消化系统恶性肿瘤是全球主要的癌症病种,其发病率和死亡率均居前列。部分进展期肿瘤需接受化学治疗、放射治疗、靶向药物治疗或者免疫治疗。肿瘤对治疗的敏感性是决定患者临床结果的关键因素。肿瘤类器官能够较好地保留原始肿瘤的肿瘤干细胞成分、组织结构、功能、基因谱系、病理特征及肿瘤异质性,可用于评价治疗药物的敏感性。
消化内镜对消化系统肿瘤取样具有独特的优势,但目前国内尚无关于经内镜消化系统恶性肿瘤组织取样及后续相关类器官培养的共识。
2024年5月26日,中华医学会消化病学分会医工交叉协作组组织全国领域内权威专家研究探索,围绕消化系统常见恶性肿瘤(食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等)在内镜适应证与伦理、内镜取样、样本储存与运输和类器官培养等方面内容,形成了内镜取样与类器官培养专家共识,以期规范各医疗机构与类器官培养平台操作。该共识包括内镜取样适应证与伦理、内镜取样、样本存储与运输和类器官培养等4个部分,共15条陈述。
一、消化系统常见恶性肿瘤类器官内镜取样适应证和伦理
应用场景:
确诊或高度疑诊为消化系统恶性肿瘤,且需要进行后续化学治疗、放射治疗、靶向治疗、新辅助治疗,以及耐药、复发转移、罕见、超适应证和新药临床试验的患者,在无内镜检查与活检禁忌的情况下进行肿瘤类器官培养和治疗敏感性检测,以指导后续精准治疗方案制定。(证据质量:C;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
伦理与知情同意:
类器官样本的采集、培养、保存、治疗敏感试验及其临床应用需获得所在机构伦理委员会的严格审查和批准,以及患者书面知情同意,充分保障患者的知情同意权利及合法权益。(证据质量:D;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
二、消化系统常见恶性肿瘤类器官内镜取样
取样前消化道准备:
按照胃肠镜检查的一般要求进行消化道准备,常规使用祛泡剂,并在上消化道检查前使用黏液溶解剂,需尽量移除管腔内残余的食物、粪便与液体,以及肿瘤表面的附着物。(证据质量:C;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
取样部位:
针对食管、胃、结直肠等肿瘤,尽量选择肿瘤实体部位进行取样,对于存在异质性的病变,应在全面观察的基础上多点取样:(1)隆起型病变,于病变顶部或侧缘表现为充血、糜烂、凹凸不平等部位取样;(2)溃疡型病变,于溃疡边缘隆起部位取样;(3)弥漫浸润型病变,于黏膜充血、肿胀、糜烂、溃疡、凹陷等病变显著的部位取样。针对胰腺肿瘤,应于肿瘤内部实体部分取样,根据具体情况可对胰腺癌转移灶进行补充取样。(证据质量:D;推荐强度:弱;共识水平:100.0%)
取样方式:
对食管、胃、结直肠等肿瘤,可根据肿瘤生长方式选择深挖或多点采样的活检方式;对胰腺癌优先采用内镜超声引导下细针穿刺活检术(endoscopic ultrasound⁃guided fine needle biopsy,EUS⁃FNB)取样,无FNB条件时可采用内镜超声引导下细针穿刺抽吸术(endoscopic ultrasound⁃guided fine needle aspiration,EUS⁃FNA)。(证据质量:B;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
取样器材::
针对食管、胃、结直肠等肿瘤取样,推荐使用适配各单位常用内镜工作通道参数的最大规格一次性活检钳。(证据质量:C;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
针对胰腺癌取样,推荐根据病灶部位、大小、操作难易程度和安全性选择19G或22G穿刺针进行EUS⁃FNB取样;若FNB无法进行,可考虑EUS⁃FNA取样。(证据质量:B;推荐强度:强;共识水平:96.7%)
样本大小与数量:
针对食管、胃、结直肠等肿瘤取样,应至少取3块2~3 mm大小富含肿瘤细胞的组织块。(证据质量:C;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
针对胰腺癌取样,推荐使用FNB/FNA获取1~2条足量组织条,先常规进行宏观现场评估(macroscopic on⁃site evaluation,MOSE),选择高质量核心组织条,并在有条件情况下考虑进行快速现场评估(rapid on⁃site evaluations,ROSEs)明确诊断。(证据质量:B;推荐强度:强;共识水平:96.6%)
三、样本存储与运输
按要求采集富含肿瘤细胞的新鲜组织样本,食管、胃和结直肠等肿瘤样本采用组织清洗液清洗后尽快放入组织保存液中,而胰腺癌样本经MOSE挑选后直接放于组织保存液中;样本须4 ℃低温保存、快速转运,确保样本安全、准确、及时送达实验室。(证据质量:A;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
四、消化系统常见恶性肿瘤类器官培养
预处理:
样本送达实验室后,应由样本接收人员确认样本是否符合要求、信息是否完整准确,并对符合要求的样本按照标准操作规程进行清洗、细胞解离和种胶等操作。(证据质量:D;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
类器官构建与培养:
消化系统恶性肿瘤类器官培养应严格按照培养流程对内镜获取的食管、胃和结直肠等肿瘤样本进行清洗、剪切、消化和过滤,而后依次加入基质胶和适量相应组织类型的类器官培养基,并于培养箱(37 ℃,5% CO2)中进行培养,而胰腺癌样本不建议进行消化,通常以切碎组织进行培养。(证据质量:B;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
类器官生长状态评估:
培养初期,应每日于显微镜下观察类器官是否有微生物污染,并记录类器官生长及形成情况,如出现不可控的微生物污染和(或)无类器官形成等情况,建议终止培养。(证据质量:A;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
类器官鉴定:
组织病理学可作为类器官鉴定的常规手段,同时可根据实际需求选择免疫荧光、基因检测等其他鉴定方式,以保证后续类器官治疗敏感性检测结果的可信度。(证据质量:A;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
药物敏感性检测:
将经过鉴定的类器官接种于多孔板中,加入相应药物,至少设置3个复孔,并同时设置阴性对照,读取药物处理后的类器官活性值,计算并预测药物的敏感性。报告内容应包括患者信息、类器官培养情况和药物处理后的结果。(证据质量:A;推荐强度:强;共识水平:100.0%)
2024年截止目前,已发布2项与类器官技术相关的专家共识。2024年4月,《中华结核和呼吸杂志》针对我国肺癌实际诊疗情况,参考了国内外研究数据、相关指南共识及专家临床实践经验,发布了“难治性肺癌中国专家共识”,共识围绕难治性SCLC、难治性驱动基因阳性NSCLC、难治性驱动基因阴性NSCLC、精准诊疗新技术方案等四个方面分别给出推荐意见,为我国医师提供难治性肺癌的用药建议和参考。
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