内毒素信号转导的途径及产生的原理反应

近来发现，Toll相互作用蛋白（Toll-interacting protein ，Tollip）参与IL-1的信号转导途径，并认为其也参与TLR受体的信号转导作用，因为IL-1受体的胞质结构域与TLR的结构域具有高度同源性。小鼠和人类Tollip均由274个氨基酸组成，97%的氨基酸序列相同，相对分子质量为28000。Tollip有一死亡结构域（D-D），能够与白细胞介素-1受体相关激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）的D-D结合形成Tollip-IRAK复合物。在未受到外界刺激时，该复合物存在于细胞质内，未与TLR结合；一旦 TLR受到外界刺激发生构象改变后，Tollip-IRAK和衔接蛋白（adaptor）MyD88可同时被募集到IL-1受体的TIR（Toll/IL-1 receptor）结构域上，促使IRAK相互靠近引发自身磷酸化，即IRAK分子各自使对方丝氨酸/酪氨酸残基发生磷酸化，因而启动了酶学的级联反应。

IRAK作用于下游两个衔接蛋白质TRAF6（tumor-necrosis factor receptor-associatedfactor 6）和ECSIT（evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathway），使TRAF6发生寡聚化（oligmerization），并可以使TAK-1 （transfor- ming growth factor-β activating kinase-1）和 TAB1（TAK1-binding protein 1）所形成的复合物激活。TAK-1为MAP-3激酶（MAPKKK）家族的成员，当TAK1受到激活后，可以使其底物NIK（NF-κBinducing kinase，即 MAPKK）发生磷酸化而被激活，而后者又进一步激活IKK复合物（ IκB kinase complex）。该复合物由IKK-α、IKK-β、IKK-γ所组成，IKK-γ为脚手架蛋白（scaffold），因缺乏酶学活性，也称为NEMO（NF-κB essential modulator），是 LPS、TNF及佛波酯（PMA）诱导NF-κB活化所必需的，因其氨基酸末端或羧基末端发生缺失能够阻止NF-κB的活化。

IKK由多个卷曲螺旋模体（coiled coil motif）所组成，含有亮氨酸拉链（leucine zipper）结构，通过亮氨酸拉链募集上游的激活物到达IKK复合物上，激活IκB激酶。 lB激酶可使 IkB磷酸化，导致IrB被蛋白酶体（proteasome）和泛蛋白连接酶（ubi-quitin ligase）进行泛蛋白化而被降解，释放出NF-κB的p65/p50，并促使其转位入细胞核内，与相关基因的启动子序列位点结合，以诱导基因表达。在LPS信号转导的同时也激活了活化蛋白-1（activating protein-1，AP-1）的家族成员Jun和Fos 等转录因子，共同参与相关基因表达的调节。细胞因子的产生需要AP-1和 NF-κB等转录因子的参与进行调控。LPS通过膜上受体进行信号转导的模式见图7-1。