Nature：走向整合的结构生物学技术

　　从一类技术角度来说，直接和间接获得诺贝尔奖的技术非结构生物学莫属。经过半个多世纪的耕耘，这一技术现在到了快速收割的季节。现在代表结构生物学技术的多种技术正在走向整合，但整合技术仍然需要进一步推动和推广。

　　上世纪50年代，开文迪许实验室M.Perutz J.Kendrew用X-射线晶体衍射技术获得了球蛋白结构。X射线晶体衍射技术的应用，使人们可在晶体水平研究大分子的结构，在分子原子基础上解释了大分子。1962年，Waston和 Crick因基于结构生物学技术的研究结果发现了DNA双螺旋结构获得了诺贝尔生理学与医学奖，M.Pertt和J.Kendrew获得了同年的诺贝尔化学奖。

　　60-70年代，开文迪许实验室又发展了电子晶体学技术，研究对象主要是有序、对称性高的生物体系，如二维晶体和高对称性三维晶体。70-80年代，多维核磁共振波谱学使研究水溶液中生物大分子成为可能，溶液中生物大分子更接近于生理状态。

　　80年代，冷冻电子显微镜出现，这种技术不仅能够研究生物大分子在晶体状态和溶液状态的结构，且能够研究研究复杂大分子体系和超分子体系，如核糖体、病毒、溶酶体和线粒体等。

　　杂交或整合方法把多种结构生物学方法结合在一起，大大推动了结构生物学的研究。荧光能量共振转移(FRET)是20世纪初发现的，随着绿色荧光蛋白应用技术的发展，FRET已经成为检测活体中生物大分子纳米级距离和纳米级距离变化的有力工具，在生物大分子相互作用分析、细胞生理研究、免疫分析等方面有着广泛的应用。

　　冷冻电子显微镜技术通过快速冷冻的方法进行固定的，克服了因化学固定、染色、金属镀膜等过程对样品构象的影响，更加接近样品的生活状态。研究对象非常广泛，包括病毒、膜蛋白、肌丝、蛋白质核苷酸复合体、亚细胞器等等。所研究的生物样品既可具有二维晶体结构，也可是非晶体。由于对于样品分子量没有限制，突破了X-射线晶体学只能研究三维晶体样品和核磁共振波谱学只能研究小分子量样品的限制。计算机技术则可以将各种信息进行整合，从而可以获得接近真实的三维分子模拟数据。

　　现在结构生物学研究越来越多地依赖这种整合技术。2012年加州大学Andrej Sali等解析了26S蛋白酶体的结构。这种结构在许多神经退行性疾病的神经细胞都存在异常。现在科学家正利用这种结构作为模型开发能调节蛋白酶体活性的药物。今年另外一个小组利用整合技术分析决定感染细胞的艾滋病蛋白结构，利用这种结构开发治疗艾滋病的药物。整合技术也被用在解析核糖体结构。核糖体是细胞制造蛋白质的细胞器，是实现基因表达的关键机构。

　　目前的蛋白数据库存在一些问题，如这些数据主要依靠晶体结构数据，缺乏对其他相关数据的整合，这一问题给结构生物学领域提出要求应该大力推动整合技术的发展。10月6-7日，由4个机构组织了一次整合结构生物学培训班，以推动结构生物学技术的扩展和引领大家将结构和疾病结合起来研究。

　　参加学习的大部分学员都支持应该采用标准模式描述多方面的数据，这有利于其他学者整合和利用这些数据。但由于结构数据往往十分巨大，如何有效储存和获取这些数据仍然存在一些问题。会议结束时达成一项共识，将申请经费构建一种“分子机器”数据库中心。

　　欧洲分子生物学实验室细胞生物学家Jan Ellenberg说，获取全部分子结构的数据是结构生物学的目标，这个愿望或许能在10或20年后实现。

　　原文检索：

　　Ewen Callaway. Data bank struggles as protein imaging ups its game. Nature, 22 October 2014; doi:10.1038/514416a