2024/08/22 13:55
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2019年底爆发的新冠疫情肆虐全球,在短短两年内已导致全球范围内超过1300万人死亡,造成的经济损失更是不可估量。mRNA 新冠疫苗的成功开发和应用, 充分阐明了mRNA药物在生物医药领域的巨大潜力和应用前景。mRNA药物具备预防和治疗多种疾病的潜力,有望部分替代传统药物,开拓出新的治疗领域,带来新的疗法变革。
一、mRNA药物介绍
信使RNA( messenger RNA,mRNA) 是一段编码蛋白质的核苷酸序列,在细胞质中能够利用细胞器表达所编码的蛋白质。mRNA药物是基于靶点或抗原的选择而对mRNA进行化学修饰,并通过特定递送系统(如LNP)进入细胞质内,在细胞内产生特定的蛋白质(对应化学修饰设计目的),在细胞内或分泌到细胞外后发生效应(图1)。理论上mRNA可以翻译成任何蛋白,以蛋白为治疗手段的药物均可以被mRNA疗法替代。
图1 mRNA药物结构特点及其发挥功效的作用流程
(来源:Current Situation and Clinical Research Progresses of Gene Therapy)
mRNA药物根据所编码的蛋白类型可分为两大类:一类为编码抗原蛋白,称之为mRNA疫苗。另一类为编码非抗原蛋白发挥作用,称之为mRNA治疗药物。mRNA药物具有以下优势:
mRNA无需进入细胞核即可发挥功能,到达细胞质中mRNA即启动蛋白质翻译,因此效率更高。另外mRNA免疫源性低,不易触发机体免疫反应,半衰期短、代谢产物纯天然,没有持续累积毒性的风险。
与DNA和病毒载体相比,mRNA只是瞬时表达编码蛋白,不会插入到靶细胞基因组中,安全性更高。而病毒介导的质粒DNA序列则存在此潜在风险。
mRNA很容易通过体外转录过程合成:这个过程相对廉价,并且可以快速应用于各种疗法。因此从制药行业的角度来看,mRNA是一种非常有潜力的候选药物,可以满足基因治疗、癌症治疗以及开发疫苗等的需求。
二、mRAN药物药代动力学研究策略
关于mRNA药物的临床前药代动力学研究,可分为针对mRNA疫苗,mRNA治疗药物和新型药用辅料三部分的研究。根据FDA和NMPA发布的疫苗相关技术指导原则,疫苗通常不需要进行常规的药代动力学研究,但某些特殊疫苗应进行生物分布的研究。mRNA疫苗属于特殊疫苗,需要进行生物分布研究。而mRNA治疗药物的药代动力学研究有助于理解药物的量效关系。对于新的药用辅料,比如LNP递送系统中阳离子脂质或其他成份为新型药用辅料,根据《新药用辅料非临床安全性评价指导原则》要求,需进行体外、体内和药物相互作用研究。体外研究包含各种体系的代谢稳定性和代谢产物鉴定,体内研究包含动物的吸收、分布、代谢和排泄研究,以确定该辅料的体内ADME过程。新辅料的药物相互作用,视风险程度进行考察。
三、IPHASE相关产品
为满足客户对于mRNA药物药代动力学体外部分代谢研究的需求,IPHASE作为体外研究生物试剂引领者,凭借先进的设备,专业的技术人员和多年研发的经验,开发出来多种用于mRNA药物体外代谢研究的产品,助力广大客户进行mRNA药物早期筛选研究。
类别 | 分类 |
亚细胞组分 | 肝溶酶体 |
酸化肝匀浆液 | |
肝/肠/肾/肺S9 | |
肝/肠/肾/肺微粒体 | |
肝/肠/肾/肺胞质液 | |
原代肝细胞 | 悬浮肝细胞 |
贴壁肝细胞 | |
专属血浆 | 血浆稳定性 |
血浆蛋白结合 | |
全血 | 人/猴/犬/大鼠/小鼠/兔/猪空白全血 |
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参考文献:
[1] Barbier AJ, Jiang AY, Zhang P, Wooster R, Anderson DG. The clinical progress of mRNA vaccines and immunotherapies. Nat Biotechnol. 2022 Jun;40(6):840-854
[2] 药明康德,《药物代谢与动力学:前沿、策略与应用实例》
[3] 新药用辅料非临床安全性评价指导原则
[4] 新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则
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。然而,抗体大分子的生物特点使得ADC在肿瘤部位渗透率低,严重限制了ADC的肿瘤治疗效果。在此基础上,科学家通过更换抗体结构,即选用可通过化学合成或原位表达的多肽来作为新的“靶向”,这就是近年来乘势而起的“多肽偶联药物(Peptide-drug Conjugate, PDC)”。
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