《Theranostics》综述 | 突破创新：类器官芯片（OrgOCs）引领生物医学研究新风向

高仿生人体器官模型的迫切性

长久以来，人们对人体器官在复杂环境中如何形成和发育以及疾病发作后的影响一直充满好奇。然而，目前我们对这些问题的理解主要依赖于传统的细胞培养和动物模型，受到物种差异以及器官结构和功能差异的限制。因此，迫切需要建立高度仿生的人体器官模型，以广泛应用于生物研究、疾病建模、药物筛选和个性化医学等领域。
 

南通大学的李栋教授团队2024年1月1日在《Theranostics》（影响因子：12.4）杂志上发表了题为“Human organoids-on-chips for biomedical research and applications”的综述。向读者介绍了如何将各种学科与OrgOCs结合，加速转化应用，以及在生物医学研究和应用中OrgOCs所面临的挑战和机遇。

人类器官芯片/人类器官技术/器官芯片的区别

人类器官芯片（OOCs）是体外构建的人类微生理系统，通过微流控灌注培养装置（如原代细胞、细胞系和干细胞）复制活体器官的结构和功能单位。OOCs可独立控制或高度耦合多种微环境因素，如动态流体、机械刺激、3D拓扑结构、氧梯度和分隔空间，以模拟人体本地器官的生态位。这些特点可引导细胞形态发生和功能器官的形成。
 

人类器官技术（HOs）是源自人类多能干细胞（PSCs）或成体干细胞（AdSCs）的3D多细胞组织结构，通过自组装可以重现人体器官的生理结构和功能。PSCs衍生的HOs需要按照干细胞的顺序分化设计原则进行构建，而AdSCs衍生的HOs形成相对简单，无需引导通过胚层。
 

器官芯片（OrgOCs）是结合HOs和OOCs两项前沿技术的高度仿生体外模型，广泛应用于药物开发、疾病建模和精准医学。

OrgOCs在生物医学应用中的进展

· 器官发育

OrgOCs平台用于人体器官发育的生物学研究。（A）人脑器官芯片揭示了脑部发育过程中的物理机制和内在细胞行为。（B）具有代表性体内样曲线形态和蠕动特征的人结肠肿瘤器官芯片系统。（C）具有类似隐窝的微通道芯片，诱导肠道类器官的形态发生，包括可灌注的迷你肠道管，近似生理空间排列的肠腔，类似隐窝的区域和类似绒毛的结构。该研究证明了器官发育中空间限制的重要性。（D）基于微流体的3D载体在更生理的微环境中促进了胰岛类器官的分化和成熟。（E）在OrgOCs反应器中，流体能够促进脑类器官中的细胞增殖并减少细胞凋亡。

· 血管化

用于生物学研究中血管化的 OrgOCs 平台。（A）血管化胎盘样类器官的形成类似于微流控芯片平台中孕早期人类胎盘发育。（B）间质流动可以扩大内皮祖细胞的内源性库，并增强hiPSCs来源的肾脏类器官的血管形成和成熟。（C） 将功能性神经血管大脑类器官植入芯片上，通过共培养吸附性内皮细胞诱导血管生成。（D） 具有灌注微血管系统的类器官使用可定制的 IFlowPlates 重建了单核细胞浸润到循环系统中结肠类器官的过程。

· 免疫应答

· 细胞间通讯

OrgOCs平台，用于探索生物学研究中的器官间通讯。（A）结肠活检衍生的肠道类器官芯片显示母乳低聚糖在调节免疫功能和肠道屏障方面的潜在能力。（B） 多类器官芯片平台在循环灌注系统中概括了人肝-胰岛轴。（C） 应用高通量微流控装置中的串联伤口肝脏、胃和肠道类器官模型来评估药物代谢和胆汁酸诱导的调节。

器官芯片的应用

· 疾病模型

1、内源性成分原因

2、无机污染物暴露

3、病毒感染

用于疾病建模的 OrgOCs 平台。（A） 患者来源的胰腺导管类器官芯片可以概括囊性纤维化相关疾病，并检查胰腺导管上皮细胞和胰岛之间的细胞间功能相关性。（B）与游离脂肪酸相比，hiPSCs的肝脏类器官表现出与脂肪性肝炎相关的典型病理特征。（C） 重金属镉暴露可能导致早熟、持久的神经分化和大脑类器官发育中的长期神经毒性。

· 精准医疗

1、药代动力学研究

2、药物安全性评价

OrgOCs平台，用于评估精准医疗中的药物代谢和安全性。（A）抗癌药物与肠道类器官芯片首过代谢的概括。（B） 允许使用肝-心类器官芯片来探索氯米帕明的肝脏代谢依赖性心脏毒性。

· 药物筛选

用于精准医疗药物筛选的 OrgOCs 平台。（A） 通过与微阵列芯片设备偶联，在传代 0 处生成了数百个由临床标本产生的肺癌类器官。（B）巢式阵列芯片平台培养患者来源的结直肠癌类器官，用于高通量药物筛选。（C）一种用于药敏试验的一站式微流控肺癌类器官培养装置。（D） 一种类器官芯片系统，该系统具有自动化控制器，通过流体连接的面包板与模块化多传感器（例如，物理、生化和光学传感器）单元相结合，用于自动评估类器官在长时间内对药物的治疗反应。（E） 采用基于人类 hiPSC 的视网膜类器官芯片模型在制药环境中测试不同类型 AAV 载体基因治疗的转导效果。
 

目前，大多数人体器官已经在微流控芯片上重新创建，包括肠、脑、肾、肝和胰岛，具有接近体内器官的生理特性。为了实现多器官的系统相互作用、长期稳定的共培养，将可编程动态流量应用于连接多器官模块的微流控系统，以精确模拟体内血液循环。
 

OrgOC模型还可以高通量、高仿生性状的方式应用于药物筛选和药敏检测，这在传统的细胞和动物模型中是无法实现的。患者来源的个性化类器官芯片可以模拟患者的合并症并给出特定的药物选择，包括优化的药效、最小的毒性，甚至是最佳的给药途径，以及用于靶向I期临床试验的最佳给药方案。此外，细胞治疗和基因治疗也体现了OrgOC平台的实际应用价值，可以加速疾病治疗的进展。