罗博讲冻干003：真空冷冻干燥过程介绍（二）

开谱首席冻干专家罗春博士，专注研究冻干工艺，现推出“罗博讲冻干”专栏，不定期连载，欢迎交流探讨。

今天是本专栏的第三篇。

1 前言

在上一个章节【罗博讲冻干002：真空冻结干燥过程介绍（一）】，我们粗略介绍了冻结的五个阶段，相信读者们在读完之后对冻结阶段有了初步感性的认识。然而这些认识对于优化冻干工艺而言是远远不够的，我们将在这篇文章中对冻结过程开展更为深入的讨论和分析。

2 成核

在上一篇文章中，我们提到了溶液的冻结过程主要是分为：i）溶液过冷；（ii）冰晶析出；（iii）溶质浓缩；（iv）共晶体形成；（v）完全固化，这五个过程。其中溶液过冷和完全固化过程涉及到的物理现象相对简单。我们主要介绍冰晶析出、溶质浓缩以及共晶体形成这三个过程，在这篇文章中，我们将对冰晶的析出展开讨论。

冰晶的析出可以简要的分为成核、生长这两个过程。需要注意的是在一些科技文献中，冰晶的形成与生长被划分成了更为精细的过冷、成核、复辉、均衡凝固等过程，为了简便起见，我们采用成核、生长这种相对粗犷的划分。

2.1 成核物理过程描述

根据经典成核理论，冰晶的形成过程可以做如下描述：当给溶液降温时，外部给溶液输入冷量。在微观层面，水分子做随机布朗运动，水分子之间存在一定碰撞概率，当水分子碰撞在一起之后，不同的水分子有一定几率形成几个水分子大小的晶胚。从热力学的角度来看，分子的结合引起了自由能的变化。自由能的变化是由两方面的因素导致的，一方面，当分子结合形成晶胚的时候，形成了新的相界面，如果晶胚需要进一步长大，则必须克服表面张力做功而使界面自由能增加。而在另一方面，形成的晶胚会使得体积自由能下降。

图1  晶胚自由能随尺寸变化示意图

晶胚的自由能随着尺寸变化的示意图如图1所示，从图中可以看出，不同尺寸对应的自由能存在一个最大值，而最大自由能对应的尺寸被称为临界成核尺寸，具有临界成核尺寸的晶胚被称为形核。当晶胚尺寸超过临界尺寸之后，尺寸增加将会导致自由能下降，根据热力学定律，热力学过程总是朝着自由能减小的方向自发进行，此时，冰晶将会持续生长。而当晶胚尺寸小于临界尺寸时，晶胚尺寸增加时，自由能增加，过程并不能自发进行。可以看出，当形核形成后，冰晶便会持续生长，我们将在后续对冰晶的生长进行详细的讨论。

2.2 成核温度

实验结果表明，即使完全相同性质的溶液（溶液体积、成分、各成分占比）在完全相同的冻结条件下，测量得到的成核温度也并不是一个定值，而是一个在一定范围内变化的值。由于成核温度与过冷度密切相关，是冻干过程中一个十分重要的参数，因此如何描述成核温度就具有很大的现实意义了。

针对单个样品的冻结过程，常常采用概率密度函数的方法，即统计不同成核温度区间出现的概率，最终通过数据拟合得到描述成核温度的概率密度分布。如下图便是笔者测试到的溶液中的冰晶成核温度分布。

图2  实验测定的过冷度分布

3 控制成核技术

正如上文所强调的，成核是一个随机发生的现象。这给实际生产带来了很大的困难。这主要是。成核温度不同会导致形成的冰晶粒径有差异，进而导致得到的产品一致性较差，这也是目前制约冻干机放大生产（Scale up）的一个关键问题。开谱仪器公司目前正在全力研发配备控制成核技术的冻干设备。在这里，主要向大家简单介绍下目前业界主流的控制成核技术。目前的成核技术种类繁多，但是归根结底，还是在于降低冰晶成核势垒。如冰雾技术中的引入外界晶核，真空诱导成核技术中的利用蒸发相变潜热形成的冰晶作为晶核，超声波诱导技术中引入超声波降低成核势垒。控制成核技术有着非常好的应用前景，但是目前国内从事这一方面的厂家较少，而国外厂家在这一方面有着大量的积累。

3.1 冰雾技术

冰雾技术（Ice Fog Technology)被认为是商业化最好的控制成核技术。下图是一个典型的应用了冰雾技术实现控制成核的装备示意图。

图3  应用冰雾技术的装备示意图

冰雾技术的主要原理是利用空气和较低温度的气态液氮混合，使得空气中的水分被冷却形成细小的冰晶，最终得到带有细小冰晶的雾，并将其引入到冻干腔体内，冰晶作为晶核，打破溶液的过冷状态，促进样品结冰，使得样品在接近的温度下结晶。从而实现控制成核的目的。

3.2 真空诱导成核技术

真空诱导成核技术与冰雾技术存在一定的相似之处，即利用晶核使得不同样品在接近温度下成核。不同之处在于晶核的产生方式，在真空诱导成核技术中，冻干腔在冻结阶段会进行抽真空，由于压强下降，溶剂的沸点降低，样品中的溶剂将发生沸腾现象，而溶剂气化带走的热量会使得接近溶液顶部的溶剂凝固，形成初始的晶核，这些晶核将打破溶液过冷状态，推动溶液中未冻结部分持续结晶，最终达到控制成核的目的。

3.3 超声波技术

超声波技术的原理与前两者存在一定差别，其并未利用晶核来打破溶液的过冷状态，而是利用超声波这一外界能量来打破溶液的过冷状态，目前关于超声波促进成核的原因尚未得到的统一的认识。但是试验结果表明将超声波用于控制成核具有较好的效果。然而超声波技术需要安装额外的超声波发生装置、传到装置，这导致其在大型的冻干机上应用困难。

图4  应用超声波技术的装置原理图

4 小结

这篇文章主要是针对冰晶析出过程中的冰晶成核过程、成核温度以及控制成核技术做了介绍。成核是溶液冻结阶段的关键步骤，了解成核过程有利于我们对冻干过程产生更加深入的认识。在下一篇文章中，我们将对成核之后的冰晶生长过程展开讨论。

开谱冻干团队致力于冻干设备与冻干工艺的开发，如果您在应用真空冷冻干燥技术方面碰到任何问题，欢迎您联系我们团队。