新学一个实验都会失败。”万蕊雪的解决办法是勤奋加细致，她把心里的沮丧放在一边，拿出超人的耐心一个个去抠可能影响结果的细节，最终攻克了许多难点。

　　功夫不负有心人，她最终留在了施一公课题组。

万蕊雪与导师施一公院士合影

　　“博二开始做世界级难题”

　　2014年，万蕊雪进入直博二年级，正赶上冷冻电镜技术实现了重大突破，结构生物学领域可能因此而发生重大变革。

　　面对重要的研究机遇，导师建议她做“剪接体结构与分子机理的研究”，她开始独自承担酵母剪接体提取的工作。

　　剪接体发现于1985年，是控制遗传信息传递的重要物质，人类35%的遗传紊乱都与剪接体功能失常有关，甚至包括一些种类白血病和癌症的发病原因都和它有关。近30年来，全球众多一流实验室都想“捕捉”剪接体的结构，却进展非常缓慢。2014年初，《Nature》上一篇回顾晶体学百年历史的文章中，把“剪接体的结构解析”列为生物学最亟待解决的课题之一。

　　在此之前，施一公院士的团队主攻方向是使用X光解析晶体结构，并没有剪接体结构解析的相关经验。课题组之前解析的也是剪接体亚复合物的结构而非酵母完整的剪接体。因此，细胞培养、克隆、蛋白纯化的这一整个流程，万蕊雪都必须寻求外部帮助，从头开始学习。

　　面对这样一个世界级难题，课题组内也缺乏经验借鉴，但是万蕊雪没有被直接吓退，“来不及担心自己的能力，感觉无比兴奋，就想证明自己的能力、实现自己的价值。”

　　这也许就是“初生牛犊不怕虎”。

　　每一周，有三天万蕊雪都要往返于清华和位于昌平的北京生命科学研究所，她只能去其他实验室学习相关经验。但是，“在别的实验室明明很顺利的实验, 回来自己重复却总出问题。”万蕊雪总结了一个“六遍定律”，意思是一个实验失败五次都没事，也许做到第六次就成功了。但是“6”这个数字都只能是她美好愿望，失败的次数远比6大得多。

　　“做梦都想把实验做出来”是她那段时间的真实写照，“做梦都想在Western Blot(蛋白质印迹法)上看到一条阳极条带，结果有一天真的看到了，激动得不行不行的，然后一睁眼，看到的是宿舍的天花板??”

　　“为了回复审稿意见，三天没有合眼”

　　在整个实验过程中，尽管举步维艰，但是导师施一公院士一直给予万蕊雪充分的信任，尽管不时会询问课题进展情况，但他更多地是鼓励。“施老师说做课题要胆大心细，让我放开手脚。”万蕊雪对导师的鼓励非常感恩。

　　终于，2014年年底，寒冬中，万蕊雪终于成功拿到了可以用来提取酵母剪接体的单克隆酵母。年后，她摩拳擦掌，开始最为自信的样品纯化工作。凭借之前对蛋白纯化的熟练掌握，她敏锐地发现提纯时间对样品质量的关键影响，因此省略了一个既耗时、又带来样品降解和解聚的风险的步骤，从而突破了样品制备的技术瓶颈。

　　2015年3月，万蕊雪拿到了性质良好、均一性良好的酵母剪接体样品，这是一个重大突破。当师兄告诉她，这一样品已经算到近原子分辨率时，万蕊雪激动得一整夜睡不着觉。

　　此后，施一公带领带领团队不分昼夜地加班工作，希望第一时间将实验成果发表。两周里，为了保证文章中背景知识的准确性，万蕊雪细细阅读了数百篇论文。

万蕊雪在使用电镜进行观察

　　论文的审稿意见回来后，万蕊雪一点也没有耽误，她立刻开展实验来回答质疑。生化实验的严谨性在于每个实验至少重复三次。样品必须用同一批，不同批次样品就必须再重复三次，才能拿到可靠结果。这就又是一段昼夜不分的日子。整整三天，万蕊雪没有合眼。“可能是我博士生涯里最阴暗的三天。”这句话，万蕊雪却是笑着说的。

　　2015年7月，两篇文章被顺利接收，背靠背发表在《Science》上。这项研究的意义被媒体形容为，“标志着人类对生命过程和本质的理解往前迈进了关键一步，是生物科学基础原理研究领域的重大突破，被誉为近30年中国在基础生命科学领域对世界科学做的最大贡献。”

