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新开发：应用岛津质谱技术开发生物标志物

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分享： 2013/05/23 11:20:43

-冠状动脉狭窄症的血液检查方法 -

东京大学医学部附属医院
株式会社岛津制作所

    因动脉硬化等而变狭的冠状动脉（注1）在经过置管治疗后，通过心脏置管检查（注2）确认治疗部位是否痊愈的方法现已是标准的检查方法。但是，这种检查对身体的负担大，并且费用昂贵。为此，需要一种能够代替心脏置管检查的简易检查法。
    最近，东京大学医学部附属医院循环系统内科・普及预防医学讲座特任副教授铃木亨、东京大学大学院医学系研究科循环系统内科学教室原教授永井良三、教授小室一成与株式会社岛津制作所基础技术研究所主任研究员藤本宏隆合作研究，共同开发了基于质谱分析装置（注3）的新血液检查法。在进行冠状动脉置管治疗后再次狭窄的诊断中，可以简便地判断患者是否需要接受心脏置管检查，这是一个可以减轻身体负担、令人期待的新检查方法。本研究开发的成果已经于5月13日（美国东部夏令时间）发表在Clinical Chemistry电子版上。今后，该院争取实现该诊断法的实用化。
    本开发获得了厚生劳动科学研究经费、科学研究经费（文部科学省）、尖端研究开发支援（FIRST）计划（日本学术振兴会）、创新体系整备事业（形成尖端融合领域创新基地）计划（文部科学省）的支持。

【发表者】

东京大学医学部附属医院　循环系统内科・普及预防医学讲座　　
特任副教授　铃木亨
株式会社岛津制作所基础技术研究所生命科学研究所　
主任研究员藤本宏隆

【研究背景】

    对于造成心绞痛的冠状动脉狭窄的治疗通常采用使用支架（注4）或气球导管（注5）的心脏置管治疗（注6）。但是，治疗后经过约半年的时间，约有10～30%的患者在治疗部位再次发生狭窄，称为「再狭窄」。为此，在日本，置管治疗后经过约半年时，通常进行置管检查，确认是否发生再狭窄。此检查对于发生了狭窄的患者来说是非常必要的检查，但检查使用造影剂、使用粗注射针刺血管等，造成患者较大的身体负担，还有放射线辐射问题，并且，费用也比较昂贵。因此，这就需要先进行可简便筛查的血液检查，诊断患者是否需要接受置管检查。
    东京大学医学部附属医院循环系统内科・普及预防医学讲座的特任副教授铃木亨以及株式会社岛津制作所基础技术研究所生命科学研究所主任研究员藤本宏隆，从2006年开始实施共同研究，使用质谱仪开发基于生物标志物的新诊断法，用于诊断患者是否需要接受置管检查。
    世界体外诊断药市场在2012年已经达到524亿美元的规模，今后的年平均增长率预计为7%。2011年的日本市场规模达7,711亿日元规模。

【研究内容】

    已经在临床上用作心衰生物标志物（注7）的B型利钠肽（BNP）（注8）是否也可以应用于冠状动脉狭窄诊断？至今尚未明确。B型利钠肽是由32个氨基酸连接而成的肽，但近年来，世界上有报告称在实际的血液中，除32个氨基酸连接的形态之外，好像还存在着其他形态。
    研究队伍首先使用MALDI-TOF型质谱仪（注9）调查了患者血液中的BNP形态，结果发现存在由4种形态组成的BNP：除了原本由32个氨基酸组成的BNP之外，还有末端去掉2个氨基酸的片段、去掉3个氨基酸的片段以及去掉4个氨基酸的片段。
    使用发生冠状动脉再狭窄的患者血液与未发生冠状动脉再狭窄的患者血液详细分析了这4种BNP，得知了此病状与BNP片段（具体地讲，是末端去掉4个氨基酸的片段与去掉2个氨基酸的片段之比）之间有相关性。增加临床检体的分析数量，进一步进行探讨，并设定截止值（注10），结果可知可以进行再狭窄排除诊断（没有发生再狭窄的诊断），明确了此BNP片段可以作为冠状动脉置管治疗后再狭窄的生物标志物。
    根据以往各类的研究报告，造成狭窄的因子有性别差、吸烟、糖尿病、肥胖等。通过此次的统计解析，明确了造成再狭窄发生的因子只有用于狭窄治疗的支架种类和此次判明的BNP片段。
目前，就诊断应用以及未来可否用于预测诊断继续进行追踪调查，争取将研究成果实用化，还原给社会。

