人类TNF-α的受体主要有两种,其在细胞分布、相对分子质量、结合TNF-α的亲和力和介导的生物学活性等方面都不相同。受体与TNF-α结合后发生内化,但是信号转导并不要求TNF-α内化,只要TNF三聚体与受体结合即可进行信号转导。每个细胞约有500~50000个受体。TNFR在膜上的转换半衰期约30~120min,其快速转换与胞质PEST(Pro-Glu-Ser-Thr)结构有关。TNFR被内化后很快被降解,不参与受体再循环。
TNF-α受体又称为TNFRp55(TNF-αRp55、TNF-αR Ⅰ 、TNF-αR Ⅱ 、TNF-αRp60或CD120α),相对分子质量为55000~60000。TNF-α结合的平衡常数(Kd)为0.2~0.5nmol/L。TNFRp55含有426个氨基酸,细胞外部分有182个氨基酸残基,有4个由30~42个氨基酸组成的、保守的、富含Cys 的结构域,有3个糖基化的位点;跨膜区有21个氨基酸残基;细胞质内有223个氨基酸残基,其中326~413位为与诱导细胞凋亡有关的死亡结构域(D-D)。TNF的主要生物学活性包括活化NF-κB、诱导细胞凋亡、诱导IL-6、促进成纤维细胞增殖等,均与TNFRp55有关。TNFRp55基因位于人染色体12p13(小鼠6号染色体),mRNA长度约3kb。
相对分子质量为75000~~80000的 TNF-α受体称为TNFRp75(TNF-αRp75、TNF-αR2、TNF-αR Ⅰ、TNF-αRp80或CD120β),TNF-α结合常数为0.03~0.07nmol/L。TNFR75的总长度为439个氨基酸,细胞外部分有235个氨基酸残基,也含有4个约由30~42个氨基酸组成的保守的、富含Cys的结构域,有2个糖基化位点,与TNFRp55的胞外区约28%同源;跨膜区有30个氨基酸残基;胞质区内部分有174个氨基酸残基,与TNFRp55胞质区完全不同,有一个富含Ser 的区域和一个 TNFR相关因子(TNF-receptor-associated factor,TRAF)的结构域。TNFRp75也与TNF的某些功能有关,例如激活T细胞、介导细胞毒性作用、抑制造血和调节内皮细胞或中性粒细胞活性等。TNFRp75基因位于人的1号染色体,小鼠4号染色体。人TNFRp75 mRNA 大约长4.5kb。
可溶性TNF-α与 TNFRp55解离的半衰期为180min,与 TNFRp75解离的半衰期为10min。由于TNF-α与TNFRp75的快速解离,有人认为,TNFRp75只是将结合的可溶性TNF-α传递给TNFRp55。TNFRp55主要介导可溶性TNF-α的活性,而TNF-αRp75主要介导膜型TNF-α的活性。TNFRp55几乎存在于所有细胞的表面,没有种属的特异性,可以介导TNF-α对小鼠WEHI164细胞的杀伤作用。TNFRp75只在有限的细胞(主要是活化的淋巴细胞和抗原呈递细胞)表达,有一定的种属特异性。在单核-巨噬细胞中产生的TNF-α通过p55诱导内毒素休克和直接参与细胞毒性作用。
TNFRp55和TNFRp75的N端部分可以从细胞膜上被酶解下来,成为可溶性TNF-α受体(sTNFR1和 sTNFR2)或TNF-α结合蛋白(TNF-αBP1和TNF-αBP2)。正常人血清或尿液中的sRNFR的水平约为1~3μg/L,能够抑制TNF-α的生物学活性。一些因素能够诱导sTNFR释放,包括TNF-α本身、一些细胞因子、LPS、发热和一些全身性疾病(肿瘤或HIV感染)等。STNFR 与TNF-α结合后的效应与sTNFR的量有关:低剂量sTNFR可稳定TNF-α,使之缓慢释放发挥效应;而高剂量sTNFR则可以阻断TNF-α的细胞毒性作用、免疫调节作用和对组织的毒性作用。
TNF-α受体的信号转导:目前,TNF-α的信号途径中的所有分子及其功能并未完全阐明,但大致的相关分子研究已有所进展,主要表现在凋亡的信号途径上。图8-1简单概括了肿瘤坏死因子的信号转导。
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