　　直博第二年，就以共同第一作者的身边发表了两篇重磅论文，这当然是一种莫大的幸运。但越是了解万蕊雪的“拼”，就越会发现这种幸运背后的必然。

　　“手握三篇Science，今年春节不回家”

　　两篇《Science》论文的发表仅仅是万蕊雪科研的起点，她只是回去睡了个好觉，就又以每天14小时的节奏投入了工作。仅仅三个多月之后，2016年1月，万蕊雪的新工作又在《Science》上刊发。

　　博士生春节不回家的故事我们并非从未听说，但是其中有许多可能是进展不顺、面临科研的重压而作出的无奈之举，但万蕊雪则不然。手握三篇《Scicence》论文，她却主动选择在2016年春节放弃回家过节，而是在实验室里熬过了十多个不眠之夜。

　　为什么会做出这样的选择?原来是因为研究所需要的冷冻电镜在清华仅有三台，在平时很难预约到使用设备的机时，只有春节期间有空档。万蕊雪提前回家了几天，就赶紧回到实验室，春节，对她而言是“难得的科研时机”。

　　“每熬夜一宿，要完成两千步操作”

　　2016的春节，万蕊雪和她带领的一个研究小组有着近乎“变态”的打开方式。机器不歇，人三班倒，每个人工作至少8小时，实验24小时连轴转。

　　每一班的8小时又都近乎是“变态”的工作强度——每分钟要完成4个操作步骤，每小时就是240个，一夜下来就是两千多步。每三个小时，电镜的相机需要矫正一次，这需要5分钟，这是万蕊雪仅有的休息时间，如果要去洗手间，这也是唯一的档口。

　　在谈到这段经历时，笔者与万蕊雪发生了这样的一段对话。

　　“不够喜欢的话，不可能这么拼”

　　整个采访的过程中，万蕊雪总是温文尔雅的，语言也非常平实。然而，每每说到研究成果获得突破的时候，她的眼睛里就仿佛放出光来。

　　“为什么国际上那么多顶级实验室都钻研不出来，只有你们能做到?”面对这个问题，万蕊雪回答得轻描淡写，“可能没有我们拼吧。”就是这么干脆。

　　歌词里唱“爱拼才会赢”，但万蕊雪认为，不够喜欢科研的话，可能确实做不到这么拼。她认为，整个实验室都有一种心气儿，“我觉得实验操作得好，技术好，改进了实验方案是一方面，更重要的，可能是因为我们真的很想把这个课题第一个做出来，而且是尽可能好地做出来，这股心气儿，这种精气神，是一直支撑我们的。”

　　说到这里，万蕊雪突然坐得更直了，说，“有人会质疑说我们做得太理论了，很难应用，其实不是这样的，我们现在做剪接体，对于理解疾病，进一步攻克疾病是有很大意义的。我从高中就热爱生物学，就是对科学研究有点贡献，造福人类。”

　　“不忘初心”

　　万蕊雪的微信用得不频繁，这几乎是她的工作节奏所必然决定的，她的朋友圈不怎么更新，而个性签名更是只有很简单的四个字，“不忘初心”，连个标点符号都没有。

　　什么是她的初心?“探索生命的奥秘，做好科研，贡献人类。”都是短句，字字铿锵。

　　在一次国际会议上，万蕊雪分享了课题组的研究成果，一位白发苍苍的老爷爷走过来对她说，“Congratulations，Ruixue!(蕊雪，祝贺你!)”“这个爷爷的名字以前是只能在教科书上看见的!这种心情，你能理解吧?”她激动得用了一个问句。

万蕊雪(右一)参加2016日本RNA会议时与著名生物学家Reinhard Luhrmann(右二)合影

　　2016年，万蕊雪入选了全国仅五人的 “未来女科学家计划”，她将此视作莫大的鼓励，但同时，她认为“这也是一种期待吧，我不能辜负这个期待。”

　　“对生命机理的研究，没有终点，这就是科研的魅力。”万蕊雪说这句话的时候，阳光从清华医学楼的玻璃天窗中洒进来，正好洒在她的身上，把面庞和每一根发丝都照得闪亮。

　　本文作者：清华大学小研在线/王中兴 李纪琛

　　致谢：清华生命学院博士生张厉、新闻学院硕士生李成章对本文亦有贡献。