Cell Reports︱苏州大学徐兴顺/王光辉团队利用微型化双光子技术揭示社交障碍新机制

社交障碍是一类与人类神经精神疾病相关度极高的行为障碍。目前研究表明许多核团和神经环路与社交行为相关，包括前额叶皮层、基底外侧杏仁核、伏隔核、脑腹侧被盖区、外侧缰核(The lateral habenula, LHb)等。LHb作为大脑的“反奖赏中心”，接收来自边缘前脑和基底神经节的输入，并主要靶向中脑单胺能神经调控系统。由于其特殊的解剖位置，LHb扮演着“枢纽”的角色，整合基于奖赏，感官和经验的信息，调节各种动机，认知和运动过程，从而参与多种神经精神疾病的发生和发展。近年来，研究者发现LHb在社交行为中起着至关重要的作用。然而，LHb调控社交行为方面（如社交快感缺失症）的分子和细胞机制尚不明确，这是理解社交快感缺失症病理机制以及通过特定的治疗靶点将目前的进展转化为有效临床治疗的主要障碍。

2023年7月3日，苏州大学神经科学研究所徐兴顺教授团队与苏州大学药学院王光辉教授团队合作的最新成果以“Tet2 acts in the lateral habenula to regulate social preference in mice”为题在线发表于国际知名期刊Cell Reports。

迄今，越来越多的研究表明外界环境应激可以通过基因表观遗传修饰进而对个体行为产生影响。最新研究证实羟甲基化是一种重要的去甲基化形式，十-十一转位酶2(Ten-eleven translocation, Tet2)作为重要的羟甲基化催化酶，通过调控DNA羟甲基化修饰(5hmC)影响基因的转录。苏州大学徐兴顺教授与王光辉教授领导的科研团队对这一科学问题进行了研究探讨。

研究团队发现羟甲基化催化酶Tet2在小鼠的LHb高度表达，同时，选择性干扰LHb的Tet2表达造成小鼠社交偏好障碍。通过对全基因组5hmC修饰测序结果分析，发现Tet2缺失诱导DhMRs (differential hydroxymethylated regions) 注释的基因与神经元功能（突触发育及投射）有关。

图1：社交动物模型中Tet2缺陷小鼠具有显著社交偏好障碍

为探究Tet2缺失对神经元活动的影响，该团队利用微型化双光子显微镜（FHIRM-TPM）检测自由行为小鼠的活体Ca2+活动，发现Tet2缺失的小鼠LHb神经元钙活动明显增加，提示Tet2缺失增加LHb神经元活动。并进一步证明了Tet2通过调节自闭症相关基因Sh3rf2的5hmC修饰，介导小鼠的社交偏好行为。

图2：利用微型化双光子技术揭示Tet2缺陷小鼠的LHb神经活性异常

本项研究首先提出Tet2依赖性表观遗传修饰影响了LHb的电活动而参与社交偏好行为的调控机制；而靶向Tet2或者其下游信号通路显著改善了Tet2基因敲除小鼠的社交偏好障碍。该研究为社交行为障碍相关的神经精神疾病的治疗发现了新的靶点。

文章的第一作者为徐兴顺教授团队博士研究生许星云，苏州大学徐兴顺教授与王光辉教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金及科技部重点研发计划等项目的资助。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723007064