研究人员通过分析小鼠和细胞中的流感,发现了葡萄糖代谢途径,该途径对免疫反应失调至关重要,这种免疫反应会杀死许多传染病患者,包括那些患有COVID-19的患者。
对流感病毒感染的一项新研究表明,葡萄糖代谢是感染导致出现致命炎症反应(称为cytokine storm)的基础。这一发现有助于确定未来治疗的潜在药物靶标,可能部分解释了为什么糖尿病患者因流感(也包括COVID-19)和其他感染而出现严重并发症和死亡的几率更高。
这一研究发现公布在4月15日Science Advances杂志上。文章通讯作者为武汉大学病毒学国家重点实验室刘实副教授。
在感染过程中,人体的免疫系统会增加细胞因子的释放,这些分子像信使一样,召集免疫细胞加入战斗,在血流中循环。在某些患者体内由于无法解释的原因,即使入侵的病原体开始撤退,这种战斗仍在继续。也就是说,这种炎症反应的起始点是抵抗感染,但如果控制不好,会在之后阶段对组织,尤其是肺组织造成附带损害。因此这种持续的过量细胞因子释放作用是导致各种传染病(包括流感,COVID-19,埃博拉和败血症)死亡的原因。
那么是什么导致细胞因子分泌不受控制的激增呢?关于这一点,科学家们知之甚少,但是有一些研究表明,IRF5对于促炎性细胞因子的产生至关重要,如果在小鼠中遗传剔除这一因子,则可以保护动物免受流感引起的细胞因子风暴的侵袭。此外,对流感病毒感染的炎症反应还可以促进葡萄糖代谢,免疫细胞需要能量来产生强烈反应,而且病毒也需要糖复制。
在新研究中,刘实等人将这些线索联系起来,确定了激活细胞和小鼠中IRF5诱导的细胞因子产生所需的特定葡萄糖代谢途径。这种被称为hexosamine biosynthesis pathway的生物合成途径(一种众所周知的代谢过程)也是病毒复制所必需的。
己糖胺生物合成始于葡萄糖,最终产物为UDP-GlcNAc。这种核苷酸糖有时会被添加到蛋白质中,这个过程被称为O-GlcNAcylation。研究小组发现,IRF5的O-GlcNAcylation对转录因子的细胞因子产生活性是必需的。
研究表明,基因删除执行O-GlcNAcylation修饰的酶,也就是OGT,或IRF5本身,可抑制炎症性细胞因子的产生,和小鼠和细胞中的病毒复制。基因敲除还改善了动物的感染存活率,表明这两个因素可能是未来治疗的靶标。
研究还显示,感染流感的患者比健康对照者具有更高的血糖水平和IRF5的O-GlcN酰化修饰更多。此外,血糖水平与炎性细胞因子水平紧密相关。
尽管该研究的重点是流感,但细胞因子风暴也是COVID-19的常见死亡原因,同时研究表明,包括糖尿病在内的代谢紊乱患者似乎更容易出现此类严重并发症。
刘实说:“我们相信葡萄糖代谢会导致COVID-19的各种症状,因为流感和COVID-19均可引起细胞因子风暴,而且COVID-19糖尿病患者的死亡率更高。”
对于流感和COVID-19,糖尿病患者的死亡率肯定更高。但是,作者也认为对此的解释可能更为复杂,这很可能与这类人的葡萄糖代谢失调有关。
即使没有糖尿病或其他明显的潜在疾病,患者也可以由于严重症状而丧命。Scripps研究所的免疫学家和微生物学家John Teijaro(未参与该项研究)说,这项工作“具有广泛的意义”,它还为细胞因子风暴打开了两个不同的潜在药物靶标,例如OGT和IRF5。而且由于抑制这些因素既阻止了细胞因子的产生,也阻止了病毒的复制,因此针对这些分子的药物可以“抑制炎症”,而不会损害宿主的免疫力和病毒控制能力。
文章来源:生物通 如涉侵权联系请联系删除。
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