冷静面对基因测序热潮——访中科院半导体研究所周晓光研究员

　　是谁早期发明了解析电喷雾质谱数据的新方法，并因此获得美国专利?

　　是谁开发了世界第一款利用低能碰撞诱导解离技术进行多肽测序的质谱数据解析软件?

　　是谁参与了世界第一台液相色谱-离子阱多级质谱联用仪产品的研发工作，发明了至今还在主流离子阱质谱仪中使用的离子阱智能控制新模式及独一无二的离子阱自动增益控制方法，并再获美国专利?

　　是谁主持了世界第一台高分辨飞行时间液质联用仪数据系统研发工作，该产品后来在世界最大分析化学和光谱应用会议暨展览会PITTCON荣获Editor's Award?

　　是谁主持了一系列基于MALDI-TOF和MALDI-TOF-TOF技术的蛋白组、功能基因组、代谢组以及生物标记物应用分析产品的研发?

　　又是谁，参与设计了国内自主知识产权二代基因测序系统的原始样机的研发?

　　难以想象，这些成就均来自于同一个人，他就是来自中科院半导体所集成光电子学国家重点实验室、生物信息获取与传感技术实验室以及基因组与精准医学检测技术北京市重点实验室的周晓光研究员。带着敬意和好奇，仪器信息网编辑近日专程采访了周晓光。 

中科院半导体所集成光电子学国家重点实验室、生物信息获取与传感技术实验室以及基因组与精准医学检测技术北京市重点实验室 周晓光研究员

　　提供工具的人

　　2008年，周晓光被中科院北京基因所聘请为外国专家及客座教授，与中科院基因组学于军教授合作承担了“模块化DNA分析系统”的研发工作，并于2011年成功通过中科院专家组评审验收，完成了具有自主知识产权的二代基因测序系统原始样机的研制。

　　就在不久之前又有喜讯传来，该基因测序系统已经被正式命名为BIGIS二代测序系统，并已进入大规模用户试用阶段。 其生产商中科紫鑫于2015年8月7日召开产品推介会，宣告BIGIS二代测序系统的产业化正式启动。

　　作为高端仪器研发方面的专家，并在多个领域取得杰出成就，但周晓光依然谦称自己只是一个“提供工具的人”。他认为仪器的设计原理是相通的，离不开机械、软件、光、电以及化学等相关技术的集成。

　　人类基因组计划

　　1985年，美国科学家率先提出人类基因组计划(human genome project, HGP)。

　　1990年正式启动该项计划，美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与。

　　2001年人类基因组工作草图发表，被认为是人类基因组计划成功的里程碑。

　　2005年，人类基因组计划的测序工作完成。

　　人类基因组测序基本完成后，科学家们开始思考，接下来基因组科学应该怎么走?随后“human genome for everybody”，即“全民测序”被提了出来。要知道第一次的“人类基因组测序”花费了30亿美元，耗时13年才完成。要实现“全民测序”，依靠当时的测序方法是根本行不通的，所以开发新一代测序仪迫在眉睫。

　　对于新一代测序仪的测序价格，科学家们给出的预算是1000美元/全基因组，由此“1000美元的全基因组测序”的口号在行业内流传开来，但是直到最近两、三年这一美好愿景才被真正实现。

　　据周晓光回忆，科学家们对新一代测序仪测序价格的考量来自当时最贵的临床检测技术——CT，其价格在800-900美元之间，这一价格在当时美国保险公司的可承担范围之内。

　　不断发展的基因测序技术

　　从1977年第一代基因测序技术(Sanger法)问世，发展至今三十多年时间，基因测序技术已取得了相当大的发展。从第一代测序成本高，通量低；到第二代测序成本大大降低，测序速度大幅度提高，但也存在错误率高、有扩增偏向性和读长短等缺点;而第三代测序技术是为了解决第二代缺点开发的，原理是单分子测序。

　　对于目前的第三代测序技术，周晓光有着自己的看法，他认为第三代测序技术的划分应当同时具备以下两个条件：一是单分子基因测序；二是实时跟踪检测。而当谈到纳米孔单分子测序技术时，周老师表示：“从技术层面上讲，这是一种不同的方法，应该属于三代后”。

