温度控制在药物结晶工艺中的应用

药物结晶的影响因素

研究表明，很多药品的药效，不仅与药物成分有关，还与药物的晶型、晶格参数及粒度分布有关.对某些药物而言，晶型是影响临床疗效的重要因素之一。

不同晶型的药物虽然化学组分是相同的，但是溶解度、溶解速率和稳定性等可能不一样，从而导致了生物利用度的差异。当晶型发生改变时，良药可能变成无效药，甚至变为毒药，所以多晶型的研究对于药物产品的质量控制具有重要意义。

要得到好的结晶需控制好结晶形成的三个阶段：形成过饱和溶液-产生晶核-成长为晶体。其中涉及到选择好结晶的溶剂、辅助溶剂，调整好溶剂的配比；还需控制结晶温度、搅拌速度及晶种的加入等。

溶剂和PH值应使目标溶质的溶解度较低，能提高结晶的收率，但溶剂中存在杂质，即溶质、溶液中的离子、聚合物等也将干扰晶体规则。

增大搅拌速度可提高成核和生长速率。但搅拌速度过快，会造成晶体剪切破碎，影响结晶产品质量。

根据Ostwald's 规律，在结晶过程中，稳定晶型并不一定是在初始阶段就产生的，体系中往往首先生成介稳晶型，然后再由介稳晶型转变为更加稳定的晶型。对于多晶型的筛选和控制，热力学和动力学都起着非常重要的作用。通过热力学可知不同晶型的稳定区域和稳定条件，利用动力学则可推测出在某种条件下得到哪种晶型，以及该晶型可以稳定存在的时间等条件。

图2 晶型转化关系示意图：单变体系(A)，互变体系(B)——《药物多晶型的过程控制和工程技术进展》

温度控制的多种应用方向

图3 Huber为用户设计的结晶工艺解决方案

应用案例一、

冷却结晶：过饱和液是形成结晶的前提，物质的溶解度一般随温度升高而增加，所以在溶液饱和的情况下，降低温度，有助于析出结晶。

引用自《中国医药杂志》- -氯吡格雷硫酸氢盐的溶析结晶过程研究

图4 溶质升温溶解、降温结晶过程变化曲线

应用案例二、

诱导期的测定（案例：测定晶型在不同饱和度的乙醇与环己烷溶液下的诱导期。）

a.Ministat230为结晶反应器提供30℃的恒温环境，以便形成饱和溶液。随着过饱和度的增大，诱导期逐渐缩短。

b.取出样本置于磁力搅拌器内，Ministat230可以通过导热液体出入口调整，为磁力搅拌器提供30℃的温度环境，进行恒温电磁搅拌

c.实验过程需改变不同的操作环境测定诱导期，Ministat230可根据要求在不需要断开连接的情况下直接调整温度，快速地为多个应用创造稳定的温度环境。

应用案例三、

研究晶型的生长过程，分析其规律现象，观测整个结晶过程。

a.使用Huber温度控制器，使体系统温度恒定在30℃，保证温度偏差在±0.02℃，配置一定组成的饱和溶液，充分搅拌，溶质完全溶解，溶液澄清。

b.将一定量溶析剂环己烷快速倒入结晶器内，记录不同弦长的弦数 (Nc) 对时间(t) 的曲线，以及不同时刻的弦长分布 (nc) 曲线。

c.重复试验验证结果可重现性。