【术语解说】

（注1）冠状动脉

如花冠状包围心脏的血管（动脉），向心脏供给氧。

（注2）心脏置管检查

将被称为置管的吸管状细管从手腕或大腿根部的动脉插入到心脏的血管（冠状动脉）或心脏中，注入造影剂，观察冠状动脉的状态或测定心室内压力或观察心脏运动的检查。

（注3）质谱分析仪

将极少量的样品电离，进行分离・检测・数据解析，获得与化合物质量相关信息的分析仪器。

（注4）支架

金属制成的网状筒，用于使用置管扩张变狭冠状动脉的治疗。近年使用可溶出预防再次发病的药剂的支架。

（注5）气球导管

用于使用置管扩张变狭冠状动脉治疗的「气球」。

（注6）心脏置管治疗

为扩张因动脉硬化等变狭、血液不易流动的冠状动脉，使用置管进行治疗的方法。气球导管扩张变窄部分，或在此部位放置支架的治疗方法已经普及。

（注7）生物标志物

血液、尿等中所含的蛋白质等物质，用于掌握疾病存在、进行程度的指标。

（注8）B型利钠肽（BNP）

从心脏分泌的一种荷尔蒙，当在心衰等心脏承受负担的状态下从心脏（主要是心室）分泌到血液中。

（注9）MALDI-TOF型质谱仪

组合基质辅助激光解吸电离法（MALDI:Matrix Assisted Laser Desorption Ionization）与飞行时间质谱分析法（TOF-MS:Time of Flight Mass Spectrometry）的质量分析装置。MALDI已是生物大分子电离的主要方法，从（株）岛津制作所的田中耕一发明的Soft Laser Desorption（获得2002年诺贝尔化学奖）发展而来。

（注10）截止值

为确定有无疾患而设定的值，以此值为界线改变治疗方案等。

【发表杂志】

杂志名: Clinical Chemistry电子版
刊登时间:5月13日（美国东部夏令时间）
论文题目:Processed B-type natriuretic peptide is a biomarker of postinterventional restenosis in ischemic heart disease

【参照URL】

普及预防医学讲座主页：http://plaza.umin.ac.jp/upm/index.html

≪东京大学医学部附属医院　咨询方式≫
・有关本检查方法的咨询
东京大学医学部附属医院　循环系统内科・普及预防医学讲座
特任副教授　铃木亨
电话:03-5800-9846（直通）　　　　　FAX:03-5800-9847
E-mail:torusuzu-tky@umin.ac.jp
・有关采访的咨询
东京大学医学部附属医院　公共关系中心
担当:小岩井、渡部
电话:03-5800-9188（直通）　　　　　E-mail:pr@adm.h.u-tokyo.ac.jp

≪岛津制作所　咨询方式≫
株式会社岛津制作所　广报室
担当:石川
电话:075-823-1110 E-mail:isikawa@shimadzu.co.jp

参考图1　新开发的诊断方法的概念图

在存在各种物质的血液中，使用抗体只捕捉BNP（免疫沉降法）。BNP除原本的形态（成熟体）外，还存在未成熟体、部分切断的处理体以及翻译后修饰的形态（翻译后修饰体）。这些各种形态的BNP被同一抗体捕获，使用目前已普及的免疫化学方法不能区分检出。但是，如果使用质谱分析仪就可以分别予以检出。

参考图2　新生物标志物的临床有效性

上图表示血管（冠状动脉）内发生狭窄，经置管治疗治疗约半年后，发生再狭窄时与未发生时的情况。
在置管治疗后约半年后进行的置管检查时采集血液，计算从此血液样品中检出的2种BNP片段（末端去掉4个氨基酸的片段与去掉2个氨基酸的片段）的强度比后，调查有与再狭窄和无再狭窄的相关性，结果看见与此强度比的相关性。特别是如果将强度比设定为1.52，则比值大于1.52的患者都未发生再狭窄，这个结果显示出排除诊断的可能性。

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