　　在聊及不同的测序技术时，周晓光还特别提到了质谱技术。他告诉笔者质谱在基因测序方面有自己独特的优势，因为质谱有较大的质量范围和较高的分辨率。事实上，ABI在2002年就已经完成了质谱SNP的研发，试用结果良好，可进行多个位点SNP检测，并且试剂耗材价格低廉。但是由于某些商业原因，当时的ABI公司雪藏了这项技术。

　　周晓光建议，“低于几个少数位点的SNP分析可以选择PCR技术，成百上千个位点当然可以选用基因测序仪，而10到几十个位点可以用质谱技术来填充。对于癌症来说，有时候可能就是十几个靶标，也许质谱更有优势。”

　　基因测序与精准医疗

　　基因测序作为目前生物学领域最炙手可热的专业门类之一，其发展势头可谓如火如荼，风生水起。很多相关报导称，它不仅能够追踪传染病途径，还能预测个体化疾病风险，有效预测癌症、糖尿病、唐氏综合征等多种疾病，从而为后期的防御和治疗提供有效的帮助。

　　随着美国总统奥巴马提出“精准医疗”计划，基因测序热度再次升温。我们在周晓光名片上看到了“北京精准医疗实验室”的字样。据了解这个实验室建立于两年前，可以说我国的“精准医疗”工作也早已开始。

　　尽管目前的测序技术已经基本成熟，但基因组学最终能给我们提供多少与疾病有关的信息?大量的数据代表什么意义?周晓光告诉笔者，基因测序用于“精准医疗”的重点和难点，将是利用生物信息学对大数据进行分析解读，最后医生能够根据这些分析结果给出病人的治疗方案。譬如：一些复杂的疾病，像心血管疾病和老年痴呆等老年病的检测手段，正在向靶向检测发展。未来可能需要在基因组学、蛋白质组学等分子水平上寻找病因，用药前也可以检测靶向位点是否存在。

　　再比如肺癌，由于基因突变位点不同，有二十几种亚型，周晓光认为这些亚型已经不能归为同一种疾病，靶向治疗也不会是同一个位点，用药前应该对靶向位点进行基因或蛋白检测以确定治疗位点是否存在。

　　有资料显示，精准医疗是以个人的基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。而要真正实现个体化医疗，还有很多工作要做。所以以基因测序为前提的精准医疗目前只能说是“看上去很美，但路还很长”。

　　“1:9”模式

　　2008年起，我们国家开始大幅度支持基因测序产业，但是到现在为止，基因测序在我国基本是消费服务市场，而缺乏上游的设备提供商。处于产业链最上游的基因测序系统核心技术，据了解，除软件系统外，仪器和试剂几乎完全被国外厂商垄断。

　　周晓光曾在2014年分析指出，“国内基因测序基底单薄，创新性不够，大多数企业仍处在给国外基因测序企业贴牌的这样一个局面，此外融资环境中投资者抱着短期回报的心态也会给这个行业带来负面影响。我国在未来一段时期内，不能单一依靠某一代测序技术解决问题，应该专注自主创新，实现第一、二、三代基因测序技术并存与互补发展。”

　　本次采访的最后，周晓光提出了一个“1：9”的概念，“1”为基因测序仪原始样机的研发，“9”为样机开发成功后大量的相关工作，包括产品样机工程化、相关试剂、耗材以及软件的开发，这些部分完成后，才能构成一个完整的基因测序系统，最后成为应用到实践中的产品。

周晓光与仪器信息网编辑合影

　　采访后记：本次采访中，周晓光研究员的冷静、睿智给笔者留下的印象颇深，同时也近距离感受到了一名资深仪器研发人员的所思、所想。生命科学的发展依赖于相关仪器的精准和完善，而国内在用的大部分相关仪器及耗材均来自于国外，我们什么时候才能实现真正国产化的科学研究?希望国内像周晓光这样的仪器研发方面的领军人物能够不断涌现，正是因为有了他们，才使我们能够在一些像基因测序这样长期为国外产品所垄断的领域发起追赶。

采访编辑：史秀明

　　10月21日“基因测序前沿技术”网络主题研讨会：链接网址