在病理和生理情况下,具有信号及效应作用的一氧化氮(NO)对肠道屏障功能的调节具有重要作用。胃肠道的NO可能来源于肠神经元、血管内皮细胞、间质细胞以及黏膜下各种炎性细胞如肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等,肠道细菌也可产生大量NO。
肠细胞是NO的另一重要来源。NO合成酶以两种形式存在,结构酶和诱导酶,后者在正常情况下不一定起作用,但受细胞因子或内毒素刺激时,诱导酶可大量生成,并合成大量NO。在消化道炎症性病变如溃疡性结肠炎的活检标本中可发现诱导型NO合成酶(iNOS)增加,注射内毒素后可发现鼠空肠及结肠iNOS mRNA表达增加。这一结果表明,不同炎症状态中均有肠上皮iNOS诱导产生增加,当然这些研究仍不能排除局部浸润的肠炎性细胞诱导产生的 iNOS增加。但Tepperman等给动物注射内毒素后所分离的肠细胞中有iNOS上调现象。因为如事先注射抗中性粒细胞抗血清,仅能阻止白细胞的浸润,但对iNOS活性无影响,因此提示内毒素血症时肠 iNOS上调作用与肠细胞有关,而与炎性细胞无关。此外,研究者在内毒素血症的小鼠肠上皮细胞中发现亚硝酸复合体形成,且肠细胞与细胞因子混合培养可诱导肠细胞产生更多的iNOS。这些证据进一步支持肠细胞可诱导产生NO的假说。
NO对肠黏膜屏障功能的作用是双向的,即有利也有害。NO对维持肠黏膜屏障功能是必需的,证据有:在正常猫肠系膜上动脉中输入NOS抑制剂L-精氨酸可明显增加上皮细胞对水溶性物质如51Cr-EDTA的通透性;在缺血-再灌注猫及内毒素诱导的鼠黏膜损害模型中,输入NO可减轻肠黏膜的通透性。也有相反报道,阻断NO生物合成可加剧缺血-再灌注及内毒素诱导的肠通透性增加。
但另有资料显示,NO产生过多对胃肠道黏膜有损害作用,如NO供体硝普钠应用可使小鼠结肠及胃黏膜细胞受损。有报道称LPS注射后鼠肠上皮细胞活性降低是通过NO依赖机制实现的;有也报道称NO供体或NO可增加单层培养细胞的通透性。
与其他因素促使肠通透性增加相似,NO对肠黏膜屏障功能的损害作用也是通过ATP耗尽实现的。一般通过以下几个机制来耗尽ATP:激活PARP,抑制线粒体呼吸链;抑制糖酵解酶——甘油醛-3-磷酸脱氢酶。除ATP耗尽作用外,也有报道肠黏膜细胞暴露于NO供体后,可使细胞内Ca2+浓度增加,从而影响肠屏障功能,严重时可使细胞死亡。
肠道NO的许多有害作用不是由NO本身的作用所致,而是通过过氧化亚硝酸盐发挥作用,后者是NO与超氧自由基反应后所产生的。过氧化亚硝酸盐的毒性作用与其结合酸(过氧化亚硝酸)的强力氧化特征有关,在酸性条件下,有利于过氧化亚硝酸形成。值得注意的是,NO介导的肠上皮通透性增加在pH低值时更易发生。
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